1
Estatinas: uma nova opção de tratamento para
indivíduos com doenças auto-imunes
Sarah Cristina Oliveira Machado
Rosario Dominguez Crespo Hirata(orientadora)
FCF USP
2GA Francis et al. CMAJ, 174, 2005
colesterol
EstatinasInibidores da síntese de colesterol
3
EstatinasRedução de LDL Redução de eventos CV
JC LaRosa et al. New Engl J Med. 352:1425, 2005
Taxa de eventos contra níveis de LDL-c durante o tratamento com estatinas em estudos de prevenção secundária
4
Biossíntese de colesterol e isoprenilação da Ras e Rho. A inibição da HMG-CoA redutase pelas estatinas leva à prevenção da isoprenilação e acúmulo de moléculas Ras e Rho inativas no citosol.
Proliferação, diferenciação e
migração de células imunes
Estatinas Efeitos pleiotrópicos
5
Doenças auto-imunes
▫ Condições crônicas iniciadas pela perda da tolerância
imunológica a auto-antígenos
Esclerose Múltipla Artrite Reumatóide
▫ Tratamentos atuais▫ beta-interferon, acetato de glatiramer (GA), mitoxantrona, e natalizumabe
6
Estatinas & doenças auto-imunes
▫ Estatinas
▫ Uso ainda não aprovado por agências regulatórias
▫ Tratamento promissor para doenças auto-imunes
▫ Efeitos imunomodulatórios, perfil de segurança e administração
por via oral;
Custo-benefício?
7
Objetivos
▫ Identificar artigos científicos sobre uso de estatinas em
modelos de esclerose múltipla e artrite reumatóide;
▫ Compilar os mecanismos de ação e dados de eficácia e
segurança farmacológica, a fim de se avaliar as
potenciais aplicações de estatinas, no tratamento
dessas doenças auto-imunes.
8
MétodosColeta de Dados
▫ Pesquisas na base de dados Medline
▫ Artigos científicos publicados de 1999 a 2010
▫ Termos
▫ autoimmune, immunomodulatory, immunomodulation, immune
function, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis e statins
▫ Critérios de inclusão e exclusão
▫ modelos de esclerose múltipla e artrite reumatóide
▫ artigos com disponibilidade na íntegra, em inglês
▫ exclusão de editoriais, relatos de caso e revisões
9
MétodosAnálise de dados
▫ Estudos in vitro▫ Intervenção
▫ Modelo do estudo
▫ Mecanismos de ação envolvidos.
▫ Estudos em animais▫ Intervenção
▫ Modelo do estudo
▫ Mecanismos de ação
▫ Dados de alteração da atividade
da doença
▫ Estudos em humanos:▫ Desenho do estudo
▫ População estudada
▫ Intervenção
▫ Segurança
▫ Desfechos de eficácia
10
Resultados
Resultado da pesquisa
Pubmed (n=813)
Artigos excluídos (n=641)Eventos adversos (n=34)
Editoriais/Relatos de caso (n=22)
Desfechos diversos (n=585)
Análise dos estudos na
íntegra (n=172)
Artigos excluídosEstudos não relevantes (n=102)
Incluídos neste estudo
(n=70)
Número de estudos considerados
Esclerose Múltipla (n=43)
Artrite reumatóide (n=27)
Publicações sobre a
ação das estatinas
nas doenças auto-
imunes
11
Resultados da busca
Doença auto-imuneIn vitro
n (%)
In vivo n (%)
Animal Humano Total
Esclerose Múltipla 22 (61) 18 (72) 09 (47) 49 (61)
Artrite Reumatóide 14 (39) 07 (28) 10 (53) 31 (39)
Total 36 (100) 25 (100) 19 (100) 80 (100)
*EM: esclerose múltipla; AR: artrite reumatóide
Estudos por ano de publicação
Estudos por Modelo de doença
12
Número de experimentos in vitro considerando as estatinas e os modelos celulares usados. PBMC: células mononucleares do sangue periférico; FLS: sinoviócitos fibroblasto-like; OLG: oligodendrócitos; GPCs: células progenitoras gliais; T CD4+: células T CD4+.
0 6 12 18
PBMC
T CD4+
Células Endoteliais
FLS
Microglia
OLG
Astrócitos
GPC
Lovastatina Sinvastatina Atorvastatina Pravastatina Mevastatina Fluvastatina Cerivastatina
ResultadosEstudos in vitro
13Número de experimentos em animais considerando os tipos e as doses das estatinas
▫ Animais: ratos e camundongos
▫ Modelos: encefalomielite auto-imune experimental e artrite induzida por colágeno
ResultadosEstudos em animais
0 2 4 6 8 10
Atorvastatina
Lovastatina
Sinvastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Fluvastatina
100mg/kg 50mg/kg 40mg/kg 20mg/kg 10mg/kg
5mg/kg 2mg/kg 1mg/kg 0,05 mg/kg
14
ResultadosEstudos em humanos
Esclerose múltipla Artrite Reumatóide
Número de estudos 9 10
Desenho dos estudos
controlados com placebo 22% 50%
braço único 22% 50%
grupos paralelos, comparando com IFNβ 45%
análise post-hoc 11%
Duração dos estudos 6 a 36 meses 8 a 24 semanas
População estudada 341 pacientes 359 pacientes
Intervenção
tipo de estatinaSinvastatina (22%)
Atorvastatina (67%)
Sinvastatina (60%)
Atorvastatina (30%)
dose de estatina 20 a 80 mg/dia 10 a 80 mg/dia
15
Mecanismos avaliados por estatina
ResultadosMecanismos propostos
0 10 20 30 40 50
Expressão de moléculas MHC classe II
Expressão de moléculas co-estimulatórias e quimiocinas
Apresentação de antígenos e proliferação celular
Fenótipo de linfócitos T
Expressão de moléculas de adesão
Motilidade e migração leucocitária
Óxido nítrico / óxido nítrico sintase
Apoptose
Lovastatina Mevastatina Sinvastatina Pravastatina
Fluvastatina Cerivastatina Atorvastatina Rosuvastatina
16
ResultadosMecanismos propostos
MecanismosTotal de
ensaios
Ensaios com
resultados
positivos (%)
Expressão de
MHC classe II5 80%
Expressão de
moléculas co-
estimulatórias
e quimiocinas
15 87%
Apresentação
de antígenos e
proliferação
celular
15 com PBMC 71%
9 com OLG 56%
PBMC: células mononucleares do sangue periférico;
OLG: oligodendrócitos.
17
Fenótipo de linfócitos T
Fenótipo Th1 Fenótipo Th2
Aumentada Inalterada Diminuída Aumentada Inalterada Diminuída
IL1 0 2 6 IL4 12 4 0
IL2 0 2 3 IL5 2 0 1
IL6 1 3 11 IL10 10 4 2
IL8 1 1 4 TGFβ 3 0 0
IL12 2 3 5
IL17 0 0 4
IL23 0 0 2
IFN 2 3 19
TNFα 3 2 16
Total 9 16 60 Total 27 8 3
ResultadosMecanismos propostos
18
ResultadosMecanismos propostos
Mecanismos Total de ensaios
Ensaios com
resultados
positivos (%)
Expressão de
moléculas de
adesão
10 com ICAM 60%
6 com VCAM 83%
Motilidade e
migração
leucocitária
4 com MMP 25%
10 sobre
migração100%
ICAM: molécula de adesão intercelular; VCAM: molécula de adesão celular vascular; MMP: metaloproteinase de matriz.
19
ResultadosMecanismos propostos
MecanismosTotal de
ensaios
Ensaios com
resultados
positivos (%)
Óxido nítrico /
Óxido nítrico
sintase
7 com iNOS 100%
Apoptose 5 80%
20
Estudos de atividade da doença em modelos animais
24 estudos – 86% mostraram algum tipo de efeito benéfico das estatinas
Em EM:
Redução da desmielinização;
Aumento da remielinização;
Redução dos sintomas e da taxa de recidivas .
Em AR:
Supressão da progressão da hiperplasia sinovial;
Redução da erosão dos ossos e cartilagem.
ResultadosMecanismos propostos
21
Perfil de eficácia e segurança das estatinas em humanos
Estudo (EM)
IntervençãoDose
(mg/dia)
Duração
(meses)Desenho N Eficácia Resultados
Eventos adversos
Estatina Co-intervenção Fígado Músculo
Vollmer,
2004Sinva - 80 6 multicêntrico, braço único, aberto 30
Número e volume das lesões /
Taxa de recidivas / Escore de
incapacidade
+ 2 4
Sellner,
2008aAtorva IFNβ 250µg 40 6
multicêntrico, randômico, grupos
paralelos e avaliador cego32 - NA NA
Friedemann,
2008Atorva IFNβ 22µg 80 12 aberto, braço único 41 Número e volume das lesões + 21 27
Sellner,
2008bAtorva IFNβ 250µg 40 9
multicêntrico, randômico, grupos
paralelos e avaliador cego38 - NA NA
Sellner,
2008cAtorva IFNβ 250µg 40 6
multicêntrico, randômico, grupos
paralelos e avaliador cego32 - NA NA
Birnbaum,
2008Atorva IFNβ 44µg 40 / 80 9
duplo cego, controlado com
placebo e randômico26
Número e volume das lesões /
Taxa de recidivas- 1 1
Rudick, 2009 Várias - várias 24análise post hoc dos dados do
estudo SENTINEL40
Número e volume das lesões /
Taxa de recidivas / Escore de
incapacidade
sem efeitos NA 11
Kamm, 2009 Atorva IFNβ 250µg 40 15multicêntrico, randômico, grupos
paralelos e avaliador cego80
Número e volume das lesões /
Taxa de recidivas / Escore de
incapacidade
em
andamentoNA NA
Freitas, 2010 Sinva IFNβ 20 36 controlado com placebo 22 - NA NA
ResultadosMecanismos propostos
22
Perfil de eficácia e segurança das estatinas em humanos
Estudo (AR)
IntervençãoDose
(mg/dia)
Duração
(semanas)Desenho N Eficácia Resultados
Eventos adversos
Estatina Co-intervenção Fígado Músculo
Kanda, 2002 Sinva 10 12 aberto, braço único 8parâmetros do escore
DAS28 / RF e PCR+ NA NA
McCarey,
2004Atorva 40 24
duplo cego, controlado com
placebo e randômico116
parâmetros do escore
DAS28 / PCR / LDL-c+ 0 0
Van
Doornum,
2004
Atorva 20 12 aberto, braço único 29
parâmetros do escore
DAS28 / rigidez arterial /
LDL-c
- NA NA
Hermann,
2005Sinva 40 8
duplo cego, controlado com
placebo, cruzado e randômico20 - + NA NA
Tikiz, 2005 Sinva quinapril 20 8controlado com placebo,
randômico e avaliador cego45 PCR / vasodilatação NA NA
Charles-
Schoeman,
2007
Atorva 80 18duplo cego, controlado com
placebo e randômico20 - 2 0
Mäki-Petäjä,
2007Sinva ezetimiba 20 20 duplo cego, cruzado e randômico 20
parâmetros do escore
DAS28 / PCR / LDL-c+ NA NA
Kanda, 2007 Sinva 10 12 aberto, braço único 24parâmetros do escore
DAS28 / RF e PCR+ 0 0
Shirinsky,
2009Sinva 40 12 aberto, braço único 33
parâmetros do escore
DAS28+ 2 0
Goto, 2010 várias fibratos várias 24 randômico, braço único 44parâmetros do escore
DAS28+ 0 0
ResultadosMecanismos propostos
23
Conclusão
▫ As atividades imunomodulatórias, antiinflamatórias e antiproliferativas
das estatinas, mediadas por oito mecanismos fisiopatológicos diferentes,
foram comprovadas em diferentes modelos experimentais de doença
auto-imune.
▫ Vários estudos clínicos demonstraram os efeitos benéficos das
estatinas na atividade da doença e nos sinais e sintomas clínicos da
esclerose múltipla e artrite reumatóide.
▫ As estatinas, utilizadas em monoterapia ou terapia combinada com
medicamentos já aprovados, parecem ser uma opção de tratamento
promissora para essas doenças autoimunes, por apresentarem
perfil de eficácia e segurança relativamente favorável.
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