1
.Carcinogênese:
Agentes físicos, químicos e biológicos podem induzir agressão ao
genoma e ocasionar alterações fenotípicas configurando uma
neoplasia. O processo pelo qual se desenvolvem as neoplasias
induzidas é denominado carcinogênese (MONTENEGRO &
FRANCO, 1999).
Unidade I
.Carcinogênese:
Agentes físicos:.raios ultravioleta.radiação ionizante (raios X e gama)
Agente químicos:.hidrocarbonetos policíclicos aromáticos.aflatoxinas (toxina produzida pelo Aspergillus
flavus).metais
Agentes biológicos:.vírus do papiloma.virus Epstein-Barr
Unidade I
2
Modo de ação dos carcinógenos químicosUnidade I
indireto direto
AGENTE QUÍMICO AGENTE QUÍMICO
bioativação carcinógeno imediato
inativação reação com o DNA
excreção
reparação do DNA lesão permanente do DNA
INICIAÇÃO DA CARCINOGÊNESE
conversão para agente mais reativo
Modo de ação dos carcinógenos físicosUnidade I
Agente Ação biológica
Raios X; raios gamabaixo LET (linear energy transfer)
Ionizam água e proteínas
radicais livres
Partículas alfa; nêutronsalto LET (linear energy transfer)
lesão do DNA(mutação)
NEOPLASIA
3
Modo de ação dos carcinógenos biológicosUnidade I
Vírus
DNA Oncogene
Oncoproteínas
mRNACélula neoplásica
.Conceitos básicos sobre formação neoplásica:
Carcinogênese química:
Histórico:1761 – Hill .relacionou o fumo aos cânceres de pulmão
1775 – Percival Pott .relacionou o carcinoma epidermóide em limpadores
de chaminé
1917 – Yamagiwa e Ichikawa .uso de alcatrão em orelhas de coelhos.
.30 a 100 dias de experimentação.
.carcinomas entre 55 a 360 dias.
Unidade I
4
.Conceitos básicos sobre formação neoplásica:
1947 – Berenblum e Shubik .carcinogênese em pele de camundongos.
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
Conceitos: iniciação e progressão
Unidade I
. Conceitos básicos sobre formação neoplásica:
Carcinogênese:
Iniciação: exposição celular a um carcinógeno e a alteração permanente do DNA
Promoção: após a lesão inicial, agentes promotores estimulam a perda do controle
da proliferação celular causando hiperplasia.
Progressão: é marcada pela perda do controle replicativo, estabelecendo-se o
fenótipo maligno
Unidade I
5
MODELO DE CARCINOGÊNESE QUÍMICA
Unidade I
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Mainenti (2006)
6
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Mainenti (2006)
Abaulamento cervical após 18 semanas (*)
Abaulamento cervical após 20 semanas (*)
**
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
Mainenti (2006)
7
Mainenti (2004-2009)
28 ratos
Primeiro grupo
(5ª semana)
sialadenite (7)
Segundo grupo
(10ª semana)
Terceiro grupo
(15ª semana)
Quarto grupo
(18ª a 20ª semana)
sialadenite (1)
carcinoma (6)
hiperemia (1)
carcinoma (2)
carcinossarcoma (4)
hiperemia (2)
sarcoma (1)
carcinoma (1)
carcinossarcoma (3)
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
200x
200x200x
200x
Sialadenite
Sarcoma
Carcinoma
Carcinossarcoma
Carcinogênese por DMBA em glândulas salivares submandibulares de ratos
8
História Natural das Neoplasias
Iniciação
Carcinógeno
Alteraçõesgenéticas
Promoção Transformação
Multiplicaçãocelular
Alteraçõesgenéticas
Alteraçõesgenéticas
Neoplasia
Progressão
Alterações genéticasInativaçãoGenética
Carcinógeno
Inativação (p53)
X
Proliferaçãocelular
Apoptose
AtivaçãoGenética
Proto-oncogene
X
Mutações gênicas
Aberrações cromossômicas
Amplificação
Oncogene
Autonomiaproliferativa
ex.: hiper-expressãodo gene bcl-2
9
Unidade IInvasão e metástase
célula neoplásica
Ligação à lamininaLiberação de colagenase tipo IV
quebra da membrana basal
Ligação à fibronectinaLiberação de elastases e colagenases
Invasão do conjuntivoMetástase loco-regional
membrana basal vascular
Ligação à lamininaLiberação de colagenase tipo IV
Metástase distante
História natural das neoplasias epiteliais
Unidade I
10
Unidade IMetástase
Rotas
principais de disseminação
neoplásica
Disseminação linfática
O tumor se espalha pelos
linfonodos e vasos
linfáticos pulmonares
Disseminação local
O tumor se espalha pelos
tecidos pulmonares
Disseminação hematogênica
O tumor se espalha pelos
vasos e ganha a circulação
sistêmica
Disseminação transcelômica
O tumor se espalha pelo
espaço pleural e pode
atingir outros órgãospulmão
espaço pleural
Unidade IMetástase
Metástases hematogênicas
Locais mais comuns:
SNCPulmãoFígadoAdrenaisOssos
11
Unidade IMetástase
Metástase óssea
M = metástases em vértebras
Unidade IMetástase
Metástase em SNC M = metástases
12
Unidade IMetástase
Metástase em fígado
Unidade IMetástase
Metástase em adrenais
As glândulas foram substituídas pela neoplasia
13
Unidade IMetástase
Metástase pulmonar
O pulmão pode ser alvo de metástases de diferentes órgãos
Unidade IMetástase
Metástase linfáticaL = Vaso linfático/ T = êmbolo tumoral
14
Unidade IMetástase
Metástase de neoplasia mamária em pulmãoM = metástase
.Neoplasia:
O SISTEMA TNM
Unidade I
15
.Neoplasia:
Sistema TNM
(T – tumor/ N – nódulo/ M – metástase)
Exemplo: estadiamento para neoplasia mamária
Unidade I
T0 = Livre de Tumor N0 = sem envolvimento linfático axilar M0 = sem metástases
T1 = lesão local < 2 cm N1 = nódulos móveis envolvidos M1 = metástases
T2 = lesão de 2 a 5 cm N2 = nódulos fixos envolvidos MX = metástases suspeitas
T3 = lesão > 5 cm N3 = nódulos ipsilaterais envolvidos
T4 = envolvimento da pele/ tórax
Valor da imunoistoquímica
.avaliar antígenos celulares
.importância no estudo de neoplasias
(PRINCIPALMENTE AS INDIFERENCIADAS)
Unidade I
16
Anticorpo Marcação
Multi-queratina (AE1/AE3) células epiteliais
Vimentina células conjuntivas
α-actina músculo liso (α-SMA) células com traços “musculares”
Calponina células com traços “musculares”
Cerb-B2 Oncoproteína/ fator de crescimento
EMA células epiteliais
Desmina leiomiossarcoma
Miogenina rabdomiossarcoma
S-100células nervosas, dendríticas e
mioepiteliais
Unidade IUso dos painéis de anticorpos:
Unidade I
AE1/AE3
conjuntivo
epitélio
18
Unidade I
VIMENTINA
conjuntivo
.Neoplasia:
Tratamento
.Cirúrgico
.Quimioterápico
.Radioterápico
Unidade I
19
CIRURGIA:
Pode ser usada isoladamente ou associada aos tratamentos de
quimioterapia e radioterapia.
Pode ter como objetivo ablações totais de tumores ou ablações para
diminuir neoplasias irressecáveis (ex.: neoplasias da boca).
Lembrar que certas cirurgias não conseguem remover toda a extensão
das neoplasias.
Unidade I
QUIMIOTERAPIA:
Unidade I
M
G1
G2
S
G0
Célulaspermanentes
M = Mitose
G1 = fase de pré-sínteseG0 = fase de descanso
G2 = fase de pré-mitose
S = fase de síntese (DNA)
1. VINCRISTINA
4. CICLOFOSFAMIDA
5. CORTICOSTERÓIDES
3. L-ASPARAGINASE
2. METOTREXATO
6. CITOSINA-ARABINOSÍDEO1
1 e 4
3,4 e 5
2,4 e 6
20
RADIOTERAPIA:
Uso terapêutico da radiação para o tratamento de neoplasias. A
radioterapia IDEAL deve concentrar, na neoplasia, a maior dose com
o menor dano possível aos tecidos normais.
A unidade gray (Gy) é utilizada para medir a dose de radioterapia. Ela
expressa a dose de radiação absorvida por qualquer material ou
tecido biológico.
As doses ideais para cada tumor podem ser fracionadas em 5
dias/semana (2 dias para reparo celular).
Unidade I
RADIOTERAPIA:
Quanto mais oxigenado o tecido neoplásico maior o efeito da
radioterapia (maior formação de radicais livres).
Sintomas comuns (ainda sem explicação): náuseas e vômitos.
Efeitos adversos: alterações em glândulas salivares, radionecrose,
osteorradionecose, inflamações, fibroses, entre outros.
Unidade I
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