Metf ormina y Metabolismo óseo
Dr. Juan Enrique BlümelDpto. Medicina Interna Sur
Universidad de Chile
Santiago 10-11 de Mayo 2019
XXVI CongresoSCHOMM
No tengo conflicto de intereses
El aumento de la expectati va de vida es un fenómeno global
Aumento de expectativas de vida en últimas décadas (mujeres)
Población mayor de 60 y de 90 años 1992-2017 Chi le
15%
10%
5%
0
1992 2017 1992 2017 Mayores 60 años Mayores 90 años
9.8%
16.2%
0.2% 0.5%
+ 6.4%
+ 0.3%
Hemos aumentado al expectativa de vida, pero no hemos prolongado la vida
Instituto Nacional de Estadística. Chile. Censo Nacional de Población y Vivienda Redatam 1992 - 2002 - 2017.
No modificables:•Envejecimiento•Factores genéticos
Modificables:
• Estilos de vida
Condiciones intermedias:
• Hipertensión• Dislipidemia• Obesidad • Pre-diabetes
Enfermedad:
• Cardiovascular• Cáncer• Diabetes • Artrosis• Osteoporosis
Envejecimiento: principal factor de riesgo de enfermedades
crónicas
Mala CVMortalidad
El envejecimiento es la acumulación tiempo-dependiente de daño celular, lo que
resulta en una declinación progresiva de las funciones fisiológicas y aumento de
las enfermedades crónicas y muerte.
La Edad es el principal factor de riesgo de cáncer, enfermedad cardiovascular,
disfunción metabólica, demencias, artrosis, sarcopenia, osteoporosis, etc.
El envejecimiento está determinado genéticamente, pero puede ser manipulado.
Lopez-Otin C. Cell. 2013;153(6):1194–217
¿Qué es el envejecimiento?
Un poco de historiaMuchos han buscado prolongar la vida
Qin Shi Huang (260-210 AC), primer emperador de China. Cuenta la tradición que murió envenenado por una terapia, compuesta por mercurio y plomo, que ingería para prolongar la vida.
Los genes y la restricción calórica infl uyen en la longevidad
Gráficos de supervivencia de ratones enanos Ames (DF) y normales (tipo salvaje, WT) alimentados ad libitum (AL) o restringidos al 70% de la ingesta calórica normal (restricción calórica, CR).
Bartke A. Nature 2001; 414; 412.
• Inestabilidad genómica. Radiación, ROS alteran DNA y llevan a senescencia o apotosis celular.
• Atriccion del telómero. La duplicación celular acorta el telómero y puede conducir con los años a apoptosis.
• Alteraciones epigenéticas. La expresión de los genes puede ser reguladas por cambios enzimáticos propios del envejecimiento.
• Pérdida proteostasis. Falla de eliminación de proteínas dañadas.
• Falla de regulación de señales de insulina e IGF-1. mTOR.
• Disfunción mitocondrial.
• Senescencia celular.
• Agotamiento de células madres.
• Falla de la comunicación intercelular.
Lopez-Otin C. Cell. 2013;153(6):1194–21
Mecanismo de envejecimiento
Rodier F, Campisi J. J Cell Biol. 2011;192:547-56.
Fue descrita hace más de 40 años. Los fibroblastos en cultivos experimentan inicialmente una rápida división; pero después, pierden su capacidad de duplicación. Sin embargo, permanecen viable en un estado senescente por muchas semanas.
Posteriormente se entendió la senescencia celular como una detención irreversible del crecimiento que se produce cuando las células experimentan agresiones. Es un mecanismo anti-cáncer.
Senescencia Celular
Marcadores de Senescencia :
SASP: Senescence-Associated Secretory Phenotype (40-80 factores involucrados en diferentes vías de señalización intracelular: IL-6, IL-1, IL-8; MMP-3, etc).•p16INK4a: proteína supresora de tumores.•SA-Bgal: Senescence-associated beta-galactosidase.•DNA-SCARS: DNA segments with chromatin alterations reinforcing senescence.
•SAHF: Senescence-associated heterochromatin foci.•Acortamiento de telomeros.
Enfermedades crónicasEnvejecimiento
Senescencia celular
Stress
Farr JN. Bone April 2019; 121:121–133
Senescencia celular en el hueso
Farr JN. J Bone Miner Res. 2018 September; 33(9): 1568-84
Senescenciacelular
ROSmitocondrial
DisregulacionInsulina/IGF-1
AgotamientoCels. madre
Comunicacióncelular alterada
Reparacióncelular
Dañoesporádico
Regeneracióntisular Sistema
inmune
Envejecimiento(osteoporosis)
Osteoprogenitores Cels. mieloidesOsteocitos
• 1964. En Rapa Nui se detecta en muestras de tierra un producto con propiedades antibióticas.
• 1975. Purificación del producto. Se le nombra rapamicina por Rapa Nui.
• 1977 Se demuestra actividad inmunosupresora.
• 1984 Se encuentra actividad antitumoral.
• 1991 Se identifica su acción en genes que se denominaron TOR (Target Of Rapamicina).•
• 1995. Se descubre el mecanismo de acción de la rapamicina.
• 1999 Aprobado (FDA) para uso en trasplante renal.
• 2006 Se muestra que extienden la vida útil de las levaduras.
• 2007 Aprobado para tratamiento de cáncer.
• 2009 Se muestra que prolonga la vida de los ratones.
• 2011 Se muestra efectos positivos en Alzheimer (ratones). Aprobado para tratar cáncer de páncreas.
• 2012 Se muestra que prolongan la vida de los nemátodos.
• 2014-2018 Uso en diferentes cánceres, enfermedades crónicas y cirugía coronaria.
• 2019. Más de 39.308 artículos en PubMed (09/05/19).
Simon C. Nature 2013; 493, 338–34)
Un poco de historia: Rapamicina (mTOR)
Acciones celulares de Rapamicina
Johnson SC. Nature 2013; 493, 338-34.
Interacción de mTor y envejecimiento
Johnson SC. Nature 2013; 493, 338-34.
IIS: insulin/IGF signalingFOXO: transcription factors
Acciones de metf ormina en el envejecimiento
Inflamación Sobrevida celular Defensa estrés Autofagia Síntesis proteínas
Akt : protein kinase BAMPK : AMP-activated protein kinase.IGF-1 : insulin-like growth factor 1.IL-6 : interleukin 6IRS : insulin receptor substratemTOR : mammalian Target of Rapamycin.PAI-1 : plasminogen activator inhibitor-1PI3K : phosphatidylinositol 3-kinaseSIRT-1 : sirtuina 1TNF- tumor necrosis factor- 𝛂TN-kB : Factor nuclear Kappa
Barzilai N. Cell Metabolism 2016; 23: 1060-65
METFORMINA
• ↓ niveles insulina.
• ↓ señalización IGF-1.•
• Inhibición de mTOR.•
• Reducción de ROS.
• Activación AMPK .
• ↓ en daño a ADN
Metf ormina: ¿Fármaco anti -envejecimiento?
Metformin
Anti-Aging Pill?
Metf ormina y envejecimiento (ratas)
En ratas metformina (100mg/kg) extiende el promedio de vida en 37.8%
Anisimov VN. Cell Cycle 2008; 7:2769-73.
Mejora: tiempo en rotarod (+30%), distancia recorrida en treadmill, riesgo de catarata, pruebas de tolerancia oral a la glucosa, insulina y función cognitiva
Allard JS. Behav Brain Res 2016: 301, 1-9.
Rotarod
• Pacientes diabéticos tratados con metformina tienen 20% menor riesgo de ECV y 36% menos muerte en comparación con otros tratamiento. UKPDS group. Lancet 1998; 352(9139):1558.
• En el estudio HOME pacientes tratados con insulina, al agregar metformina reducen en 40% los eventos cardiovasculares después de 4 años. Kooy A. Arch
Intern Med 2009; 169:616-25.
• En el Singapore Longitudinal Aging Study metformina mostró una asociación inversa con el deterioro cognitivo (OR = 0.49, IC 95% 0.25-0.95). Ng TP. J Alzheimers
Dis 2014;41:61-8.
Metf ormina y envejecimiento (humanos)
Un paradigma de envejecimiento: Las enfermedades osteomusculares
• 10-20% de mayores de
60 años tienen síntomas.• 30-50% tienen arthrosis.• Inglaterra 1 millón de
consultas anuales.• Más del 90% de los
reemplazos articulares.• £ 3.2 billion.
Osteoartritis (artrosis)• En LATAM 45% a 50% de las mujeres
tienen osteopenia vertebral y 12 a 17% tiene osteoporosis.
• Cuello femoral: 46 a 57% tienen osteopenia; 8% a 22%, osteoporosis.
• Chile. Mujeres mayores de 50 años, 46% osteopenia; 22% osteoporosis.
• México. Una de cada cuatro personas tiene osteopenia u osteoporosis (24 millones de persona).
Osteoporosis
Sarcopenia Factor común: vejez
• 5-13% en población de 60-70 años; sube a 11-50% en mayores de 80 años.• Actualmente afecta a 50 millones de personas en el mundo• En 40 años afectará a más de 200 millones.
Riera G. Salud pública Méx vol. 2009; S1: 52-55
Osteoporosis y Senescencia Ósea (ratones)
Pre-OB OB Osteocitos Linf. B Linf.T Mieloide
Jóvenes
Viejos
Farr JN. J Bone Miner Res 2016; 31:1920-29
Ratones
Exp
resi
ón
no
rmal
izad
o
X10-5
25
20
15
10
5
0
p16ink4a
Farr JN. J Bone Miner Res 2016; 31:1920-29
Bíomarcadores de Senescencia Ósea (humanos)SASP en tejido óseo humano
Joven: 27 años; mayor:78 años
p16ink4a p21 p538
6
4
2
0
20
15
10
5
0
15
10
5
0
Exp
resi
ón
no
rmal
izad
o
Exp
resi
ón
no
rmal
izad
o
Exp
resi
ón
no
rmal
izad
o
Joven Mayor Joven Mayor Joven Mayor
X10-4 X10-4 X10-2
Senescencia celular en Osteoartritis (Artrosis)
Envejecimiento y obesidad (inflamación crónica) alteran equilibrio metabólico del cartílago.
Esto provoca disfunción mitocondrial, lo que aumenta ROS, el cual daña DNA.
El daño de DNA, a través de p53, lleva a senescencia celular.
Obesidad(inflamación crónica)
Vejez
ROS
Daño DNA(reducida reparación)
Senescencia celular
Daño DNA Mit.: Disfunción Biogénesis (AMPK) Mitofagia
Disfución Metab.
Inflamación
Activacióncitokinas
Daño a proteínas
Artrosis
Loeser RF. Clin Geriatr Med 2010; 26(3): 371–386.
Bío marcadores de senescencia celular en Artrosis
Anderson, AS, Best Pract. Res. Clin. Rheumatol . 2010; 24:15-26.
La senescencia celular por divisiones múltiples no se produce en cartílago; los condrocitos raramente se dividen.
La senescencia en el cartílago resulta del daño oxidativo, la inflamación y la activación de oncogenes.
Los condrocitos en artrosis muestran acortamiento de telómeros, una característica de las células senescentes.
Esto, es consecuencia del aumento de producción de citokinas (IL-1, IL-6, and IL-8), metaloproteinasas, y factores de crecimiento (EGF).
La senescencia de células madres musculares (cels. satélites) esta implicada en la sarcopenia
• La regeneración muscular depende de células madres. Está alterada en ancianas.• La vejez provoca una inducción de p16INK4a en células madres, lo cual traduce un
estado senescente. Este, provoca una regeneración defectuosa en el músculo sarcopénico.
Adulto Anciano
Inactiva
Senescente Inactiva
REGENERACIÓN
ENVEJECIMIENTO
Sousa-Victor P. Cell Cycle 2014;13(20):3183-90.
Farmacología de la vejez
Co-morbilidades en la vejez Polifarmacia
Entre el 36% y el 39% de los adultos mayores toman 5 o más medicamentos recetados.
Si se incluye el uso de medicamentos de venta libre, el porcentaje de ancianos que toman 5 o más medicamentos aumenta a 67%.
La terapia anti-senescencia apunta a un solo objetivo
Efectos del bloqueo de mTOR sobre enfermedades crónicas
BloqueomTOR
Efectos (+)Efectos (+/-)
Tratamiento de la senescencia celular
Reducir células senescente activando un gen suicida con un fármaco (AP20187).
Usar fármacos senolíticos (quercetina y desatinib).
Inhibiendo el fenotipo SASP (bloquear la producción de citokinas y MPs (JAKi).
Farr JN. Nat Med 2017; 23:1072-79
Tratamiento de la senescencia celular en osteoporosis
Ratones viejos con pérdida ósea tratados durante 2-4 meses con
las 3 intervenciones anti-aging. Mejoró en forma similar la masa
ósea y la microarquitectura tanto en hueso trabecular como
cortical.
Usando ya sea el enfoque genético o los senolíticos, hubo una
reducción del ~ 50% en los osteocitos senescentes, lo que indica
que no se requería la eliminación completa de las células
senescentes para los efectos beneficiosos en el esqueleto.
Farr JN. Nat Med 2017; 23:1072-79
SATB2, proteína que regular la transcripción celular, es crucial para la diferenciación osteogénica de las células madres del hueso.
Ratas ooforectomizadas expresan menos SATB2 en células madres, lo que se asocia a mayor senescencia y menos diferenciación osteogénica.
La administración de E2 provoca mayor expresión de SATB2, que se
inhibe al bloquear RE-β.
E2 disminuye senescencia celular y aumenta diferenciación osteogénica.
Estos resultados indican que el estrógeno previene la osteoporosis al promover la diferenciación celular, mediante la inhibición de la senescencia de las células madres a través de una vía RE-β/SATB2
Wu G1. J Cell Physiol 2018 May;233(5):4194-4204.
Tratamiento de la senescencia celular en osteoporosis
Condrocitos senescentes (CS) se encuentran en cartílagos artrósicos.
En ratones sometidos a traumas crónicos se acumulan CS. La eliminación
con técnicas genéticas de CS disminuye OA.
La inyección intraarticular de un senolítico provoca los mismos efectos.
La eliminación selectiva de CS en cultivos celulares de condrocitos de
pacientes con OA disminuye la expresión de marcadores senescentes y
aumenta la expresión de las proteínas de la matriz del cartílago.
Colectivamente, estos hallazgos señalan a los CS como un objetivo
terapéutico para tratar la artrosis.
Tratamiento de la senescencia celular en Artrosis
Jeon OH. Nat Med 2017; 23(6):775-781.
ROS inducen senescencia celular. ¿Habrá algún un rol para los
antioxidantes?
En cultivos de osteoblastos de pacientes artrósicos, el ácido
ascórbico disminuyó las células senescentes y ROS. Ello, se asoció
con mayor proliferación celular; o sea, aumento de osteoblastos
subcondrales.
La eliminación de osteoblastos subcondrales senescente aparece
como un target para el tratamiento de la artrosis.
Antioxidantes en la senescencia celular de la Artrosis
Burger MG. Int J Mol Sci 2017;18(12). pii: E2517.
La eliminación de células senescentes o la inhibición de la producción
de su SASP (citoquinas, MP, etc.) en ratones:
Mejora la función cardíaca y vasomotora.
Reduce la calcificación aórtica y la inestabilidad de la placa.
Mejora la sensibilidad a la insulina.
Reduce la debilidad en ratones viejos.
Zhu Y. Aging Cell 2015; 14:644-58Roos CM. Aging Cell 2016; 15:973-77Childs BG. Science 2016; 354:472-77Xu M. Elife 2015; 4:e12997Xu M. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112:301-310
Senescencia y otras enfermedades de la vejez
Con los antecedentes previos se planificó el estudio TAME en el año 2017:
3.000 sujetos de entre 65 y 79 años fueron aleatorizados para recibir
tratamiento con placebo o metformina.
Se evaluará un índice compuesto por eventos cardiovasculares, cáncer,
demencia y mortalidad.
Este estudio está avalada por la FDA.
Sus primeros resultados los tendremos en tres años más.
Targeting Aging With Metformin (TAME) Study
¿Por qué Metformina en el TAME?
Con uso de metformina se observa:
40% mayor sobrevida en ratas.
En humanos, menos factores de riesgo cardiovascular.
Menor contenido de calcio coronario.
Menor mortalidad en diabéticos con metformina comparados
con los tratados con otras terapias antidiabéticas.
Anisimov et al., 2008, Goldberg et al., 2013; Haffner et al.,2005; Goldberg et al., 2015; UKPDS Group, 1998
Latinoamérica. REDLINC-IX
Hipótesis: Si el uso de metformina pudiera modificar el envejecimiento en
humanos este efecto podría reflejarse en la densidad mineral ósea.
Pacientes y Método: 100 Mujeres mayores de 50 años por centro. Estudio
longitudinal retrospectivo.
Objetivo primario: Comparar osteoporosis entre usuarios de MET y controles.
Objetivo secundario: Relacionar la masa ósea con síntomas climatéricos. Los
bochornos se han asociado con osteoporosis.
Características de participantes en REDLINC-IX
Mujeres Controles: 954 Usuarios Metformina: 616 p<
Edad 60,8 ± 7.9 63,1 ± 7.8 0.0001Años estudio 11.0 ± 7.3 11,2 ± 5.8 0.2910IMC 23.1 ± 10.3 27.0 ± 9.1 0.0001DMO Columna (g/cm2) 0,942 ± 0,251 1.008 ± 0,208 0.0001DMO Caderas (g/cm2) 0,826 ± 0,206 0,972 ± 0,153 0.0001T Columna -1.49 ± 1,31 -1,10 ± 1.90 0.0001T Cadera -1.09 ± 1,08 -0.78 ± 1.07 0.0001Osteoporosis (%) 24.4 13.3 0.0001Histerectomía (%) 16.2 26.1 0.0001Ooforectomía (%) 12.8 15.0 0.0290Actividad Física (150 min/sem) 49.9 32.8 0.0001Menopáusicas (%) 95.2 97.1 0.0180Fracturas (%) 14.7 15.5 nsUsa calcio (%) 42.3 46.7 0.0110Usa Vit D (%) 42.5 46.7 0.0130Antecedentes cardiovasculares (%) 14.0 20.1 0.0001Antecedentes Cáncer (%) 6.0 8.1 0.0210Diabetes (%) 3.6 70.4 0.0001
1.259 mujeres.40 a 89 años
Argentina, Bolivia, Brasil, Chile,
Ecuador, México, Panamá, Paraguay,
Perú.
Variable OR IC 95%
Edad (años) 1.07 1.05 - 1.09
IMC (kg/m2) 0.92 0.89 - 0.96
Uso de Metformina 0.44 0.32 - 0.69
Variables que no entraron en el modelo: THM, ooforectomía, Calcio, Vit D, cigarrillos, bochornos, diabetes.
Riesgo de osteoporosis en usuarias de metforminaRegresión logística
Metformina evita pérdida ósea inducida por corticoides
Zhao J. J Bone Miner Metab. 2019 Jan 31. [Epub ahead of print]
Ratas:Ctr : ControlesMP : MetilprednisolonaAln : AlendronatoMet: Metformina
Marcadores bioquímicos:
• Met: Disminuye reabsorción Aumenta formación• Aln : Disminuye reabsorción
DMO Fémur
DMO 5° vertebra lumbar
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