SULFAS E
QUINOLONAS
Prof Miguel Lemos
SULFONAMIDAS: Histórico 1935 – Dogmak – Sulfanilamida (um metabólito do prontosil) inibia o crescimento bacteriano. (BACTERIOSTÁTICO – Inibe a síntese do folato)
Seu uso isolado não é mais recomendado em razão das taxas elevadas de resistências e da disponibilidade de antibióticos superiores.
Década de 70 – TRIMETOPRIMA – isolado ou associado ás Sulfonamidas
BAIXO CUSTO
SULFONAMIDASESTRUTURA QUÍMICA
CLASSES DE SULFONAMIDASClasses SULFONAMIDAS T1/2 (h)1. Pobremente absorvidas
Sulfasalazina -
2. Uso tópico SulfacetamidaSulfadiazina de prata
-
3. Absorvida e excreta rapidamente
Sulfisoxazol
Sulfametoxazol
5-6
11
4. Longa duração Sulfadoxina 100-300
Antiinflamatório: Colite ulcerativa e enterite
Profilaxia de infecções de feridas e queimaduras
Tratamento da malária (Plasmodium falciparum)Sulfadoxina + pirimetamina
Anti-séptico do trato urinário
Infecções sistêmicas e do trato urinário
SULFASALAZINA
N N
HOOC
HO S - NO
O
H
N
Clivagem através das bactérias intestinal
MESALAZINA SULFAPIRIDINA
Sulfasalazina – desenvolvida como antiinflamatório Tratamento das infecções intestinais colite ulcerosa e ileítite terminal
Não-absorvível
absorvível
MECANISMO DE AÇÃO
PABA Ác. Dihi-drofólico
Ác. Tetrahi-drofólico
Timidina, algumas purinas, metionina e
glicina
DNABacteria
no
Dihidropteroatosintetase
Dihidrofolatoredutase
SULFAS(Compete com
o PABA)TRIMETOPRIMA
BLOQUEIO DA SÍNTESE DO ÁCIDO FÓLICO(BACTERIOSTÁTICO)
Ác. Fólico Ác. Folínico
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
PABA Ác. Dihidro-fólico
Ác. Tetrahi-drofólico Purinas DNA
Bacteriano
DHFs DHFr
SULFAS TRIMETOPRIMA
Resistência bacteriana às Sulfas:1. Produção de DHFs com baixa afinidade às Sulfas2. Baixa permeabilidade às Sulfas /efluxo das sulfas3. Superprodução de PABA
Resistências ao Trimetoprim:1. Produção de DHFr com baixa afinidade a Trimetoprima
Sulfas: Espectro de AçãoEFEITO BACTERIOSTÁTICO
BACTÉRIAS GRAM (+) E GRAM (-) Nocardia sp, Chlamydea trachomatis Alguns protozoários (Toxoplasma gondii, Plamodium falciparum)
Enterobacteriaceae (E. coli+, Klebsiella+, Salmonella +, Shigella+ e Enterobacter)
+Resistência às sulfonamidas
Sulfas: Indicações Clínicas SULFAS ABSORVIDAS: (ORAL ou parenteral)- Infecções não complicadas aguda do trato urinário (Escherichia coli)- Infecções respiratórias: pneumococcos, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus, Morasella Catarrhalis.- Infecções intestinais (raramente usada - cepas resistentes)- NOCARDIOSE pulmonar, cutâneas, articulares, ósseas- TOXOPLASMOSE- MALÁRIA
SULFAS DE USO TÓPICO:- Colite ulcerativa aguda e enterite regional (sulfasalazina)- Profilaxia de infecções em queimados (sulfadiazina de prata)- Conjuntivite bacteriana (sulfacetamina – sol. Oftálmica)
Sulfas: Farmacocinética
SULFAS + Ptns (20-90%) – 40-100g/mL
ORAL PARENTERAL (IV) TÓPICA
TÓPICA: Sulfasalazina (pobre absorção; infecções do trato GI)Sulfadiazina de prata (queimaduras)Sulfacetamida (uso oftálmico – conjuntivite bacteriana)
Ampla distribuição pelos líquidos
corporaisLCR
PlacentaFeto
Metabolização hepática (acetilação;
oxidação e glucorinidação)
Abs. e excr. rapida: SulfametoxazolLonga duração: Sulfadoxina
Sais de sódio (sulfametoxazol)
Parâmetros Farmacocinéticos e Esquema de Administração oral
Fármaco T1/2 (h) Dose Oral
Cp (g/mL)
Intervalo
Sulfadiazina 10 h 2-4 g 50 6 h
Sulfisoxazol 5-6h 2-4 g 110-220 6 h
Sulfametoxazol 11h 0,8 g 40 12 h
Sulfadoxina 100-230 h 0,5 g 50-75 7-9 dias
TRIMETOPRIM
PABA
Ácidodihidrofólico
Ácidotetrahidrofólico
Timidina, algumas purinas, metionina e glicina
DHFs
DHFr TRIMETOPRIMA
Sulfas
Via de síntese do folato e sítio de ação da trimetoprima e sulfas
Importância da associação trimetoprima + sulfametoxazol
Sulfametoxazol
Trimetoprima
Sulfametoxazol + Trimetoprima
Efeito Sinérgico
Inib
ição
do
cres
cim
ento
ba
cter
iano
Espectro de Ação: Sulfa + trimetoprima
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Listeria monocytogenes; bactérias aeróbicas gram (-) como E. coli e Klebsiella, Citrobacter, Serratia, Salmonella, Shiguella, Aeromonas; Pneumocytes carinii.*Não tem atividade contra P. aeruginosa ou bactérias anaeróbicas.
INDICAÇÕES CLÍNICASTRIMETOPRIMA (80-160 mg) + Sulfametoxazol (400-800 mg)
Infecções urinárias não complicadas induzidas por Enterobacteriaceae Alternativas: Trimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Amoxicilina + Clavulanato160 mg (T) + 800 mg (S) 3 vezes ao dia (3-7 dias) oudose única de 320 mg (T) + 800-1200mg (S) Infecções GI:-Shigella+ – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas-Febre tifóide+ – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+
-Diarréia por E. coli + – -lactâmicos ou cotrimoxazol+ Pneumonia por Pneumocytis carinni Infecções respiratórias: Pneumococos+, Haemophillus+, Morasela catarrhalis+ e K. pneumoniae160-240 mg (T) + 800-1200 mg (S) – 3 vezes ao dia Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose
REAÇÕES ADVERSASSULFONAMIDAS: Distúrbios GI Hipersensibilidade (erupção macupapular prurítica) Anemia por deficiência de ácido fólico, agranulocitose, e trombocitopenia.Cianose devido a metemoglobinemiaCristalúria – hematúria – obstrução urinária Hepatotoxicidade Hiperbilirrubinemia no neonato (icterícia)TRIMETOPRIMA: Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia) Hipercalemia por redução da secreção de K Aumento da concentração de creatinina plasmática Anemia megaloblástica, trombocitopenia e leucopenia.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
SULFONAMIDAS
WARFARINFENITOÍNA
SUFONILURÉIA
+POTENCIALIZAÇÃO
DO EFEITO- Competição pela albumina- Competição pelas enzimas hepáticas de metabolização
CONTRA-INDICAÇÕES
NO FINAL DA GRAVIDEZ DURANTE A AMAMENTAÇÃO NO NEONATO
Bilirrubina +
Sulfonamidas
Albumina+
HIPERBILIRRU-BINEMIA
+
Depósito de bilirrubina no gânglio basale núcleos talâmicos – Kernicterus.
Roteiro de Estudo: Sulfonamidas1. Quais as vantagens da associação da sulfametoxazol com a
Trimetoprima?
2. Baseado no espectro de ação e no desenvolvimento de cepas resistentes, descreva as indicações clínicas das sulfonamidas isoladas e associadas com a trimetoprima.
3. Quais os cuidados a serem observados em pacientes fazendo uso de sulfametoxazol + trimetoprima?
4. Quais as contra-indicações da sulfametoxazol + trimetoprima?
INDICAÇÕES CLÍNICAS Infecções do trato urinário por EnterobacteriaceaeSulfonamidas isoladas – não é mais usadaTrimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Ampicilina160 mg (T) + 800 mg (S) 3 vezes ao dia ouDose única de 320 mg (T) + 800-1200mg (S) Pneumonia por Pneumocytis carinni Infecções respiratórias: Pneumococos, Haemophillus, Morasela catarrhalis e K. pneumoniae160-240 mg (T) + 800-1200 mg (S) – 3 vezes ao dia Infecções GI:-Shigella – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas-Febre tifóide – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+
-Diarréia por E. coli – cotrimoxazol+ ou -lactâmicos Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose
QUINOLONAS
INIBIDORES DA DNA GIRASE (Topoisomerase)BACTERICIDA
QUINOLONAS Inibidores das DNA girases (topoisomerases)
Efeito BACTERIOSTÁTICO, porém torna-se BACTERICIDA quando as bactérias são incapazes de sobreviver frente ás lesões do DNA.
Efetivas após a administração oral para o tratamento de diversas infecções.
Poucos efeitos adversos
Resistência não se desenvolve rapidamente
QUINOLONAS: Estrutura
QUINOLONAS
FLUOR-QUINOLONAS
Ácido Nalidíxico
CiprofloxacinaLevofloxacinaOfloxacina
NorfloxacinaTrovafloxacinaMoxifloxacina
N
COOHO
R1
R6
R7 1 2
3
45
8
R6 = H
R6 = F
QUINOLONAS: Classificação1a
geração2a
geração3a
geração4a
geraçãoÁcido nalidíxico
CiprofloxacinoNorfloxacinoEnoxifloxacinoLomefloxacinaOfloxacinoLevofloxacino
EsparfloxacinoGatifloxacinoPefloxacino
TrovafloxacinoMoxifloxacino
Cada geração apresenta especificidade de espectro, farmacocinética mais favorável e menor indução de resistência bacteriana.
Quinolonas: Espectro de AçãoQuinolonas: Espectro Antimicrobiano
1a geração: ex.Ác. Nalidíxico
Restrito para bactérias aeróbicas gram (-), usada primariamente no tratamento de infecções urinárias por E. coli, Klebsiela e Proteus.
2a geração: ex.Ciprofloxacino
Excelente atividade contra gram (-) e atividade moderada contra gram (+).Pouco ativa contra anaeróbios.H. influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Morasella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa+, E. coli, Klebsiella sp, S. typhi, Shiguella sp.
3a geração:Esparfloxacino
Maior atividade contra gram (+) como S. pneumoniae, Staphylococcus aureus+ resistentes à meticilina
4a geração: ex.Moxifloxacino
Semelhante à anteriorAtividade ampliada contra bactérias anaeróbicas
MECANISMO DE AÇÃOEfeito BACTERIOSTÁTICO, porém torna-se
BACTERICIDA quando as bactérias são incapazes de sobreviver frente ás lesões do DNA.
Inibição da DNA girases impede o relaxamento positivo da superespiral de DNA que é necessário para a
transcrição e replicação normal.
Inibição da topoisomerase IV interfere com a separação do DNA replicado em células filhas durante a divisão
celular.
MECANISMO DE AÇÃO
Cromossoma
Cromossomadobrado
Cromossomadobradosuperespiralado.
Cada alça é indepen-dentemente espiralada
DNA giraseQuinolonasParede celular
DNA Girase
Espiralamento através daabertura, enrolamento e fechamento da fita de DNA
Lesão do DNANITROIMIDAZOLEx. Metronidazol
RNA polimeraseDNA dependente RIFAMPICINA
Dupla hélice de DNA
FLUORQUINOLONAS
(inibe a transcrição do RNA)
(Bactérias anaeróbicas)
Micobactérias (tuberculose e lepra)
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
REDUÇÃO DE PERMEABILIDADE
ALTERAÇÕES DA DNA GIRASES E TOPOISOMERASE IV
Principais microorganismos – Resistência:Staphylococcus, Pseudomonas, Serratia, Streptococcus pneumoniae.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO Potente contra aeróbios gram (-): E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Serratia, Neisseria, Campylobacter e H. influenzae (Fluorquinolonas MIC90 = 0,2 g/ml)
Baixa eficácia: P. Aeruginosa+ (Cipro > Norfl) MIC90 = 0,5-6 g/ml)
Aeróbios Gram (+): Staphylococcus + (inclusive cepas resistentes à meticilina) MIC90 = 0,1-2 g/ml - Streptococcus + (pyogenes, pneumoniae e viridans) e enterococcus +
Atividade contra Streptococcus limitada para levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina
Bactérias intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella e Mycobacterium.
Novas fluorquinolonas – Ativa contra ANAERÓBIOS (Trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina)
Indicações ClínicasINFECÇÕES DO TRATO URINÁRIOFluorquinolonas é equipotente com o cotrimoxazolPROSTATITISDOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMITIDASN. gonorrhoeae, C. trachomatis e Haemophilus ducreyi(alternativa para azitromicina)INFECÇÕES GI E ABDOMINAISE. Coli (diarreia do viajante), Shigella, Salmonella, S. typhi INFECÇÕES RESPIRATÓRIASPatógenos respiratórios - S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae e P. aeruginosa INFECÇÕES ÓSSEAS, JUNTASOsteomielite e artrite séptica (S. aureus e bastonetes gram (-)Doses altas – tempo prolongado (semanas-meses)
Aspectos FarmacocinéticosFLUORQUINOLONAS
ORAL
Concentram em tecidos: Rim,
próstata e pulmão, tecido ósseo,macrófagos e
neutrófilos
Maioria nãoChega SNC
Metabolismo hepáticoEliminação renal
FLUORQUINOLONAS
Maiores níveis que aconcentração sérica
Na meningite:Ciprofloxacina
Ofloxacina(40-90%)
Bem absorvidasNão interagem com alimentos
Propriedades FarmacocinéticasFármacos T1/2
(h)Biodisp. (%)
Pico Cp ug/ml
D. oral (mg)
Excreção
CIPROFLOXACINA(O, P, Oft)
3-5 70 2-4 250-750 R
ENOXACINA (O) 3-6 90 2 400 RGATIFLOXACINA (O, P)
8 98 3,4 400 R
LEVOFLOXACINA (O, P, Oft)
5-7 95 5,7 500 R
MOXIFLOXACINA (O, P)
9-10 >85 3,1 400 Não-R
OFLOXACINA (O, P, Oft)
5-7 95 2,9 200-400 R
Efeitos Adversos DISTÚRBIOS GASTRO-INTESTINAIS (3-5%) Náuseas e Vômitos (1 – 2,2%) Desconforto abdominal (0,9-1,2%) Diarréia (0,5-2%)
NEUROLÓGICOS (1-4,4%): Cefaléia (0,3-1%); vertigem (0,2-1,2%) Distúrbios do sono (0,2-0,6%) Alteração do humor (0,1-0,6%) Convulsões (0,02-1,4%)
CUTÂNEAS / ALÉRGICAS (0,5-1,4%) Exantema (0,3-0,7%); prurido (0,1-0,3%)
CONTRA-INDICAÇÕES
GESTANTESPACIENTES PEDIÁTRICOS
-Lesões das cartilagens e articulações em animais jovens (cães, ratos e coelhos)-Abortamento fetais dos animais tratados com doses elevadas de ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA CIPROFLOXACINA + TEOFILINA inibe o metabolismo da teofilina (TOXICIDADE)
AINES + Quinolonas potencializa os efeitos neurológicos das quinolonas
Os antiácidos contendo alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas
NITROIMIDAZOLExemplo: METRONIDAZOL
Agente anti-protozoário – AntibacterianoBACTERICIDA – Anaeróbios
METRONIDAZOLESPECTRO DE AÇÃO:
BACTÉRIAS ANAERÓBICAS:Não tem atividade contra aeróbios
PROTOZOÁRIOS:Giardíase – Amebíase - tricomoníase
METRONIDAZOL - INDICAÇÕES
Tratamento das infecções graves por ANAERÓBICOS(ex. septicemia secundária a doenças intestinais)
Tratamento da vaginose bacteriana (corrimento) – por anaeróbios (tricomoníase)
Droga de eleição na Enterite por C. difficile
Tratamento da Colite membranosa por infecção por Clostridium sp e algumas associadas a antibioticoterapia.
Metronidazol: Contra-indicações
Pacientes com hipersensibilidade aos imidazóis
No primeiro trimestre de gestação – carcinogênico em animais
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