Tumores Neuroendócrinos –Como escolher o melhortratamento sistêmico?
Juliana Florinda M. Rêgo Md PhD
JAMA Oncol. 2017 Oct; 3(10): 1335–1342
TNE – Incidência
Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220
TNE – Classificação e Prognóstico
WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017
TNE - Classificação
Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220
TNE - Classificação
Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220
TNE – Tratamento
Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220
Tratamento Sistêmico
Rinke A et al. J Clin Oncol . 2009;27(28):4656-4663
TTP: 6m versus 14,3m
Após 6m: DE em 66,7% versus 37,2%
Octreotida LAR 30 mg IM
cada 28 dias
Placebo cada 28 dias
TNEs MIDGUT
• Virgem de tratamento• Confirmado por biópsia• Localmente irressecável
ou metastático• Bem diferenciado• Lesão Mensurável• Funcionante ou não
funcionante
Tratamento Sistêmico – PROMID trial
Rinke A et al. J Clin Oncol . 2009;27(28):4656-4663
Tratamento Sistêmico – PROMID trial
SG: 73.7m versus >77.4m
Caplin ME, et al. NEJM, 2014
Tratamento Sistêmico – CLARINET trial
Caplin ME, et al. NEJM, 2014
Tratamento Sistêmico – CLARINET trial
Octreotide LAR 30mg Lanreotide Autogel 120mg
Duração Até progressão Até 96 semanas
População Sem tratamento prévio 6m sem tratamento
G1 (95,3% Ki67 até 2%) G1/2 (Ki67 até 10%)
Funcionantes ounão funcionantes
Não funcionantes
(Síndrome carcinóide 38,8%)
Octreoscan positivo 74,1% 100%
“mid-gut” 100% 33%
Pâncreas 0% 42%
Outros 0% 26%
PFS braço experimental 14,3 Not reached
PFS placebo 6m 18m
HR 0,34 p<0,001 0,47 p=0,0002
Tratamento Sistêmico – CLARINET vs PROMID trial
Rinke A et al. J Clin Oncol . 2009;27(28):4656-4663Ueda Y et al. JOP. J Pancreas (Online) 2017 Dec 18; S(3):216-220
Yao et al. NEJM 364;6 2011
Fase III, Multicêntrico (82 centros; 18 países), Duplo-cego
TNE de pâncreas G1/G2
Doença avançada ou metastática em progressão
ECOG 0, 1 ou 2
Pacientes
5mg/d
Everolimus 10mg/d Placebo
5mg em dias alternados
Toxicidade
Toxicidade
Progressão
Tratamento Sistêmico – RADIANT 3 trial
11,4m versus 5,4m
Yao et al. NEJM 364;6 2011
Yal et al. JCO, 2016
SG = 44,02 vs 37,68m P = 0,300
Cross-over: 73%
Tratamento Sistêmico – RADIANT 3 trial
Yao et al. NEJM 364;6 2011
Taxa de resposta: 5% Taxa de resposta: 2%
Tratamento Sistêmico – RADIANT 3 trial
SLP: 11,4 versus 5,5m
Raymond et al. NEJM 364;6 2011
Faivre S et al. Annals of Oncology, 2016
SG: 29,1 versus 38,6m –p=0,094
SG após 5 anos do fechamento do estudo
Tratamento Sistêmico – Sunitinibe
Raymond et al. NEJM 364;6 2011
Taxa de resposta: 9,2%
Tratamento Sistêmico – Sunitinibe
TNE avançado e sintomas secretores (N=429)
• TNE avançado G1 ou G2 • Progressão radiológica nos últimos 12m• Sintomas secretores (rubor, diarréia)
Everolimo 10 mg/dia + Octreotida-LAR 30 mg q28d
N=216
Placebo + Octreotida-LAR 30 mg q28d
N=213
Tratamento até progressãode doença
1:1 Crossoverno momento daprogressão
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
Ç
Ã
O
Tratamento Sistêmico – RADIANT 2 trial
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.
SLP, Revisão Central
Tempo, mesesNo. de pacientes em riscoE + O
P + O
216
213
202
202
167
155
129
117120
106
102
84
81
72
69
65
63
57
56
50
50
42
42
35
33
24
22
18
17
11
11
9
4
3
1
1
1
0
0
0
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Liv
re d
e P
rogre
ssão
SLP mediana
Everolimo + Octreotida LAR: 16,4 meses
Placebo + Octreotida LAR: 11,3 meses
HR 0,77; IC 95% 0,59 -1,00
P=0,026
Eventos totais = 223
E + O (n/N = 103/216)
P + O (n/N = 120/213)
E+O: 23 censurados, 20 por terem iniciado novo tratamento oncológico
P+O: 53 censurados, 46 por terem iniciado novo tratamento oncológico
Tratamento Sistêmico – RADIANT 2 trial
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.
SLP mediana em meses
[IC 95%]
Hazard ratio
[IC 95%]P
Everolimo + Oct
LAR
Placebo + Oct
LAR
Local
(284 eventos)0,78 [0,62-0,98] 0,018 12,0 [10,6-16,1] 8,6 [8,1-11,1]
Central
(223 eventos)0,77 [0,59-1,00] 0,026 16,4 [13,7-21,2] 11,3 [8,4-14,6]
IPCW
(central)0,60 [0,44-0,84] 0,0014 13,8 8,3
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.
Tratamento Sistêmico – RADIANT 2 trial
Yao JC, et al. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77
2:1
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
Ç
A
O
Pacientes com TNE bem diferenciados, avançados, não-funcionantes, primários de pulmão ou do TGI (não pâncreas) – N = 302
• Progressão de doença radiológica ≤ 6 meses
Everolimo 10 mg/diaN = 205
PlaceboN = 97
Tratamento Sistêmico – RADIANT 4 trial
Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-977.
Yao JC, et al. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77
52% de redução do risco relativo de progressão de doença
HR = 0,48 (95% CI, 0,35-0,67); P < 0.00001
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Meses
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pro
bab
ilit
y o
f P
rog
ress
ion
-fre
e S
urv
iva
l (%
)
Mediana de SLP – REVISAO CENTRAL:
Everolimo: 11.0 meses (95% CI, 9,23-13,31) Placebo: 3.9 meses (95% CI, 3,58-7,43)
Censuras
Everolimo (n/N = 113/205)
Placebo (n/N = 65/97)
Tratamento Sistêmico – RADIANT 4 trial
Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-977.
Yao JC, et al. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77
*P-value boundary for significance = 0.0002.
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Months
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pro
bab
ilit
y o
f O
ve
rall
Su
rviv
al (%
)
Censoring Times
Everolimus (n/N = 42/205)
Placebo (n/N = 28/97)
Everolimo vs PlaceboHR = 0.64 (95 % CI, 0.40-1.05); P = 0.037 (NS)*
Primeira Análise Interina de Sobrevida Global – 37% dos eventos
Tratamento Sistêmico – RADIANT 4 trial
Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-977.
Yao JC, et al. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77
100
75
50
25
0
25
50
75
100
Best
% C
han
ge f
rom
Baselin
e
in S
ize o
f Targ
et
Lesio
ns Everolimus Placebo
Increase in tumor size as best response Decrease in tumor size as best response100
75
50
25
0
25
50
75
100
Best Overall ResponseEverolimus
N = 205, n (%)
Placebo
N = 97, n (%)
ORR (CR + PR) 4 (2.0) 1 (1.0)
DCR (CR + PR + SD) 169 (82.4) 63 (64.9)
PD 19 (9.3) 26 (26.8)
Unknown 17 (8.3) 8 (8.2)
64% dos pacientes que receberam Everolimo apresentaram alguma redução tumoral
vs 26% dos que receberam placebo
Tratamento Sistêmico – RADIANT 4 trial
TNEs MIDGUT, após progressão a Octreotide LAR 30mg
• Localmente irressecável ou metastático• Lesão com captação no octreoscan
Octreotida LAR 60 mg IM
a cada 28 dias - N=115
Lutécio 7.4GBq a cada8 semanas (4 aplicações) +
Octreotite LAR 30mg – N=115
Ran
do
miz
ação
(1:1
)
- Endpoint primário: Sobrevida livre de progressão
J Strosberg, G. et al. N Eng J Med 2017;376:125-35
Tratamento Sistêmico – LUTÉCIO
SLP: “not reached” versus 8,4mesesHR 0,21 (95% IC 0,13 – 0,33) – p<0,0001
40 óbitos (14 no grupo do Lutécio)HR 0,40 – p = 0,004
79% de redução do risco de progressão
SLP no mês 20: 65,2% vs 10,8%
J Strosberg, G. et al. N Eng J Med 2017;376:125-35
Tratamento Sistêmico – LUTÉCIO
J Strosberg, G. et al. N Eng J Med 2017;376:125-35
Taxa de resposta: 70%- Coorte de 30 pacientes (16 G1)
- SLP mediana: 18 meses
- SG estimada em 2 anos: 96%
Cancer 2011;117:268-75
Saif M W et al. J Pancres 2013 Sep 10; 15(5):498-501
Taxa de resposta: 43% (3/7)
Tratamento Sistêmico – CapTem
Kunz PL et al. ASCO 2018
Tratamento Sistêmico – CapTem
Kunz PL et al. ASCO 2018 Kunz PL et al. ASCO 2018
Tratamento Sistêmico – CapTem
Kunz PL et al. ASCO 2018
Tratamento Sistêmico – CapTem
Kunz PL et al. ASCO 2018 Kunz PL et al. ASCO 2018
Tratamento Sistêmico – CapTem
Riechelmann RP. et al. ECancer 2017, 11:716
Tratamento Sistêmico –Carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado
2019 AACR Annual Meeting. Abstract CT039.
Tratamento Sistêmico – Imunoterapia
N = 33 (19 G3)
Ipilimumab (1mg/kg q6 weeks) + nivolumab(240mg intravenously q2 weeks)
6-month PFS: 30%
Median OS: 11 months
J Clin Oncol 33: 1855 - 1863
Everolimo
TNE pancreáticos
Sunitinibe
TNE funcionantesEverolimo +
Octreotide LAR SSA isolado
TNE não-funcionantes nãopancreáticos
SSA isolado –midgut/ outros sitios
Everolimo
SSA isolado
CapTEM
Tratamento Sistêmico
Everolimo
J Clin Oncol 33: 1855 - 1863
Lutécio
Yao JC, et al. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77
- Análogo de somatostatina é recomendado para GEP-TNE bem diferenciados, ki67 < 10%, avançados e com doença em progressão [IB]
- Everolimo é recomendado para TNE GEP ou pulmonar, não funcionante, em progressão [IA]
- Everolimo + análogo da somatostatina são recomendados para tumores funcionantes [IIA]
- Everolimo ou sunitinibe são recomendados para TNEs funcionantes ou não funcionantes de pâncreas [IA]
- Lutécio é recomendado para TNE bem diferenciado do “midgut” após progressão com análogo de somatostatina [IA]
@drajulianaflorinda
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