Uso de velhos e novos antimicrobianos em
pediatria na perspectiva da multirresistecircncia
2017
Coordenaccedilatildeo Profa Roberta Romanelli
Uso de velhos e novos antimicrobianos em pediatria na perspectiva
da multirresistecircncia
Alexandre Braga
Chefe do Serviccedilo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar
Hospital da Poliacutecia Militar - MG
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
27 DE FEVEREIRO DE 2017 | GENEBRA - OMS
Primeira LISTA de agentes patogecircnicos prioritaacuterios
RESISTENTES aos antibioacuteticos
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Streptococcus pneumoniae - Natildeo susceptiacutevel penicilina
bull Haemophilus influenzae - Resistente ampicilina
bull Shigella spp ndash Resistente fluoroquinolona
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Uso de velhos e novos antimicrobianos em pediatria na perspectiva
da multirresistecircncia
Alexandre Braga
Chefe do Serviccedilo de Controle de Infecccedilatildeo Hospitalar
Hospital da Poliacutecia Militar - MG
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
27 DE FEVEREIRO DE 2017 | GENEBRA - OMS
Primeira LISTA de agentes patogecircnicos prioritaacuterios
RESISTENTES aos antibioacuteticos
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Streptococcus pneumoniae - Natildeo susceptiacutevel penicilina
bull Haemophilus influenzae - Resistente ampicilina
bull Shigella spp ndash Resistente fluoroquinolona
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
27 DE FEVEREIRO DE 2017 | GENEBRA - OMS
Primeira LISTA de agentes patogecircnicos prioritaacuterios
RESISTENTES aos antibioacuteticos
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Streptococcus pneumoniae - Natildeo susceptiacutevel penicilina
bull Haemophilus influenzae - Resistente ampicilina
bull Shigella spp ndash Resistente fluoroquinolona
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
27 DE FEVEREIRO DE 2017 | GENEBRA - OMS
Primeira LISTA de agentes patogecircnicos prioritaacuterios
RESISTENTES aos antibioacuteticos
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Streptococcus pneumoniae - Natildeo susceptiacutevel penicilina
bull Haemophilus influenzae - Resistente ampicilina
bull Shigella spp ndash Resistente fluoroquinolona
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
27 DE FEVEREIRO DE 2017 | GENEBRA - OMS
Primeira LISTA de agentes patogecircnicos prioritaacuterios
RESISTENTES aos antibioacuteticos
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Streptococcus pneumoniae - Natildeo susceptiacutevel penicilina
bull Haemophilus influenzae - Resistente ampicilina
bull Shigella spp ndash Resistente fluoroquinolona
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Streptococcus pneumoniae - Natildeo susceptiacutevel penicilina
bull Haemophilus influenzae - Resistente ampicilina
bull Shigella spp ndash Resistente fluoroquinolona
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
bull Enterococcus faecium - Resistente vancomicina
bull Staphylococcus aureus - Resistente meticilina
bull Resistente ou resistecircncia intermediaacuteria vancomicina
bull Helicobacter pylori - Resistente claritromicina
bull Campylobacter spp - Resistente fluoroquinolona
bull Salmonellas - Resistentes fluoroquinolona
bull Neisseria gonorrhoeae - Resistente cefalosporina Fluoroquinolonas
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Lista de patoacutegenos prioritaacuterios da OMS para pesquisa e
desenvolvimento de novos antibioacuteticos
bull Acinetobacter baumannii - Resistente carbapenem
bull Pseudomonas aeruginosa - Resistente carbapenem
bull Enterobacteriaceae - Resistente carbapenem Produtoras de ESBL
httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail httpwwwwhointmediacentrenewsreleases2017bacteria-antibiotics-neededenWLb9IoY5L1oemail
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Estados Unidos da Ameacuterica
bull 9000 casos ano de IRAS por CRE
bull 600 oacutebitos ano
bull Taxa de letalidade ndash 18 a 48
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Fatores de risco ndash Gram negativos MDR Fatores de risco para ESBL Fatores de risco para CRE
Iniacutecio na comunidade Iniacutecio no hospital Iniacutecio no hospital
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlson gt 3
- Admissatildeo hospitalar preacutevia
-Transferecircncia de outro
estabelecimento de sauacutede
- Utilizaccedilatildeo de cateter urinaacuterio
- UTIs recorrentes ou obstrutivas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
aminopenicilinas
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolonas
- Recentes viagens a aacuterea com
alta endemicidade
- Prevalecircncia local surto
- Hospitalizaccedilatildeo prolongada
- Procedimentos invasivos (gt VM)
- Colonizaccedilatildeo anterior ESBL
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
- Prevalecircncia local surto
- Idadegt 70
- Diabetes mellitus
- Iacutendice de Charlsongt 3
- Admissatildeo em UTI
- Procedimentos invasivos (CVC
endoscopia)
- Utilizaccedilatildeo preacutevia de
cefalosporinas
- Uso preacutevio de fluoroquinolona
- Utilizaccedilatildeo anterior de
carbapenens
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
Resumindo Contato Internaccedilotildees estabelecimento de sauacutede (Pior se internado UTI) Procedimentos invasivos Uso preacutevio de ATBs
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Introduccedilatildeo
ndash Qual eacute a melhor opccedilatildeo terapecircutica
bull Possibilidades de tratamento para Gram negativos
Penicilinas
Penicilinas- IBL
Cefalosporinas
Aminoglicosiacutedeos
Quinolonas
Carbapenecircmicos
Monobactacircmico
Sulfas Tigeciclina
Polimixinas
Novos antibioacuteticos
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
ndash Inadequada terapia antimicrobiana empiacuterica de infecccedilotildees
graves causadas por Enterobacteriaceae MDR
bull Aumenta morbidade Mortalidade
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
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ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
ndash Infecccedilotildees por MDRGN problema crescente na populaccedilatildeo
pediaacutetrica
ndash Natildeo haacute praticamente nenhum estudo dirigido com opccedilotildees
terapecircuticas em pediatria
ndash Falta dados farmacocineacuteticos Farmacodinacircmicos
especiacuteficos para crianccedilas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
ndash Condutas satildeo extrapoladas a partir da literatura de adultos
bull Mesmo estudos em adultos satildeo limitados
ndash Falhas metodoloacutegicas significativas
raquo Satildeo necessaacuterios estudos cliacutenicos bem
desenhados
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Diagnoacutestico
Sepse IPCS
Pneumonia
Trato urinaacuterio
Intra-abdominal
Sistema Nervoso Central
Osteo-articular
Pele e partes moles
Siacutendrome cliacutenica infecciosa
Exames complementares
Criteacuterios microbioloacutegicos
- Ministeacuterio da Sauacutede
- CLSI
- EUCAST
Laboratoacuterio
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Uma
pergunta
complexa
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Isso pode Posso tratar esse paciente
com aquele ATB para
aquela bacteacuteria resistente
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
2014
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases
Society of America 2015
2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
2015
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Consideraccedilotildees
bull Mecanismos de resistecircncia - Gram negativos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
Parede
celular
Membrana
celular PBP
Citoplasma
AmpC
ESBL
Carbapenemase
Enzimas -lactamases
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Consideraccedilotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees Terapecircuticas
Resumo de β-lactamases clinicamente importantes produzidos por organismos Gram-negativos
Abreviaturas AmpC AmpC β-lactamase ESBL β-lactamase de espectro alargado
a Embora as carbapenemases de Klebsiella pneumoniae sejam as Enterobacteriaceae resistentes aos
carbapenem mais frequentemente descritas nos Estados Unidos este mecanismo de resistecircncia eacute encontrado
em vaacuterias outras Enterobacteriaceae
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Grupo CESP (Citrobacter freundii Enterobacter
Serratia marcescens Providencia) Morganella morganii
bull Cromossomal ndash Induziacutevel principalmente cefalosporina 3ordf
geraccedilatildeo
ndash K pneumoniae E coli Salmonella enteritidis
bull Plamidial ndash Natildeo induziacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Ceftriaxona ndash Cefalosporina 3ordf Geraccedilatildeo
bull 400 isolados cliacutenicos de espeacutecies - Percentual induccedilatildeo de resistecircncia
ndash Enterobacter (38)
ndash S marcescens (15)
ndash Citrobacter (1)
bull Autores recomendam ceftriaxona (sem acometimento SNC) se sensibilidade in vitro
ndash Smarcescens Cfreundii Mmorganii Pstuartii
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Cefepime ndash Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo
bull Normalmente natildeo hidrolisado por Amp C
bull Pode ser menos eficaz se inoacuteculo grande
ndash Ex Coleccedilotildees natildeo drenadas
bull Cefepime 2 gramas 88h ndash Concentraccedilotildees seacutericas inibem
emergecircncia Amp C ndash Ex Bacteremia por Enterobacter
bull Pode ser recomendado para crianccedilas mesmo em
infecccedilotildees invasivas
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Ertapenem Imipenem)
bull Natildeo hidrolisados por Amp C
bull Teoricamente tratamento de escolha para Amp C
bull Indicado para Enterobacter nas seguintes situaccedilotildees
ndash Meningite
ndash Abscessos intra-abdominais natildeo drenados
ndash Osteomielite Endocardite
ndash Presenccedila de material proteacutetico
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bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Amp C
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Antibioacutetico
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado reprimido)
AmpC -Lactamase
Cromossocircmica
(Estado desreprimido)
Piperacilina-tazobactam S R
Ceftriaxona S R
Cefepime S S
Aztreonam S R
Meropenem S S
Padratildeo de suscetibilidade in vitro para espeacutecies de Enterobacter
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Amp C
ndash Opccedilotildees adicionais
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou
bull Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina)
ndash Utilizar quando -lactacircmicos natildeo puderem ser utilizados ou
ndash Quando terapia oral for preferida
bull Piperacilina-tazobactam ou Aztreonam
ndash Natildeo foram bem estudados para serem indicados
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
Amp C -lactamase
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Controle da fonte adequado
- Cefepime 50 mg kg dose IV
de 88h Max 2 g por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
- 20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Amp C
ndash Observaccedilatildeo do quadro anterior
ldquoAs sugestotildees de tratamento satildeo para espeacutecies de
Enterobacter Para outros organismos com resistecircncia
induzida por AmpC β-lactamase induzida por cromossomos
(Por exemplo Citrobacter Serratia marcescens) sugerimos
seguir susceptibilidades in vitro com exceccedilatildeo de infecccedilotildees
do sistema nervoso centralrdquo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull ESBL (-lactamases de espectro extendido)
ndash Hidrolisam todos -lactacircmicos (Penicilinas Cefalosporinas
Aztreonam) exceto Carbapenecircmicos
ndash Geralmente inibidas por inibidores de ndashlactamases
(Tazobactam ndash Clavulanto)
ndash Presente em vaacuterias Enterobacteriaceae
bull Maior significacircncia cliacutenica
ndash Escherichia coli Klebsiella Proteus mirabilis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Uso controverso
ndash Ativo contra bacteacuterias que possuem uma uacutenica ESBL
ndash Falha para grande inoacuteculo bacteriano
ndash L-IBL x Carbapenecircmicos
raquo Desfechos semelhantes ndash Trabalhos controversos
bull Opccedilatildeo razoaacutevel para foco urinaacuterio
bull Para infecccedilotildees invasivas preferir carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Piperacilina-Tazobactam (Penicilina anti-Pseudomonas)
bull Melhor alternativa aos carbapenens para tratamento ESBL
bull MIC pipe-tazo 16mg4mgmL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
ESBL - Enterobacteriaceae PTZ - MIC le164 gmL
Siacutetio de infecccedilatildeo Primeira escolha Segunda escolha
Infecccedilatildeo primaacuteria da
corrente sanguiacutenea
Piperacilina-tazobactam
16g2g a cada 24 h EV (A)
Infusatildeo contiacutenua
Carbapenens EV + Amicacina 15-
20mgkgdia a cada 24 h EV ou
tigeciclina 50 mg a cada 12 h EV (E)
Meropenem 1 g de 6 h EV (B)
ou
Ertapenem 500mg a cada 6 h
EV (C) ou
Impenem 05 g cada 6 h EV
(D) ou
Imipenem 1 g cada 8 h EV (D)
Ceftolozane tazobactam 15
g cada 8 h EV
Ceftazidime-avibactam 25 g
cada 8 h EV
(A) Piperacilina tazobactam dose de ataque (45 g em 1 h) seguida de doses de manutenccedilatildeo
com infusatildeo contiacutenua (16g2 g) a cada 24 h
(C) Ertapenem dose de manutenccedilatildeo com infusatildeo prolongada (500mg a cada 6 h em 4 h)
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull ESBL
ndash Cefepime (Cefalosporina 4ordf geraccedilatildeo)
bull Hidrolizado por diferentes ESBL
bull Natildeo recomendado
bull Cefepime x Carbapenecircmico
ndash Melhor desfecho com imipenem (Trabalhos em
adultos)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull ESBL
ndash Carbapenecircmicos (Meropenem Imipenem Ertapenem)
bull Excelente atividade contra ESBL
bull Escolha para infecccedilotildees invasivas
ndash Melhor experiecircncia meropenem Imipenem
bull Ertapenem (Trabalhos Adultos Crianccedilas)
ndash Infecccedilatildeo foco urinaacuterio
ndash Infecccedilatildeo de pele-partes moles foco controlado
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull ESBL
ndash Opccedilotildees adicionais
bull FOCO URINAacuteRIO
bull Sulfametoxazol-trimetoprim ou Fluoroquinolonas
(Ciprofloxacina) ou Aminoglicosiacutedeos
ndash Se susceptiacutevel in vitro
bull Fosfomicina
ndash Poucos trabalhos crianccedilas Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
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Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Resistecircncia Agentes de primeira linha Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Meropenem 20-40 mgkg dose
IV de 88h Max 2 g por dose
- Imipenem-cilastatina
15-25 mg kg dose IV de 66h
Max 1 g por dose
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
- Ertapenem
3 meses a 12 anos 15 mg kg
dose IV de 1212h Max 500 mg
por dose
Maiores de 12 anos 1 g IV de
2424h
- Ciprofloxacina
- 10 mg kg dose IV 88 h
Max 400 mg IV por dose OU
-20 mg kg dose VO 1212h
Max 750 mg VO por dose
- Trimetoprim-sulfametoxazol
5 mg kg dose de TMP
IV VO a cada 6-8 h
Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Continuaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
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Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Resistecircncia Agentes de segunda linha
Organismos produtores de
ESBL
- Infecccedilotildees do trato urinaacuterio
Piperacilina-tazobactam100 mg de piperacilina kg dose IV de
66h Max 4 g de piperacilina por dose
Nitrofurantoina (cistite) menores 12 anos 175 mg kg dose VO
de 66h Max 100 mg por dose Maiores 12 anos macrocristalino
mono-hidratado (Macrobid) 100 mg VO de 1212h
Fosfomicina oral (cistite) menores 18 anos 2 g VO times 1 dose
Maiores 18 anos 3 g VO times 1 dose
Aminoglicosiacutedeos (cistite)
Gentamicina 25 mg kg dose IV de 88h
Amicacina 75 mg kg dose IV de 88h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
MIC
Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
Menor concentraccedilatildeo do ATM capaz de inibir o
DESENVOLVIMENTO VISIacuteVEL do microrganismo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
0 025 05 15 3
MIC CBM Tempo de incubaccedilatildeo 18-24 h
x 2 =
Macrodiluiccedilatildeo
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Conceitos Fundamentais
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
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Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Parede celular
-lactacircmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactacircmicos
Membrana celular
Polimixinas
DNA girase
Quinolonas
RNA polimerase
Rifampicina
Siacutentese proteacuteica
(50 s)
Macroliacutedeos
Cloranfenicol
Siacutentese proteacuteica
(30 s)
Tetraciclinas
Tigeciclina
Aminoglicosiacutedeos
Metabolismo
aacutecido foacutelico
Trimetoprim
Sulfonamidas
PABA
DHF
THF
Local de accedilatildeo dos ATBs
DNA
Nitrofurantoiacutena
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Tipos de carbapenemases
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Classificaccedilatildeo
Ambler
Enzimas Microrganismos
Classe A Tipo KPC Klebsiella pneumoniae E coli Klebsiella oxytoca
Serratia marcescens Enterobacter spp
Citrobacter freundii
Classe B Metalo--lactamse
(VIM IMP NDM-1)
K pneumoniae E coli K oxytoca
S marcescens Enterobacter spp C freundii
Classe D Tipo OXA Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa E
coli K pneumoniae P mirabilis C freundii
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Podem ser sensiacuteveis ao Aztreonam
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Produccedilatildeo de carbapenemases natildeo invalida uso
carbabenecircmicos
bull Eficaacutecia terapecircutica 70 MIC 4 gmL 2 gmL
ndash Terapecircutica combinada com pelo menos 2 agentes com
atividade in vitro
bull Estudos observacionais demonstraram ser mais eficaz
que monoterapia
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Morte bacteriana
ndash Concentraccedilatildeo deve exceder MIC (fTgt MIC) do
organismo pelo menos 40 do tempo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
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Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Cmaacutex ndash Concentraccedilatildeo maacutexima
AUC ndash Aacuterea sob a curva de concentraccedilatildeo-tempo
CIM ndash Concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
CIM
Cmax ndash Pico seacuterico
Tempo (horas)
Co
ncen
traccedilatilde
o s
eacuteri
ca
T gt CIM
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
ATM tempo-dependente
Accedilatildeo regida pelo tempo de exposiccedilatildeo das bacteacuterias agraves
suas concentraccedilotildees seacutericas teciduais
Dependem do tempo que a droga fica acima das CIM destas
bacteacuterias
Maximizar a duraccedilatildeo da exposiccedilatildeo do patoacutegeno ao faacutermaco
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
MEROPENEM
Tempo-dependente 8
40 CIM - 24h
10h 25hx3 75h 4hx3 12h
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Carbapenecircmicos
bull Terapia com carbapenecircmicos com infusatildeo prolongada
ndash Pode ser efetivo para tratar MIC lt 8 gmL
raquo Associar outro ATB
bull Bolus
ndash 40mgKgdose 88h ndash Suficiente para MIC 2 gmL
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Mais toacutexicas que -lactacircmicos
bull Espectro antimicrobiano E B
bull Crianccedilas - Nefrotoxicidade (22) Neurotoxicidade (4)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash Necessaacuterio dose ataque
ndash Demora atingir niacuteveis terapecircuticos
ndash Eliminaccedilatildeo raacutepida proacute-droga ndash Compromete niacuteveis
terapecircuticos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina E (colistina) ndash Proacute-droga - Metanossulfonato
de colistina (CMS)
ndash 1000000 UI = 80mg CMS = 30mg Colistina Base
Ativa (CBA)
raquo Ataque ndash 5mgKgdose CBA
raquo Seguido 25mgKgdose (CBA) 1212h
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Polimixinas
bull Polimixina B
ndash Droga ativa
ndash Menos nefrotoacutexica
ndash Excreccedilatildeo urinaacuteria miacutenima ndash Evitar utilizar ITU
ndash Experiecircncia limitada em pediatria
ndash Dose 25000 a 30000 UI Kg dia 2 (Maacuteximo 2
milhotildeesdia) ou
ndash 25 a 3 mg Kg dia (Maacuteximo 200mgdia excepcionalmente
300mgdia)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Tigeciclina
bull Bacteriostaacutetica
bull Monoterapia associada aumento de mortalidade
bull Pico concentraccedilotildees seacuterica lt 1 μg mL
bull Excreccedilatildeo renal diminuiacuteda
bull FDA desencoraja uso como monoterapia
bull lt 8 anos
ndash Descoloraccedilatildeo permanente dos dentes Hipoplasia esmalte
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilatildeo de pele
Infecccedilatildeo intra-abdominal
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Ativa contra maioria dos isolados Enterobacteacuterias
resistentes carbapenecircmicos
bull Concentraccedilotildees adequadas
ndash Formulaccedilatildeo endovenosa
raquo Urina Plasma
raquo Liacutequido broncoalveolar
raquo Liacutequido cefalorraquidiano
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Fosfomicina
bull Fosfomicina oral
ndash Opccedilatildeo para cistite por CRE em crianccedilas mais velhas
Adolescentes
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Tendecircncia ndash Terapia combinada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem + Polimixina ou Tigeciclina (Alta dose) ou
Aminoglicosiacutedeo
bull Infusatildeo prolongada
ndash MIC meropenem 8 ndash 16 mgL
bull Meropenem
bull Selecionar terapias com suscetibilidade in vitro
ndash Colistina Tigeciclina em altas doses Fosfomicina
Aminoglicosiacutedeos
Bassetti M et al Curr Opin Infect Dis 2016
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Resistecircncia mediada
ndash Enzimas Perda de porinas Bomba de efluxo
bull -lactacircmicos Quinolonas Aminoglicosiacutedeos
bull Pode ocorrer resistecircncia meropenem e sensibilidade
imipenem (vice-versa)
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Opccedilotildees terapecircuticas
ndash Meropenem em infusatildeo prolongada
ndash Polimixina
ndash Fosfomicina
ndashTigeciclina natildeo tem accedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
ndash Combinaccedilatildeo colistina inalada + intravenosa
ndash Dados de eficaacutecia conflitantes
ndash Associado broncoespasmo
ndash Duacutevida se CMS eacute convertido em colistina no tecido
pulmonar infectado apoacutes nebulizaccedilatildeo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
ndash Pseudomonas aeruginosa
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias hospitalares
raquo Na pendecircncia de mais dados sobre colistina
inalada natildeo recomendamos rotineiramente
Colistina inalada como terapia adjuvante para
pacientes com Pneumonia resistente aos
carbapenecircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
bull Carbapenemases
bull Polimixina inalatoacuteria
ndash Pneumonias associadas a Ventilaccedilatildeo Mecacircnica
raquo Pacientes com VAP por BGN susceptiacuteveis
apenas a aminoglicosiacutedeos ou polimixinas
sugerimos antibioacuteticos inalatoacuterios e sistecircmcos
bull Recomendaccedilatildeo Fraca
bull Qualidade da Evidecircncia ndash Muito baixa
Kalil AC et al Clin Infect Dis 2016 Sep 163(5)e61-e111 Guideline IDSA 2016 VAP
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Resistecircncia
bull β-lactamases Perda de permeabilidade Bombas de
efluxo
ndash Resistente todos antibioacuteticos comercialmente
disponiacuteveis
ndash Tratamento carbapenecircmico infusatildeo prolongada com
segundo agente - Terapecircutica razoaacutevel
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Ampicilina-Sulbactam
ndash Sulbactam da ampicilina-sulbactam tem atividade
contra A baumannii altamente resistente aos
faacutermacos
ndash Opccedilatildeo de tratamento para Acinetobacter resistente
carbapenem se susceptiacuteveis in vitro
ndash Autores sugerem associar outro agente ativo
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Polimixinas
ndash Utilizadas com sucesso variaacutevel para tratamento
raquo Pneumonia Bacteremia Meningite
raquo Apesar das limitaccedilotildees de dados
bull Polimixinas intravenosas permanecem opccedilatildeo
para espeacutecies resistentes β-Lactamacircmicos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
bull Carbapenemases
ndash Acinetobacter baumannii
bull Tigeciclina
ndash Deve ser considerada quando natildeo haacute outras opccedilotildees
disponiacuteveis
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Opccedilotildees terapecircuticas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Algoritmo de tratamento proposto para organismos Gram-negativos
resistentes a carbapenecircmicos Apesar dos dados cliacutenicos publicados em
adultos sugerirem que os resultados do tratamento com meropenem satildeo
menos favoraacuteveis com concentraccedilotildees inibitoacuterias miacutenimas (CIMs)gt 4 μg mL
os estudos farmacocineacuteticos pediaacutetricos sugerem que a concentraccedilatildeo seacuterica
de meropenem natildeo ligado a proteiacutena excede o MIC durante 40 do tempo para
organismos com MICs tatildeo elevadas quanto 8 μg mL quando estrateacutegias de
infusatildeo prolongadas satildeo utilizadas Abreviaturas IV intravenosa MIC
concentraccedilatildeo inibitoacuteria miacutenima
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Esquemas por siacutetio de infecccedilatildeo x MICs Meropenem Polimixina Fosfomicina
Tigeciclina Aminoglicosiacutedeos
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
J Rodriacuteguez-Ba˜no et al Enferm Infecc Microbiol Clin 201533(5)337e1ndash337e21
Guidelines of the Spanish
Society of Infectious
Diseases and Clinical
Microbiology
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull 7 medicamentos em desenvolvimento para tratamento
MDRGN
bull Todos tecircm atividade contra ESBLs
bull Alguns tecircm atividade contra CRE
bull Nenhum parece ter atividade suficiente contra bacteacuterias
resistentes carbapenem como Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Relatoacuterio Infectious Diseases Society of America (2013)
bull Apenas um destes agentes (ceftazidima-avibactam)
investigado na populaccedilatildeo pediaacutetrica
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Perspectivas
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Drogas
Classe
Estaacutegio
desenvolvimento
Espectro
carbapenemase
Fase III estudos
Dose Proposta
Ceftazidima -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Fase 3 Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 2000 mg
(ceftazidima)
500 mg
(avibactam) 88h
Ceftarolina -
avibactam
Cefalosporina
com inibidor
-Lactamase
Entrando
Fase 3
Atividade contra
KPCs e OXA-48
(natildeo ativo contra
MBLs)
- EV 600 mg
(Ceftarolina)
600 mg
(avibactam) 88h
Plazomicina Aminoglicosiacutedeo Fase 3 Ativo contra a
maioria KPCs (natildeo
ativos contra
muitas NDMs)
- EV 10-15 mg kg
24 24h
Eravaciclina Tetraciclina Fase 3 Ativo contra KPCs - EV 10 mg kg
1212h ou 15 mg
kg 2424h
VO 200-250 mg
1212h
Abreviaccedilotildees BSI infecccedilatildeo sanguiacutenea CIAI infecccedilatildeo intra-abdominal complicada CRE enterobacteriaceae resistente ao
carbapenem CUTI Infecccedilatildeo do trato urinaacuterio complicada KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase MBL metalo--
lactamase NP pneumonia nosocomial OXA oxacilinasa EV intravenosa VO oral
Medicamento em fase tardia (Fase 3) em desenvolvimento cliacutenico com atividade
contra Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Indicaccedilotildees
bull Pacientes 18 anos
ndash Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Providencia stuartii Enterobacter cloacae Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
ndash Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter freundii Proteus spp Pseudomonas aeruginosa
G R U P O
C E S P
I N C L U S I V E
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
ndash Aprovada em fevereiro 2015 ndash FDA
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftazidima- avibactam
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Perspectivas
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ceftolozane tazobactam
ndash Pacientes 18 anos
bull Infecccedilotildees intra-abdominais complicadas associar com metronidazol
ndash Gram-negativos Gram-positivos
raquo Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
ndash Infecccedilotildees complicadas do trato urinaacuterio (Pielonefrite)
raquo Gram-negativos - Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull ldquoNovas opccedilotildees terapecircuticasrdquo
ndash Ertapenem com doripenem ou meropenem foi usado com
sucesso para tratar KPC pandroga resistente (Polimixina)
(Bacteremia PNM VM ITU)
Morrill HJ et alOpen Forum Infectious Diseases 2015
Perspectivas
Oliva A et al Clin Microbiol Infect 2016 22 147ndash153
Cprek JB1 Gallagher JC2Antimicrob Agents Chemother 2015 Nov 960(1)669-73
Enzima
Carbapenemase Ertapenem Meropenem
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Introduccedilatildeo
bull Diagnoacutestico
bull Opccedilotildees terapecircuticas
bull Perspectivas
bull Conclusotildees
Roteiro
Infecccedilotildees por Gram Negativos
Antibioacutetico Tipo selvagem
Amp C plasmidial
ESBL
KPC
NDM-1
Pipe-Tazo S R SRb R R
Ceftriaxona S R R R R
Cefepime S S SRb R R
Aztreonam S R R R S
Meropenem S S S SR R
Padratildeo de susceptibilidade in vitro antecipado para Klebsiella com base no tipo de
produccedilatildeo de β-lactamase considerando os muacuteltiplos mecanismos de resistecircncia a
a - Com base nos pontos de corte do CLSI b ndash Embora possam ser susceptiacuteveis in vitro foram observadas falhas cliacutenicas Alguns laboratoacuterios cliacutenicos de microbiologia sempre reportam ESBLs como resistentes agrave piperacilina-tazobactam e cefepime mesmo que sejam suscetiacuteveis in vitro
Hsu AJ Tamma PD ClD 201458(10)1439ndash48
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Resistecircncia bacteriana ameaccedila mundial - OMS
bull Valorizaccedilatildeo do diagnoacutestico topograacutefico
bull Melhora do laboratoacuterio microbioloacutegico
bull Saber interpretar Trabalhar com Concentraccedilatildeo Inibitoacuteria
Miacutenima
Conclusotildees
Infecccedilotildees por Gram Negativos
bull Preocupaccedilatildeo Limitaccedilatildeo
ndash Novas opccedilotildees terapecircuticas ainda natildeo aprovadas
em pediatria
bull Ceftazidima-avibactam
bull Ceftolozane -tazobactam
bull Futuro
Conclusotildees
Uma evidecircncia fraca ou mesmo ruim
eacute melhor
que nenhuma evidecircncia
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