Módulo: Doença Metastática para Sistema Nervoso central

Bloco: Manejo das Lesões Múltiplas

Tema: Tratamento da Doença Leptomeníngea

Aknar CalabrichOncologia ClínicaOncologia Clínica

Em 1 anoEm 1 ano....

• Pubmed• 67 artigos (nenhum estudo randomizado)g ( )

• O diagnóstico não mudouO ó ti ã d• O prognóstico não mudou

• O tratamento não mudou• Portanto.... 

Õ A AULA NÃO MUDOU!

Prognóstico reservadog

Sobrevida mediana 2‐3 mesesSobrevida mediana 2‐3 meses15% sobrevive 12 meses

Clarke et al. Neurology 2010

Carcinomatose meníngeaCarcinomatose meníngea

• Envolvimento das leptomeninges por células tumorais através do espaço subaracnóideo

• 70‐90% com doença sistêmica ativa associada

Di ti d 5 10% d i t â• Diagnosticado em 5‐10% dos pacientes com câncer metastático

• Até 1/3 dos pacientes apresentam doença parenquimatosa concomitante

• Aumento da incidência

f l• Desafio para o oncologista

Carcinomatose meníngeaCarcinomatose meníngea

Tumor Primário %

M

• Melanoma e CA de pulmão tem as 

Mama 12-34

Pulmão

pmaiores propensões a envolvimento do SNC, é 25% Pulmão 10-26

Melanoma 17 25

até 25%

• Mama: 2‐5% de todos Melanoma 17-25

TGI 4-14

Mama: 2 5% de todos os pacientes com Ca de mama metastático 4 14

Desconhecido 1-7

Kaplan et al. J Neurooncol 1990; Kesari et al. Neurol Clin 2003 

DiagnósticoDiagnóstico

*Marcadores tumorais ainda não aplicáveis

TratamentoTratamento

• Tratamento é paliativo e baseado em literatura nãoprospectiva/randomizada

• Objetivo é aliviar o sofrimento e tentar aumentar a b idsobrevida

A lh d é f d d f• A escolha do tratamento é fundamentada em fatoresprognósticos

1/3 não trata, 1/3 muito doente, 1/3 trata

Fatores prognósticos na definição do tratamento

Fatores Bom RuimKPS >60 <60KPS 60 60

Décifit Leve Múltiploneurológico Transitório Fixo

Carga tumoral Baixa AltaCarga tumoral Baixa Alta

Encefalopatia Ausente Presente

Fluxo LCR Normal Obstrução

Opções terapêuticas Disponíveis PoucasOpções terapêuticas Disponíveis Poucas

Qual paciente tem melhor prognóstico? Como tratar?

• Feminina, 57 anos • Feminina, 60 anos• KPS 80%• Sd de cauda equina

• KPS 90%• Diplopia

• Metástases hepáticas e pulmonares

• Metástases ósseas e linfangitep

• 3a linha de quimioterapia

g• Falha a primeira linha de quimioterapiaquimioterapia de quimioterapia

Câncer de mama Câncer de pulmãoCâncer de mama Câncer de pulmão

Quando e como tratar?Quando e como tratar?

Bomó i

Bomó i

Tratamentoi

Tratamentoi

RT nas lesõessintomáticas +RT nas lesões

sintomáticas +prognósticoprognóstico agressivoagressivo

QT intratecalQT intratecal

RT nas lesõesRT nas lesõesPrognóstico

ruimPrognóstico

ruimPaliação dos

sintomasPaliação dos

sintomas

RT nas lesõessintomáticas +

tratamento

RT nas lesõessintomáticas +

tratamentopaliativopaliativo

TratamentoPrincípios Gerais

Radioterapia Quimioterapiap Q p

Terapia de suporte

DexametasonaP fil i TVPProfilaxia para TVPControle de dor

Tto depressão/ansiedadeControle esfincterianoControle esfincteriano

RadioterapiaRadioterapia

1. Desobstrução de fluxo liquórico

• Base do crânio, convexidades corticais e canal espinhal

2 Tratamento de doença2. Tratamento de doença volumosa

3 M i f ti3. Mais efetivo para controle dos sintomas

C d i i• Cauda equina, neuropatia craniana

4. Preparo para QT-IT4. Preparo para QT IT

Seleção de pacientes para quimioterapia intratecal

• Padrão sólido/nodular versus difuso/não aderente

• Ativa em implantes com 1‐3 mm

M i ibilid d li f• Maior sensibilidade: mama, linfoma, pequenas 

células

• Estudo do fluxo liquórico prévio

• Fluxo anormal em 30‐70% dos casos

Surg Neurol Int. 2013 May 2;4(Suppl 4):S265‐88.

Reservatório de Ommayaversus Punção Lombar

• Permite punções repetidas• Melhor tolerado• Melhor distribuição da

drogadroga• PL está associada a

administração epidural ouadministração epidural ousubdural em 10% R di• Requer procedimentocirúrgico

Cancer. 1995;75(12):2919.

Vias de administraçãoVias de administração

80

60

80

Ommaya

MTX 15 mgN=44 com carcinomatosemeníngea (SCLC

20

40OmmayaLombar

MTX 15 mg +Ara-C 50 mg/m2

29%, Mama 25%)

0

RRRR

Ommaya 65% Distribuição regular no neuro-eixoneuro eixo

Lombar 48% Difícil administração10% injeção no espaço epi

Hitchins et al. J Clin Oncol 1987

ou subdural

QT IT e Vias de administraçãoQT IT e Vias de administração

MTX (N=48)N=100 com carcinomatosemeníngea (SCLC

SLP

MTX 37 5dCitarabinalipossomal(N=52)

29%, Mama 25%)

MTX 37,5d

Citaraninalipossomal

35d

(N=52)

SLP O P ã l b PSLP Ommaya Punção lombar P

MTX 43d 19d 0.048

CitarabinaLipossomal

43d 29d 0.35

Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947

Quimioterapia intratecalQuimioterapia intratecal

Droga EsquemaDroga Esquema

Metotrexate 10 mg 2 x/semana

Tiotepa 10 mg 2 x/semana

Citarabina 50 mg 2 x/semanaCitarabina 50 mg 2 x/semana

Citarabina lipossomal 50 mg a cada 2 semanas(Depocyt)

QT IT – MetotrexateQT IT – Metotrexate

M i ili d• Mais utilizado

A i h ló i• Ativo em mama e tumores hematológicos

R 20 61%• Resposta: 20‐61%

D• Dose • Indução: 10‐12 mg 2x/sem por 4 semanas seguido de 1 

x/sem por 4‐8 semanasx/sem por 4 8 semanas• Manutenção: a cada 2 semanas por vários meses e 

após mensalmente

Grossman et al. J Clin Oncol 1993, Siegal et al. Neurology 1994 

Metotrexate – Efeitos colateraisMetotrexate – Efeitos colaterais

• Meningite asséptica: febre, cefaléia, náusea, meningismomeningismo

• Mielopatia transversa

• Encefalopatia

• Mielossupressão: maior risco em IRA ascite DP AASMielossupressão: maior risco em IRA, ascite, DP,  AAS, 

fenitoína

P ã á id f lí i 10 4 /di 24• Prevenção: ácido folínico 10 mg 4 x/dia por 24 horas

Citarabina Lipossomal (Depocyt)Citarabina Lipossomal (Depocyt)

• Concentração terapêutica no LCR por >14 dias

• Dose: 50 mg IT a cada 2 semanas com redução da frequência gradativafrequência gradativa

P i i l li ã i it í i• Principal complicação: meningite química

• Dexametasona 8 mg/dia por 4 dias

MTX versus Citarabina LipossomalMTX versus Citarabina Lipossomal

MTX (N=48)N=100 com ( )

Citarabina lipossomal

carcinomatosemeníngea (SCLC 29% Mama 25%) Citarabina lipossomal

(N=52)

29%, Mama 25%)

SLP Resposta citológica, KPS e lóTTP neurológco

MTX 37,5d 30d

Citarabinalipossomal

35d 59d

Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947

lipossomal

TiotepaTiotepa

• Altamente lipossolúvel porém rápido metabolismo

N=59 com carcinomatosemeníngea

• Dose: 10 mg. Esquema igual a MTX

• Toxicidade sistêmica com baixa toxicidade neurológica

Tiotepa 10 mg

MTX 10 mg

• Uso após falha de MTX ou durante RT29% 33% RR

• Pouca evidência15.9 14.1 SG (sem

Grossman et al. J Clin Oncol 1993 

Combinação de drogasCombinação de drogas

RR OS (semanas)

N=55 com carcinomatosemeníngea

MTX + ARA-C

38.5% 18.6

MTX 13.8% 10.4MTX 15 mg +ARA-C 30 mg

MTX 15 mg

Kim et al. Jpn J Clin Oncol 2003 

Estudos Randomizados

Estudos Desenho Tumor(N)

Resposta

Shapiro et al., 2006 Depocyte vs MTX Sólido(N=103)

PFS: 35d vs 37.5d

Boogerd et al., 2004 IT vs no IT Mama(N=35)

TTP: 23w vs 24wSG: 18.3w vs 30.3w

Glantz et al 1999 Depocyte vs MTX Sólido RR: 26% vs 20%Glantz et al., 1999 Depocyte vs MTX Sólido(N=61)

RR: 26% vs 20%SG: 105d vs 78dTTP: 58 vs 30d

Grossman et al.,1993

MTX vs Tiotepa Não‐leucemia(N=59)

SG: 15.9w vs 14.1w

Hit hi t l 1987 MTX Nã l i RR 61% 45%Hitchins et al., 1987 MTX vsMTX+Ara‐C

Não‐leucemia(N=44)

RR: 61% vs 45%SG: 12% vs 7%

Glantz et al 2010 Depocyte vs MTX Sólido PFS: 35d vs 37 5dGlantz et al., 2010 Depocyte vs MTX Sólido(N=100)

PFS: 35d vs 37.5d

Anticorpos MonoclonaisTrastuzumabe

• Relatos de caso com uso IT: melhora

neurológica, redução de contagem liquórica, neurológica, redução de contagem liquórica,

sobrevida prolongada

• Dose: 20-25 mg 1 x semana

• RR 67%Trastuzumab

Laufman et al. Breast Cancer 2001Stemmler et al. Oncol Rep. 2006 pPlatini et al. Lancet Oncol. 2006 Stemmler at al. Anticancer Drugs. 2008Shojima et al. ASCO 2008  B t C R T t 2013Breast Cancer Res Treat. 2013 May;139(1):13‐22

Anticorpos MonoclonaisRituximabe

• Estudo de fase I

10 i t LNH t SNC• 10 pacientes com LNH recorrente em SNC

• Dose: 25 mg 2 x semanaDose: 25 mg 2 x semana

• 6 respostas (4 completas)

Rubeinstein et al. J Clin Oncol 2007

ComplicaçõesComplicações

R tó i d O• Reservatório de Ommaya:Infecção 5‐7%, Hemorragia 1%, Obstrução 5‐9%

• Retenção do fluxo liquórico por obstruçãoQT pode causar aracnoidite e convulsõesp

• Meningite asséptica (limitada 4‐5 dias): 10‐43%

• Leucoencefalopatia necrotizanteGeralmente com MTX após RT

• Mielite transversaQT IT + RT medulaQT IT + RT medula

Quimioterapia sistêmicaQuimioterapia sistêmica

• Potenciais benefícios sobre a QT IT

• MTX ou citarabina em altas doses está associado a• MTX ou citarabina em altas doses está associado a sérios efeitos colaterais

• Benefício com drogas que penetram SNC

Capecitabina em câncer de mamaCapecitabina em câncer de mama

TKI em câncer de pulmão (erlotinib, gefitinib)

• Ausência de evidência científica

Tratamento da Doença LeptomeníngeaTratamento da Doença Leptomeníngea

Suporte ClínicoDiagnóstico

Suporte Clínico

Imagem (RNM)Tratamento

l ã

Doença volumosa ou sítos sintomático Sem doença volumosa

R di t i Instalação Ommaya

Radioterapia

Obstrução Fluxo LCR

Radioterapia

Normal

Suporte Radioterapia

Fluxo LCR

QT intratecalClínico

Chamberlain  et al. The Oncologist 2008Obstrução

Questões sem respostaQuestões sem resposta

• Impacto da QT IT no prognóstico

• Impacto da via de administração• Impacto da via de administração

• Relevância de positividade da citologia oncóticaliquórica

• Como avaliar respostaComo avaliar resposta

• Qual a melhor droga e esquema

• Papel da quimioterapia sistêmica

Obrigada! aknar@clinicaamo.com.brg