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JRS
Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato
Sesso: O que h de novo
Universidade Federal do Paran
Hospital de Clnicas de Curitiba
Servio de Dermatologia
Curitiba-Paran-Brasil
Jesus Rodriguez Santamaria
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Annales de dermatologie et de vnrologie (2010)137, 507
513
33 pacientes
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Monografia de Concluso de Curso
Residente: Mariana Hammerschmidt
Orientadora: Dra Fabiane Mulinari-Brenner
Colaboradores: Dr Jesus Santamaria
Dra Fernanda H. de Mello Souza
EFICCIA E SEGURANA DOMETOTREXATE NA ALOPCIA
AREATA SEVERA
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OBJETIVO
Avaliar a eficcia e segurana do uso do metotrexate na AA severa:
Isoladamente ou em associao com outros tratamentos, comouso de corticide sistmico ou intralesional.
Avaliar a resposta de acordo com o sexo, idade, padro de AA, tempode evoluo da doena, dose acumulada do MTX e tempo detratamento.
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TRATAMENTO DA AA
Alkhalifah et al. Alopecia areata update, Part II. Treatment. Jam Acad Dermatol February 2010
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MTODOS
Anlise retrospectiva de 31 pacientes em uso atual ou prvio demetotrexate (MTX), acompanhados no ambulatrio de dermatologia doHospital de Clnicas e consultrios particulares.
Pacientes includos: formas extensas ou resistentes de AA (multifocal,universal, total e difusa), maiores de 15 anos e refratrio a outros
tratamentos prvios. Para indicao do tratamento:
Ausncia de doena heptica (confirmada atravs de exameslaboratoriais).
Ausncia de tuberculose ativa (confirmada atravs de avaliao clnica ouPPD e Raio-X de trax).
Ausncia de gravidez e utilizao mtodo anticoncepcional.
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Padres Clnicos:
universal
multifocal
total
difusa
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RESULTADOS EPIDEMIOLOGIA DO ESTUDO:
Idade: 15 a 72 anos (40)
Sexo: Feminino: 66,6% (n=20)
Masculino: 33,3% (n=11)
Tempo de evoluo da doena: 0,17 - 32 anos ( 4 anos)
Tratamentos prvios:
Sensibilizantes (58%)
CTC sistmico isolado (51,6%)
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RESULTADOS
TRATAMENTOS ASSOCIADOS:Tratamento associado N %Nenhum 1 3,23Minoxidil tpico 3 9,68Corticide intralesional 1 3,23Corticide sistmico 6 19,35Minoxidil tpico + corticide intralesional 4 12,9Minoxidil tpico + corticide sistmico 9 29,03Corticide intralesional + corticide sistmico 2 6,45Tabela 5: Tratamentos associados ao metotrexate.
Corticide sistmico associado( 10 a 20mg/dia) : 17px (54,83%)
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RESULTADOS
Figura 1: AA multifocal. A esquerda antes do tratamento e a direita aps DA de 180mg associado aocorticide. (Repilao de 80%).
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RESULTADOS
Figura 3: AA difusa, vista superior. A esquerda antes do tratamento e a direita aps DA deMTX de 930 mg associado ao corticide nos primeiros 4 meses. (Repilao de 60%)
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Fem, 36 anos. H 4 anos AA universal. I.L. com melhora e piora
-Prednisona 20mg/dia (2sem) reduzido para 10mg/dia
-MTX- 10mg/ semana . Dose acumulada 160mg
16/11/10
28/02/2011
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27/06/1
1
06
/06/12
Prednisona 5mg/dia + MTX 10mg/ semana (750mg)
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CONCLUSO
O metotrexate em dose mdia de 20 mg/semana parece ser umamedicao segura e promissora no tratamento de formas severas dealopecia areata.
Dose acumulada mdia de 180 mg foi necessria para incio daresposta a doses acumuladas de 1000-1500 mg tiveram as melhoresrespostas.
Amostras maiores estudadas de forma cega e randomizada seronecessrios para estabelecer o MTX como uma terapia de primeiralinha para a AA.
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TRATAMENTO DA AA
MTX
Alkhalifah et al. Alopecia areata update, Part II. Treatment. Jam Acad Dermatol February 2010
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Muito obrigado/ Muchas gracias
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CONCLUSO
A utilizao de marcadores biolgicos: Encorajar o uso da droga a longo prazo sem necessidade de
submeter o paciente a exames invasivos.
Os exames prvios ao incio do MTX sugeridos na literatura incluem:PPD, sorologias para hepatites, e outros.
O MTX no pareceu interferir na tuberculose, pois mesmo aquelespacientes com PPD reator no tiveram manifestao da doena.
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INTRODUO
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ALOPCIA AREATA
Doena crnica dos folculos pilosos e das unhas componentes deauto-imunidadde e genticos
Pico de incidncia dos 20-40 anos
Responsvel por 0,7 3,8 % das consultas dermatolgicas 0,9 - 1,2% das consultas mdicas pelo censo SBD 2006
Prognstico depende da severidade do quadro:
34% - 50% repilam em 1 ano
15 % - 25% progridem para AA total do couro cabeludo
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Padres Clnicos:
ofiasis ofiasis
sisaifo
reticular
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IMUNOLOGIA DA AA
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HISTOPATOLOGIA
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METOTREXATE
4-amino N metil cido pteroglutmico
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METOTREXATE
um antagonista do cido flico.
Aprovado como agente anti-neoplsico em 1953 e para tratamento dapsorase em 1971.
Droga imunossupressora usada em diversas doenas * Recentemente vm sendo utilizado no tratamento da AA com
resultados promissores.
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Sntese de cidos nucleicos
Tetra-hidrofolato
Mecanismo de Ao
Di-hidrofolato
cido FlicoMTX
e cl. T
Di-hidrofolato
redutase
AA
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MTODOS ASPECTOS AVALIADOS:
Doena: tempo de evoluo, tratamentos associados, padro da alopcia.
Uso do MTX: dose semanal e dose acumulada (DA) em mg.
Resposta teraputica:
Repilao foi categorizada em 5 grupos: 0-25%, 26-50%, 51-75%, 76-99% e100%.
Efeitos adversos hematolgicos e/ou hepticos:
Hemograma, transaminases, creatinina, bilirrubinas e Gama-GT
Tempos: 0, 1 e a cada 3 meses no seguimento clnico.
Radiografia de trax, PPD e sorologias para hepatites
USG de abdmen e bipsia heptica - DA >2g
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RESULTADOS
EPIDEMIOLOGIA DO ESTUDO:
48,3
%
35,3
6,4 9,7
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RESULTADOS METOTREXATE:
Dose inicial: 10 a 25 mg (15mg)
Dose teraputica: 10 a 25 mg (20mg).
Dose acumulada para incio de resposta: 30 a 630 mg (180mg).
Uso de cido flico em todos os pacientes, 1-3 x/semana
25,8%25,8%
29%19,3%
12,9%
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RESULTADOS RESPOSTA TERAPUTICA:
Repilao maior que 50% do couro cabeludo: 67,7% (n=21) Repilao de 76-99% em 29% (n=9)
Repilao de 100% em 19,3% (n=6)
Maior frequncia de repilao:
Homens (72,8% e p>0,05)
Idade de 40 anos ou mais (73,3% e p >0,05)
Dose acumulada de MTX de 1001-1500 mg (83,3% e p >0,05)
% DE
REPILAODOSE ACUMULADA MTX
< 500 501 - 1000 1001 - 1500 1501 - 2000 > 2000 TOTAL0% 1 0 1 1 1 4
0 - 25% 0 0 0 0 0 025 - 50% 2 3 0 0 1 650 - 75% 3 2 1 0 0 675 - 100% 1 3 2 2 1 9
100% 1 1 2 1 1 6Total 8 9 6 4 4 31
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RESULTADOS
RESPOSTA TERAPUTICA x Tempo de evoluo da doena O tempo de evoluo da doena e o percentual de melhora foram
inversamente associados de forma significativa.
% DEREPILAO TEMPO DE EVOLUO DA DOENA (anos)
0 a 2 3 a 5 6 a 10 Mais de 10 Total0% 0 1 1 2 4
0 - 25% 0 0 0 0 025 - 50% 1 2 1 2 650 - 75% 0 3 2 1 6
75 - 100% 2 4 0 3 9100% 4 2 0 0 6Total 7 12 4 8 31
Tabela 3: Porcentagem de repilao nos pacientes de acordo com o tempo de evoluo da doena. (p=0,02)
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RESULTADOS
RESPOSTA TERAPUTICA x Padro de AA A diferena entre as formas mais prevalentes, universal e multifocal,
foi significativa.
Tipos de
AlopciaPrevalncia (%) na Amostra Repilao > 50%
% N % NMultifocal 48,3 15 93 14Universal 35,4 11 45 5Difusa
9,6
3
33
1
Total 6 2 50 1Tabela 4: Porcentagem de repilao nos diferentes tipo de alopecia, de acordo com sua prevalncia na amostra.
(p=0,018).
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RESULTADOS
USO DE CORTICIDE SISTMICO: O tempo de corticide associado foi de 1 a 12 meses (4 meses) e a
dose foi de 20 a 30 mg/dia (30 mg).
CTC + MTX MTX
Prevalncia naAmostra
Repilao> 50%
Prevalncia naAmostra
Repilao>50%
% N % N % N % N
70 22 77,3 17 30 9 44,4 4
Tabela: Uso do corticide associado e repilao maior que 50% (p>0,05)
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RESULTADOS
EXAMES LABORATORIAIS:
Hemograma, funo heptica e renal, em todos os pacientes antes edurante o tto.
Sorologias para hepatites em 9 pacientes - todos no reagentes.
PPD em 9 pacientes - 3 apresentaram exame forte reator, apesar de raio-
x de trax normal.
EXAMES DE IMAGEM:
Raio-x de trax: 9 pacientes - sem alteraes.
USG: 3 pacientes (DA>2g)- sem alteraes
BIPSIA HEPTICA:
3 pacientes com DA >2g (2000, 2680 e 3450) sem alteraes
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RESULTADOS
EFEITOS COLATERAIS:EfeitosColaterais Hematolgicos HepticosN % N %Sim 3 9,7 2 6,5No 28 91,3 29 93,5Total 31 100 31 100Tabela 6: Efeitos colaterais apresentados nos pacientes.
Hematolgicos: leucopenia discreta a moderada, com melhora aps aumento do AF.Hepticos: aumento de transaminases discreto e transitrio, um com alcoolismo
associado.
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RESULTADOS
PERFIL DE TOLERNCIA: Intolerncia: 3 pacientes (9,3%)
Nuseas
Epigastralgia
Diarria
Conduta:
Aumento da dose de cido flico
Fracionamento da dose do metotrexate
Melhora dos sintomas em 2 pacientes e suspenso em apenas 1paciente.
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RESULTADOS TEMPO DE ACOMPANHAMENTO E RECADA
Tempo de acompanhamento dos pacientes foi de 3 a 51 meses (13).
Recada:
33,3% (n=7) dos pacientes com repilao maior que 50% (n=21).
40% (n=6) dos pacientes com repilao maior que 75% (n=15). Padro de alopecia: multifocal (pequenas placas) em 6 pacientes e total em
uma paciente.
1 durante o tratamento.
3 pacientes no momento da retirada (aps reduo menos de 7,5 mg/semana).
3 pacientes aps tempo mdio de suspenso do MTX de 6,3 meses.
As opes de manejo foram: introduo da prednisona, aumento da dose doMTX e uso de corticoide intralesional ou antralina tpica.
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DISCUSSO
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EFICCIA DO TRATAMENTO
O uso do MTX nas formas severas de AA (multifocal, universal, total e difusa)
mostrou resultados satisfatrios (67,7% de repilao maior que 50%). Estudo prvio mostrou 63,6% de repilao completa. (Chartaux E e Joly P , 2010)
Fatores associados a maior incidncia:
Sexo masculino Idade maior que 40 anos
Uso de corticoide sistmico
Dose acumulada de MTX de 1001-1500 mg
Padro multifocal da alopecia
Tempo de evoluo da doena menor que 5 anos
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EFICCIA DO TRATAMENTO
A dose mdia teraputica foi de MTX 20 mg e a dose acumulada necessriapara incio da repilao de 180 mg - 9 semanas para incio da resposta
* Maior tempo naqueles que no usaram CTC (250mg x 150mg).
A maioria dos pacientes com mais de 50% de repilao tinham dose acumuladaentre 1000-1500 mg (87%) - doses necessrias para manter ou suspender otratamento.
USO DO CORTICIDE ASSOCIADO:
O uso nos meses iniciais pode mascarar a resposta teraputica.
Foi associado a melhor resposta, porm sem significncia estatstica napresente amostra, assim como em estudo anterior. (Chartaux E e Joly P , 2010)
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EFICCIA A LONGO PRAZO / RECADA
Em estudo prvio - 80 % de recada em pacientes com repilao tratados commetotrexate. (acomp. de 30 m).
Nesta amostra - recada em 33,3 % (7) dos pacientes com repilao maior
que 50%. (acomp. de 13 m).
Um paciente durante o tratamento, 3 pacientes no momento da retirada (apsreduo da dose para menos de 7,5 mg/semana) e os demais aps tempo
mdio de suspenso do MTX de 6,3 meses. Sugere a dose de 7,5 mg/semana como um bom nvel para definir
suspenso da droga.
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EFEITOS ADVERSOS
Curto prazo:
Pancitopenia, mucosite, lceras orais e/ou gastrointestinais, rash,fotossensibilidade, acne, alopecia, anorexia, diarria, nusea e
pneumonite intersticial.
Longo prazo:
Aumento de transaminases, esteatose e cirrose heptica, fibrosepulmonar, malignidade e aumento do risco de doenas vascularesoclusivas (devido ao aumento da homocistena).
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CONTRA-INDICAES AO MTX
ABSOLUTAS RELATIVAS
Gravidez ou lactao Hepatopatia
Insuficincia heptica e/ou
renal
Alterao funo renal
lcera pptica em atividade Doena pptica crnica
Leucopenia (< 3.500) HIV
Plaquetopenia (
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EFEITOS ADVERSOS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS:
Obesidade, alcoolismo, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipertensoarterial sistmica, diabetes mellitus e idade avanada.
O risco de toxicidade heptica parece ser maior na psorase do que na artritereumatide.
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TUBERCULOSE Em nosso estudo, 3 pacientes tinham PPD forte reator(sem infeco ativa)
sem complicaes pelo MTX.
TUBERCULOSE LATENTE:
indicado o uso de isoniazida 300 mg/dia por 6 meses:
PPD>5 Imunodeprimidos
Curados de TB sem tratamento com medicamentos
Pacientes com indicao de cirurgia pulmonar com suspeita ou evidncia dedoena anterior
Candidatos a transplantes
No h dados consistentes na literatura sobre qual seria a doseimunossupressora do MTX.
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MONITORAO HEPTICA
A incidncia de fibrose heptica na literatura varia de 5,7% a 71,8%. Dose acumulada segura para uso do metotrexate - no encontra
sinais de fibrose com DA de 1-1,5g.
O risco parece se manter baixo (
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MONITORAO HEPTICA
BIPSIA HEPTICA: o mtodo mais tradicional
Desvantagens:
Relacionadas ao procedimento
Pequeno tamanho da amostra coletada Variao na interpretao dos resultados
Neste estudo, 3 pacientes com dose acumulada >2g foramsubmetidos a bipsia heptica que no mostrou alteraes.
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MONITORAO HEPTICA
FIBROELASTOGRAFIA (FIBROSCAN)
Contraste intravenoso e visualizao heptica atravs de USG.
Tem alto custo e influenciado pela obesidade.
BIOMARCADORES SRICOS
Peptdeo pro-colgeno tipo III (PIIINP).
Sensibilidade de 77,3% e especificidade de 91,5%
Consenso de psorase alemo e britnico.
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EFEITOS ADVERSOS
Neste estudo, 3 (9,7%) pacientes apresentaram leucopenia discreta amoderada, com melhora aps aumento da dose de cido flico.
Mielossupresso, com leucopenia discreta a moderada (o maisfrequente), trombocitopenia e anemia megaloblstica, varia entre 3-24%.
Neste estudo, dois pacientes apresentaram aumento discreto detransaminases, sendo que um tinha histria de alcoolismo e outro haviafeito uso concomitante de AINH.
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N= 22 pacientes com alopecia areata total ou universal h mais de 1a
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N 22 pacientes com alopecia areata total ou universal h mais de 1a
J tinham feito tratamentos com corticides tpicos, PUVA, prednisona oral
e pulso com corticide
MTx isolado (6px). Uma vez por semana
-3px com recuperao total (50%)MTx + corticide 10-20mg/ dia (14px).-11px com recuperao total (64%)
Dose MTX: 3px(15mg); 9px(20mg); 10px (25mg)Dos 14 px que tiveram regresso total
6px pararam o MTX
-3 px mantiveram o crescimento
-3px pioraram. Foram retratados e o cabelo voltou a crescer
Nenhum efeito colateral severo
Apesar de ser um nmero pequeno de px e estudo no controlado, o
MTX associado a corticide oral em baixas doses efetivo nos casos
de alopecia areata severa
7/21/2019 Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato
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RESULTADOS
Figura 2: AA total. A esquerda antes e a direita aps DA de MTX de 320 mg associado ao corticide.(Repilao de 90%).
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