Tirosinemia
David Brahe Nasser de Figueiredo 20062130232
Genética ll
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
A tirosinemia é uma doença aonde o organismo não consegue metabolizar o aminoácido tirosina, que é encontrado na maioria das proteínas animais e vegetais.
É uma doença decorrente de herança autossômica recessiva.
Conceito
Tirosinemia tipo l
Na tirosinemia tipo l há mutação no gene FAH com consequente desregulação funcional da enzima fumaril acetato hidrolase.
É considerada a forma mais grave da doença ( caso não diagnosticada pode levar a morte em menos de um ano) .
IncidênciaÉ considerada freqüente somente em
Quebec no Canadá com uma taxa de 1:1.850 dos recém-nascidos vivos.
Nos outros países é de 1:100.000.
Aspectos clínicos
Acúmulo de succinilacetona:
• Inibição da HPPD → ↑ da tirosina
• Inibição da PBG sintetase → não formação do grupo heme
Insuficiência renal
Carcinoma hepatocelular
Quadro Clínico
Forma Aguda:
Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras semanas a meses de vida:
•vômitos•diarréia•dificuldade em ganhar peso•letargia
Na seqüência, surgem sinais de grave doença hepática com hipoproteinemia (ascite), hiperbilirrubinemia (icterícia), distúrbios de coagulação e hipoglicemia.
Aparecimento de sintomas neurológicos similares aos vistos na porfiria aguda (neuropátia periférica, dor abdominal, baixo desenvolvimento intelectual, distútbios respirátórios).
A mortalidade nas crises é muito elevada.
Forma crônica :
Esta forma é mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismoentre o primeiro ano de vida até a idade escolar.
O quadro clínico inclui doençahepática crônica, disfunção tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistenteà vitamina D.
A morte ocorre por insuficiência hepática ou hepatocarcinoma, geralmentedurante a primeira década.
Diagnóstico Diagnóstico pré-natal da tirosinemia:
• teste molecular genético de células fetais colhidas por amniocentese entre 15 e 18 semanas
• amostras de células de vilos coriônicos entre a 10a. e 12a. semanas de gestação.
Dosagem de tirosina e de seus subprodutos ( análise de sangue e urina), diante de suspeita clínica :
Tratamento
O tratamento da tirosinemia é inicialmente baseado em dieta com restrição de proteínas animais e vegetais – evitar a ingestão de fenilalanina e tirosina.
suplementação protéica
Tratamento de suporte devido a lesão em órgãos alvos ( fígado , rins e cérebro ).
O transplante hepático cura a tirosinemia, mas como é um procedimento com riscos e que necessita de medicações e cuidados para toda a vida, não é a primeira opção na maioria dos casos
Indicação:
•suspeita de carcinoma hepático•quando não é responsivo ao tratamento
medicamentoso
Medicamentoso com o uso de NTBC.
Essa medicação inibe a enzima 4-hidroxifenilpiruvatodioxigenase (HPPD), prevenindo o acúmulo de succinilacetona, mas mantém nível elevado de tirosina no sangue e órgãos.
Demonstrou-se que o NTBC (nitisinone, orfadin®), leva a redução e até pode interromper o processo de dano ao fígado, rins e sistema nervoso central.
No entanto, além do risco de leucopenia e opacificação da córnea (explicável pelos elevados níveis de tirosina) com o tratamento, aparentemente não há redução no risco de se desenvolver câncer de fígado.
Tirosinemia tipo II
É causada pela deficiência da tirosina aminotransferase hepática, resultando em elevação plasmática e urinária de tirosina.
Tirosina aminotransferase hepática ( Tirosinemia tipo II )
Incidência : 1:250.000
Quadro ClínicoO quadro clínico é caracterizado por
manifestações cutâneas (queratoderma plantar doloroso).
Oculares (olhos vermelhos, fotofobia, lacrimejamento e dor ocular).
Além do acometimento do Sistema Nervoso Central, semelhante a tirosinemia tipo I.
Tirosinemia tipo IIITambém chamada de tirosinemia neonatal, é
caracterizada pela deficiência na enzima 4-hidroxifenilperuvato dioxigenase ( HPPD).
4-hidroxifenilperuvato dioxigenase ( tirosinemia tipo III )
Incidência: Poucos casos relatados
Quadro Clínico
Relata-se como característica clínica da doença o comprometimento do sistema nervoso central.
• retardo mental
• ataxiaTanto o tratamento
da Tirosinemia tipo II quanto o da tipo III consiste na restrição da ingestão de proteínas naturais, de origem animal e vegetal.
Pais saudáveis do indivíduo com TirosinemiaSão obrigatoriamente heterozigotos, e são
assintomáticos.
Irmãos do indivíduo25% de chance de herdar dois alelos mutados –
Tirosinemia.50% de herdar apenas um alelo – sem doença25% de chance de não herdar nenhum aleloOs irmãos não afetados tem 2/3 de chances de
serem portadores do gene
Prole do indivíduoOs filhos do indivíduo com Tirosinemia são
necessariamente portadores do alelo. Risco para os filhos depende do parceiro (se é
heterozigoto- 50%- ou não possui nenhum alelo mutado- não há chance de desenvolver a doença)
Aconselhamento genético
afetado
Bibliografia
•http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf
•http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=tyrosinemia
•http://www.diagnosticoprecoce.org/doencas/Tirosinemia.htm
•http://pt.wikipedia.org/wiki/Tirosinemia
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