Simpósio de Enfermagem
1st Baxter Hemophilia UniversityBrazil
Nurse Training Program
15 e 16 de maio de 2010São Paulo
UNIVERSIDADE DA
HEMOFILIA
Simpósio de Enfermagem
15 e 16 de maio de 2010São Paulo
INIBIDORES Conceito, sinais e sintomas,
diagnóstico e tratamento -agentes bypass
Carmen C M Rodrigues
enfermeira
• Anticorpos inibidores do FVIII são aquelas
imunoglobulinas dirigidas contra a atividade
procoagulante do FVIII, que determinam uma resposta
imunitária contra o FVIII e que podem interferir com sua
estabilidade.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
DEFINIÇÃO
• O desenvolvimento de aloanticorpos inibidores do FVIII
é comprovadamente uma das mais graves complicações
da exposição ao concentrado de FVIII na hemofilia A.
• Compromete a habilidade para manejar eficientemente
uma hemorragia, resultando em uma taxa maior de
sequelas, complicações e custos da terapia.
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
• O FVIII é uma glicoproteína solúvel. Sua administração em um
indivíduo imunocompetente é geralmente seguida por uma resposta
imune.
• Desta forma, é natural que todos os pacientes com hemofilia A
produzam anticorpos ao FVIII, mesmo embora a administração EV
de FVIII induza mais à tolerância do que à imunização.
• A razão para que “apenas” 30% dos pacientes com hemofilia A
tenham anticorpos inibidores está relacionada a várias causas:
COMO O INIBIDOR SE DESENVOLVE?
Saint-Remy JMR et al. Inhibitors in haemophilia: pathophysiology.Haemophilia (2004), 10. 146-151
Relacionado ao paciente Severidade da hemofiliaTipo de mutação genética causando a hemofiliaRaça, etinicidadeHistória familiar de inibidoresIdade, e idade do primeiro tratamento
Relacionado ao tratamento Transfusão sanguínea prévia à reposição de fatorAtivação do sistema imune (ex:infecções, imunização)Tipo de FVIIIOutra medicação (ex: Interferon)
Relacionado ao método Método, sensibilidade e especificidade da dosagem de inibidorFrequência da dosagem de inibidorDefinição de alto respondedor, baixo respondedor e inibidor transitórioPresença de auto-anticorpos ou anticorpos antifosfolipídeos
FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR
Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors inhaemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003
FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR
Fatores Genéticos
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a SaudeDepartamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
• A severidade da doença parece ser o fator de risco mais
importante: 90% dos inibidores ocorrem entre os 50% de
pessoas com hemofilia A severa.
• Entretanto, embora irmãos com inibidor tenham um alto risco, a
concordância não é 100%, e outros fatores constitucionais
podem também estar presentes.
• Vários fatores moleculares dentro do gene do Fator VIII têm sido
associados a um risco de incidência de inibidor de 7-10 vezes
mais alto.
Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors inhaemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003
FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR
HEMOFILIA B E INIBIDOR
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a SaudeDepartamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
EPIDEMIOLOGIA
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a SaudeDepartamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
• Clinicamente, a presença de inibidores manifesta-se pela má resposta ao tratamento habitual ou pelo aumento da frequência e/ou gravidade dos episódios hemorrágicos.
• O inibidor deve ser imediatamente suspeitado no momento em que o tratamento substitutivo com o fator deficiente torna-se menos eficaz do que o previsto ou ineficaz.
• Todos os pacientes devem ser considerados de alto risco, principalmente os hemofílicos graves expostos ao FVIII há relativamente pouco tempo (considerando o número de dias de exposição)
MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DO INIBIDOR
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.Brasília DF; 2005
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
• Teste de mistura: o TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada)
de uma mistura 1:1 do plasma do paciente e de um pool de plasmas
normais permanecerá prolongado, sobretudo em presença de altos
títulos de inibidor.
COMO COMPROVAR
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
• Uma correta execução da dosagem do inibidor segundo o
método Bethesda fornece não só a confirmação da presença de
anticorpos inibidores, mas também permite quantificá-los.
• Uma unidade Bethesda (U.B.) é definida como a quantidade de
anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do FVIII/IX existente
em 1ml de plasma normal.
• O teste é considerado positivo para a presença de inibidores, no
caso de se encontrarem valores superiores a 0,5 U.B./ml
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.Brasília DF; 2005
QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR
QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a SaudeDepartamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
• Crianças: a cada 3 meses• Adultos: a cada 6 meses• Antes de intervenções cirúrgicas• Em pacientes que tenham inibidor: a cada 3 meses, a fim de que em situações
de emergência se possa dispor de uma titulação recente para orientar a escolha terapêutica.
• Os inibidores podem ser classificados segundo o título de anticorpos circulantes e a resposta antigência (anamnéstica).
• Resposta Anamnéstica: aumento dos níveis de anticorpos inibidores em resposta à exposição ao FVIII/FIX.
• A classificação tem valor clínico, além de epidemiológico = orientar opções terapêuticas.
• Baixos respondedores: inibidores < 5U.B./ml• Altos respondedores: inibidores > 5 U.B./ml• Transitórios: os inibidores desaparecem espontaneamente com
continuação do tratamento.
CLASSIFICAÇÃO DOS INIBIDORES
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.Brasília DF; 2005
• Baixos respondedores têm títulos de anticorpos <5UB,
demonstram falta de resposta amanméstica à exposição
ao FVIII e podem ser tratados com reposição do fator
específico.
• Altos respondedores têm títulos de anticorpos >5UB,
demonstram resposta anamnéstica ativa ao FVIII e não
são tratáveis com reposição do fator específico.
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
• Para efetuar um diagnóstico correto entre inibidor
transitório e inibidor com baixa resposta anamnéstica, é
necessário realizar monitoração cuidadosa dos níveis de
anticorpos que são atingidos após as últimas infusões
de FVIII/FIX.
• Portanto, é necessário que o título de inibidor seja
determinado 7-15 dias após a última infusão de qualquer
ciclo terapêutico.Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.Brasília DF; 2005
TRATAMENTO
Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a SaudeDepartamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009
• Baixa resposta: podem ser tratados com FVIII em altas doses –
pode induzir imunotolerância espontânea com desaparecimento do
inibidor. A dosagem recomendada é uma dose neutralizante dos
níveis de inibidor e de uma dose incrementante, seguida da dose
de manutenção repetida a intervalos mais ou menos breves, ou
então por infusão contínua.
• Alta resposta: a escolha do tratamento é baseada na gravidade da
hemorragia a ser tratada, necessitando avaliar o altíssimo risco de
induzir uma resposta anamnéstica elevada, além de considerar a
relação custo-benefício da terapia a empregar
TRATAMENTO
TRATAMENTO
• Fator VII recombinante (rFVIIa) (NovoSeven) é outro agente
bypassing usado no manejo de pacientes com inibidor – produto
recombinante que demonstrou elevada eficácia (70-90%) sobretudo
se infundido precocemente, que não induz resposta anamnéstica.
• A dose recomendada é 90 ug/kg cada 3 horas.
Optimum Therapy for Hemophilia patients - 3rd Latin America Hemophilia SymposiumSponsored by Baxter
Management of acute bleedsManagement of acute bleeds
Inhibidor
Low responding
large dosesFVIII / FIX
High responding
Mayor bleed
Minorbleed
- rFVIIa- aPCC
<5 BU/ml
large dosesFVIII / FIX
>5 BU/ml
- rFVIIa / aPCC
• A erradicação efetiva do inibidor e a prevenção poderá envolver
modificar a sequência dos eventos inmunomodulatórios que
culminam na ativa produção anamnéstica de altos títulos de
anticorpos anti-FVIII neutralizantes.
• Os princípios da terapia inibitória incluem:
1) tratamento/prevenção de hemorragias com opções terapêuticas
que dependem da severidade do sangramento, do título de
inibidor e do padrão anamnéstico.
2) Erradicação do inibidor usando terapia de imunotolerância.
3) Estratégias de prevenção de inibidor (sob investigação)
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
TRATAMENTO
• Dada a morbidade associada ao inibidor resultante de limitadas opções de
tratamento, a erradicação do anticorpo é o objetivo último do manejo do
inibidor.
• Atualmente, a única estratégia provada para alcançar a tolerância antígeno-
específica ao FVIII é a Terapia de Imunotolerância (IT).
• O tratamento é baseado em uma exposição ininterrupta a longo prazo a
FVIII em um esforço para “tolerizar” suficientemente o sistema imune e
reintroduzir o fator de reposição específico.
• O sucesso da IT é atualmente definido por alcance de um inibidor
indetectável.
IMUNOTOLERÂNCIA
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
• A indução da imunotolerância ao FVIII infundido constitui hoje o
único método conhecido capaz de reduzir ou mesmo de eliminar a
atividade inibitória de anticorpos anti-FVIII nas pessoas com
hemofilia.
• Ela baseia-se na administração repetida de altas doses de FVIII por
um longo período de tempo.
• Vários regimes de indução já foram propostos e adotados.
• Muitos problemas permanecem abertos: quando iniciar, com qual
dose, com qual frequência de infusões, até quando continuar.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
IMUNOTOLERÂNCIA
Protocolos de IT – regimes de dosagem e taxas de sucesso
Protocolo Dosagem Sucesso (%) Def. de Sucesso
Bonn 200-300 UI/kg/d 73 FVIII nl
Malmo FVIII > 30% 80 FVIII nl
Smith 200 UI/kg/d 100 FVIII nl
Rocino 100 UI/kg/d 80 FVIII nl
Dutch 25 UI/kg/d 83 Inib <2UB
Gruppo 100 UI/kg/sem 63 Inib neg
Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006
• Fatores de bom prognóstico:
• 1) inibidor no início do tratamento < 10 U.B./ml;
• 2) pico histórico máximo inferior a 500 U.B./ml
• 3) início do tratamento dentro de dois anos do
diagnóstico.
Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000
Case 1
A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response
to treatment with FVIII
History
• A 18-month-old boy without family history of hemophilia
• Diagnosed with severe hemophilia A two months after an IM DTP
immunization
• Successful FVIII treatment of 6 previous bleeding episodes. Recently,
he experienced another bleeding, but this time adequate FVIII
replacement did not control the bleeding.
A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to treatment with FVIII
What do you suggest is happing and what laboratory tests would you recommend?He is developing an inhibitor to exogenous FVIII. The doctor needs to classify inhibitor titre using Bethesda assay What treatment options are appropriate for this patient?Increased exogenous FVIII doseBypassing agentsCombination therapyEradication of inhibitors Which factors influenced your choice of bypassing agent therapy?
Safety / Efficacy / Cost and Access
Case 1
A 2-year-old boy with severe hemophilia A and inhibitors
History• A 2-year-old boy was diagnosed with severe hemophilia A
and has been treated with exogenous recombinant FVIII to manage his spontaneous bleedings.
• His last two bleeding events have slowly responded to treatment. Further investigation reveled high titre inhibitors and that he was a high responder patient. He is now waiting for ITI treatment and his bleedings must be managed with other product than FVIII. Which are the available treatment options? What is the best option?
Case 2
A 50-year-old man undergoing a knee arthroplasty - History
• Active, employed, 50-year-old man with severe hemophilia A and high
titre inhibitors. The patient was elected to undergo a knee arthroplasty
for functional improvement.
• Although his bleedings have been managed with FEIBA his doctor is
considering using rFVIIa during the surgery.
• Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery
instead of FEIBA?
Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that
can be employed in this situation?
Case 3
Case 3
.
Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery instead of FEIBA?
Thrombogenicity
Lack of personal experience with surgery and inhibitors
Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that can be employed in this situation?
Yes. Several studies with good / excellent results in surgery
Low risk of thrombosis
Dosage 100 UI/Kg 12/12 h
• Melhorar o diagnóstico para permitir adequado tratamento de
pacientes com inibidores e evitar uso irracional de recursos.
• Atualizar e melhorar o Registro Nacional de desordens sanguíneas
hereditárias.
• Disponibilidade de tratamento de imunotolerância
• Disponibilidade de agentes bypass em quantidades suficientes para
fornecer tratamento adequado para os pacientes com inibidores.
• A disponibilidade desses agentes é limitada comparada ao pdFVIII
e pdFIX, frequentemente resultando em tratamento sub-ótimo em
doses e esquemas.
DESAFIOS
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