Logotipo empresa PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
PV 015-1
AAA Gotas 15 mg/mL Tamanho do lote: 1000 Litros
Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Elaborado por:
_________________________ ___ / ___ / ___ Nome do autor Cargo
Aprovado por: _________________________ ___ / ___ / ___ Nome do aprovador Responsável pela área de Validação _________________________ ___ / ___ / ___ Nome do aprovador Responsável pela área de Fabricação _________________________ ___ / ___ / ___ Nome do aprovador Gerente da Garantia da Qualidade _________________________ ___ / ___ / ___ Nome do aprovador Gerente de Produção
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AAA Gotas 15 mg/mL Tamanho do lote: 1000 Litros
Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
1. OBJETIVOS Comprovar, através de testes experimentais, que o processo de manipulação de AAA Gotas 15 mg/mL resulta em um produto final de qualidade e que atende às especificações pré-definidas. Os testes experimentais para as etapas do processo consideradas críticas, conforme Análise de Risco, estão descritos no item 11 deste protocolo.
VALIDAÇÃO CONCORRENTE DE PROCESSO
Produto: AAA Gotas 15 mg/mL
Apresentação: Frascos de vidro de 20 mL
Método de Fabricação n°: MF 0432-1 de 10.01.2013
Tamanho do Lote: 1000 litros
Equipamentos: Reator de 1000 L: R015, Reator móvel de 50 L: TM 10, Tanque de estocagem
de 1000 L: T200
Filtro de 0,22 μm para filtração final
Características importantes:
Substância ativa pouco solúvel a temperatura inferior a 35ºC
Produto sensível a temperatura superior a 50ºC
pH da solução: 4,0 a 5,5
Solução incolor de sabor amargo.
2. PLANEJAMENTO DO ESTUDO DE VALIDAÇÃO
Acompanhar a manipulação de 3 lotes consecutivos de AAA Gotas 15 mg/mL fabricados
conforme Método de Fabricação n° MF 0432-1 de 10.01.2013, e efetuar os testes descritos
no Plano Experimental (item 10 deste protocolo) para cada uma das sub-etapas críticas do
processo.
A Validação do processo de AAA Gotas 15 mg/mL será considerada concluída se todos os
passos descritos nos planos experimentais forem corretamente seguidos, e os resultados
obtidos atenderem aos critérios de aceitação descritos no item 8 deste protocolo.
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AAA Gotas 15 mg/mL Tamanho do lote: 1000 Litros
Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Os testes devem ser realizados em 3 lotes completos:
N° do lote Data de início Data de término
1° lote:
2° lote:
3° lote:
Pré requisitos:
O método analítico deve estar validado pelo Controle de Qualidade
Todos os equipamentos de fabricação e controle em processo devem estar calibrados
e qualificados.
3. RESPONSABILIDADES O Setor de Validação é responsável pela realização das tarefas definidas neste Protocolo, devendo também emitir, posteriormente, o Relatório Final de Validação de Processo. O Controle de Qualidade é responsável pela realização das análises das amostras enviadas durante a validação e pelo correto preenchimento dos formulários anexos. A Produção é responsável pela revisão de toda a documentação assim como da participação da elaboração da análise de risco. 4. EQUIPAMENTOS UTILIZADOS NO PROCESSO
Equipamento Identificação Status calibração Qualificação
Reator auxiliar TM10 AF 5060 Não aplicável Relatório qualificação RQ 045-1 de 12.12.2012
Reator principal R 015 AF 5578 Vide relatório qualif Relatório qualificação RQ 039 de 10.09.2012
Tanque de estocagem 1000L T 200
AF 5585 Não aplicável Relatório de qualificação RQ 042 de 15.09.2012
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AAA Gotas 15 mg/mL Tamanho do lote: 1000 Litros
Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
5. FLUXOGRAMA DO PROCESSO
Solução de Conservante -Reator de 50L (TM 10)
Aquecer à 50 - 55 C
Velocidade agitação:100rpmTempo de mistura: 20 minutos
Solução Principal -Reator de 1000L - R 015
Aquecer à 40 - 45 C
Velocidade agitação:150 rpmTempo de mistura: 20 minutos
Velocidade agitação:200rpmTempo de mistura: 10 minutos
Velocidade agitação:200rpmTempo de mistura: 10 minutos
Resfriar à 25 - 30 CVelocidade agitação:100rpm
Tempo de mistura: 10 minutos
Leitura do pH
FILTRAÇÃO
TANQUE DE ESTOCAGEM
Água Purif icada - 30 L
Benzoato de Sódio - 2 Kg
Água Purif icada - 500 L
Substância Ativa AAA - 15 Kg
Fosfato Dissódico - 5 Kg
Cloreto de Sódio - 5 Kg
Solução de Conservante
Água Purif icada para lavagem do reator móvel e completar
volume para 1000 L.
6. ANÁLISE DE RISCO
Vide tabela de análise de risco anexa.
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a) Solução de Conservante
Avaliar se 20 minutos de agitação à 100 rpm e à temperatura de 50-55°C são suficientes para completa dissolução do Benzoato de sódio.
b) Adição da substância ativa AAA à Solução Principal
Avaliar se 20 minutos de agitação à 150 rpm e à temperatura de 40-45°C são suficientes para a completa dissolução do ativo AAA.
c) Adição de Fosfato dissódico à Solução Principal
Avaliar se 10 minutos de agitação à 200 rpm são suficientes para a completa dissolução do Fosfato dissódico.
d) Adição de Cloreto de sódio à Solução Principal
Avaliar se 10 minutos de agitação à 200 rpm são suficientes para a completa dissolução do Cloreto de sódio.
e) Adição da Solução de Benzoato de Sódio à Solução Principal
Avaliar se 10 minutos de agitação à 100 rpm e à temperatura de 25-30°C são suficientes para a obtenção de uma solução homogênea.
f) Filtração da Solução Final
Avaliar a integridade química e microbiológica do produto antes e após processo de filtração através de filtro 0,22 µm.
7. AMOSTRAGEM Retirar 500 mL de solução de cada etapa descrita para verificação através da válvula de amostragem localizada na parte inferior dos 2 reatores. Para análise microbiológica retirar 200 de solução antes e após filtração em frascos esterilizados. 8. CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
a) Solução de Conservante
Ausência de substâncias insolúveis
b) Adição da substância ativa AAA à Solução Principal
Ausência de substâncias insolúveis Teor de substância ativa AAA e decomposição na solução final de acordo com as especificações.
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c) Adição de Fosfato dissódico à Solução Principal
Ausência de substâncias insolúveis
d) Adição de Cloreto de sódio à Solução Principal
Ausência de substâncias insolúveis
e) Adição da Solução de Benzoato de Sódio à Solução Principal
Teor de Benzoato de sódio (da solução final): 18,00 – 22,00 mg/10 ml
f) Filtração da Solução Final
A solução final deve atender às especificações para o produto final, contidos nos formulários A e B.
9. HISTÓRICO
N° do documento
Data Versão Alterações:
PV 015-1 10.04.2013 1ª versão Não aplicável
10. ANEXOS Análise de Risco
Formulário A
Formulário B
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11. PLANO EXPERIMENTAL
1. Solução de Benzoato de Sódio
Avaliar se 20 minutos de agitação à 100 rpm e à temperatura de 50-55°C são suficientes para garantir a completa dissolução do Benzoato de Sódio.
Após 20 minutos de agitação à 100 rpm, realizar inspeção visual para a presença
de substâncias insolúveis. Checar a temperatura da solução.
Lote 1
____________
Lote 2
____________
Lote 3
___________
Temperatura
da solução 50-55°C
Velocidade de
agitação 100 rpm
Tempo de
agitação 20 minutos
Início da
agitação
Término da
agitação
Inspeção
visual para a
presença de
substâncias
insolúveis
Ausência de
substâncias
insolúveis
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
Responsável / Data:
Observações:
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
2. Adição da substância ativa AAA à Solução Principal
Avaliar se 20 minutos de agitação à 150 rpm e à temperatura de 40-45°C são suficientes para a completa dissolução do ativo AAA.
Após 20 minutos de agitação à 150 rpm realizar inspeção visual para a presença
de substâncias insolúveis. Checar a temperatura da solução.
Avaliar o teor de substância ativa e decomposições na solução final antes e após filtração.
Lote 1
____________
Lote 2
____________
Lote 3
___________
Temperatura da
solução 40-45°C
Velocidade de
agitação 150 rpm
Tempo de
agitação 20 minutos
Início da
agitação
Término da
agitação
Inspeção visual
para a presença
de substâncias
insolúveis
Ausência
de
substâncias
insolúveis
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
Responsável / Data:
Observações:
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
3. Adição de Fosfato dissódico à Solução Principal
Avaliar se 10 minutos de agitação à 200 rpm são suficientes para completa dissolução do Fosfato dissódico.
Após 10 minutos de agitação à 200 rpm realizar inspeção visual para a presença
de substâncias insolúveis.
Lote 1
____________
Lote 2
____________
Lote 3
___________
Velocidade de
agitação 200 rpm
Tempo de
agitação 10 minutos
Início da
agitação
Término da
agitação
Inspeção visual
para a presença
de substâncias
insolúveis
Ausência
de
substâncias
insolúveis
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
Responsável / Data:
Observações:
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4. Adição de Cloreto de sódio à Solução Principal
Avaliar se 10 minutos de agitação à 200 rpm são suficientes para completa dissolução do Cloreto de sódio.
Após 5 minutos de agitação à 200 rpm realizar inspeção visual para a presença de
substâncias insolúveis.
Lote 1
____________
Lote 2
____________
Lote 3
___________
Velocidade de
agitação 200 rpm
Tempo de
agitação 10 minutos
Início da
agitação
Término da
agitação
Inspeção visual
para a presença
de substâncias
insolúveis
Ausência
de
substâncias
insolúveis
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
nenhuma
poucas
muitas
Responsável / Data:
Observações:
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5. Adição da Solução de Benzoato de Sódio à Solução Principal
Avaliar se 10 minutos de agitação à 100 rpm e à temperatura de 25-30°C são suficientes para a obtenção de uma solução homogênea.
Será utilizado o mesmo plano experimental do item 6, quanto ao teor em benzoato
de sódio da solução final.
Lote 1
____________
Lote 2
____________
Lote 3
___________
Temperatura da
solução 25-30°C
Velocidade de
agitação 100 rpm
Tempo de
agitação 10 minutos
Início da
agitação
Término da
agitação
Responsável / Data:
Observações:
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
6. Filtração da Solução Final
Avaliar a integridade da solução antes e após processo de filtração. Encaminhar ao Controle de Qualidade amostras do produto, para análise química
e microbiológica, antes e após processo de filtração, conforme Método de análise n° MA 0432-1 de 20.01.2013. Reportar os resultados obtidos nos formulários A e B.
Lote 1
____________
Lote 2
____________
Lote 3
___________
Filtro utilizado 0,22 μm
N° de elementos filtrantes
utilizados
Tempo de
filtração
Início da
filtração
Término da
filtração
Tempo total de
filtração
Responsável / Data:
Observações:
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Formulário A
Etapa do Processo: Solução Final – Antes da Filtração
1° Lote:
Método de Análise: n° MA 0432-1 de 20.01.2013
Ensaios Especificações Resultados
Aspecto Líquido límpido
Cor Incolor a ligeiramente parda
Odor Apenas perceptível
Cor da solução Não mais intenso que B5
Limpidez da solução Não mais opalescente que a
solução de comparação I
Reação de pH 4,0 – 5,5
Identificação decomposição A Conforme padrão
Identificação decomposição B Conforme padrão
Identificação Benzoato de Sódio Conforme padrão
Decomp. A Máx. 1,0%
Decomp. B Máx. 2,0%
Teor Substância Ativa AAA 14,25 – 15,75 mg/mL
Teor Benzoato de sódio 18,00 – 22,00 mg/ 10 mL
Contagem microbiana bactérias
aeróbias
Máx. 100 UFC/ml
Pesquisa Escherichia coli / ml Ausente
Pesquisa Pseudomonas aeruginosa / ml Ausente
Pesquisa Staphylococcus aureus / ml Ausente
Analista / Supervisor Chefe Controle de Qualidade Gerente Garantia Qualidade
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Formulário A
Etapa do Processo: Solução Final – Antes da Filtração
2° Lote:
Prescrição de Análise: n° MA 0432-1 de 20.01.2013
Ensaios Especificações Resultados
Aspecto Líquido límpido
Cor Incolor a ligeiramente
parda
Odor Apenas perceptível
Cor da solução Não mais intenso que B5
Limpidez da solução Não mais opalescente que
a solução de comparação I
Reação de pH 4,0 – 5,5
Identificação decomposição A Conforme padrão
Identificação decomposição B Conforme padrão
Identificação Benzoato de Sódio Conforme padrão
Decomp. A Máx. 1,0%
Decomp. B Máx. 2,0%
Teor Substância Ativa AAA 14,25 – 15,75 mg/mL
Teor Benzoato de sódio 18,00 – 22,00 mg/ 10 mL
Contagem microbiana bactérias aeróbias Máx. 100 UFC/ml
Pesquisa Escherichia coli / ml Ausente
Pesquisa Pseudomonas aeruginosa / ml Ausente
Pesquisa Staphylococcus aureus / ml Ausente
Analista / Supervisor, data Chefe Controle de Qualidade Gerente Garantia Qualidade
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Formulário A
Etapa do Processo: Solução Final – Antes da Filtração
3° Lote:
Prescrição de Análise: n° MA 0432-1 de 20.01.2013
Ensaios Especificações Resultados
Aspecto Líquido límpido
Cor Incolor a ligeiramente
parda
Odor Apenas perceptível
Cor da solução Não mais intenso que B5
Limpidez da solução Não mais opalescente que
a solução de comparação I
Reação de pH 4,0 – 5,5
Identificação decomposição A Conforme padrão
Identificação decomposição B Conforme padrão
Identificação Benzoato de Sódio Conforme padrão
Decomp. A Máx. 1,0%
Decomp. B Máx. 2,0%
Teor Substância Ativa AAA 14,25 – 15,75 mg/mL
Teor Benzoato de sódio 18,00 – 22,00 mg/ 10 mL
Contagem microbiana bactérias aeróbias Máx. 100 UFC/ml
Pesquisa Escherichia coli / ml Ausente
Pesquisa Pseudomonas aeruginosa / ml Ausente
Pesquisa Staphylococcus aureus / ml Ausente
Analista / Supervisor, data Chefe Controle de Qualidade Gerente Garantia Qualidade
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Formulário B
Etapa do Processo: Solução Final – Após a Filtração
1° Lote:
Prescrição de Análise: n° MA 0432-1 de 20.01.2013
Ensaios Especificações Resultados
Aspecto Líquido límpido
Cor Incolor a ligeiramente
parda
Odor Apenas perceptível
Cor da solução Não mais intenso que B5
Limpidez da solução Não mais opalescente que a
solução de comparação I
Reação de pH 4,0 – 5,5
Identificação decomposição A Conforme padrão
Identificação decomposição B Conforme padrão
Identificação Benzoato de Sódio Conforme padrão
Decomp. A Máx. 1,0%
Decomp. B Máx. 2,0%
Teor Substância Ativa AAA 14,25 – 15,75 mg/mL
Teor Benzoato de sódio 18,00 – 22,00 mg/ 10 mL
Contagem microbiana bactérias aeróbias Máx. 100 UFC/mL
Pesquisa Escherichia coli / mL Ausente
Pesquisa Pseudomonas aeruginosa / mL Ausente
Pesquisa Staphylococcus aureus / mL Ausente
Analista / Supervisor, data Chefe Controle de Qualidade Gerente Garantia Qualidade
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Formulário B
Etapa do Processo: Solução Final – Após a Filtração
2° Lote:
Prescrição de Análise: n° MA 0432-1 de 20.01.2013
Ensaios Especificações Resultados
Aspecto Líquido límpido
Cor Incolor a ligeiramente parda
Odor Apenas perceptível
Cor da solução Não mais intenso que B5
Limpidez da solução Não mais opalescente que a
solução de comparação I
Reação de pH 4,0 – 5,5
Identificação decomposição A Conforme padrão
Identificação decomposição B Conforme padrão
Identificação Benzoato de Sódio Conforme padrão
Decomp. A Máx. 1,0%
Decomp. B Máx. 2,0%
Teor Substância Ativa AAA 14,25 – 15,75 mg/mL
Teor Benzoato de sódio 18,00 – 22,00 mg/ 10 mL
Contagem microbiana bactérias aeróbias Máx. 100 UFC/mL
Pesquisa Escherichia coli / mL Ausente
Pesquisa Pseudomonas aeruginosa / mL Ausente
Pesquisa Staphylococcus aureus / mL Ausente
Analista / Supervisor, data Chefe Controle de Qualidade Gerente Garantia Qualidade
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Método de Fabricação: MF 0432-1 de 10.01.2013
Formulário B
Etapa do Processo: Solução Final – Após a Filtração
3° Lote:
Prescrição de Análise: n° MA 0432-1 de 20.01.2013
Ensaios Especificações Resultados
Aspecto Líquido límpido
Cor Incolor a ligeiramente
parda
Odor Apenas perceptível
Cor da solução Não mais intenso que B5
Limpidez da solução Não mais opalescente que a
solução de comparação I
Reação de pH 4,0 – 5,5
Identificação decomposição A Conforme padrão
Identificação decomposição B Conforme padrão
Identificação Benzoato de Sódio Conforme padrão
Decomp. A Máx. 1,0%
Decomp. B Máx. 2,0%
Teor Substância Ativa AAA 14,25 – 15,75 mg/mL
Teor Benzoato de sódio 18,00 – 22,00 mg/ 10 mL
Contagem microbiana bactérias aeróbias Máx. 100 UFC/mL
Pesquisa Escherichia coli / mL Ausente
Pesquisa Pseudomonas aeruginosa / mL Ausente
Pesquisa Staphylococcus aureus / mL Ausente
Analista / Supervisor Chefe Controle de Qualidade Gerente Garantia Qualidade
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