• USO DO CABAZITAXEL NO TRATAMENTO DE CÂNCER DE PRÓSTATA METASTÁTICO RESISTENTE A RESSECÇÃO E PREVIAMENTE TRATADO COM
DOCETAXEL
Dayse Christine Leal de Lima, Graduada em farmácia pela [email protected]
Hamannda Koralyna de Araujo Lopes , Graduada em farmácia pela FPSRecife,PE, 15 de junho de 2018
RESUMO
Atualmente no Brasil o Câncer de próstata é uma das neoplasias mais comuns no sexo
masculino acometendo homens na faixa etária dos 65 anos. O tumor pode ser local ou
evoluir para a forma metastática e o paciente ser resistente a ressecção do tumor, logo o
protocolo terapêutico mais comum é feito com o docetaxel, no entanto este
medicamento pode causar resistência em alguns pacientes e então o medicamento
atualmente no mercado para estes casos é cabazitaxel. O presente estudo tem como
objetivo descrever o uso do cabazitaxel no tratamento do câncer de próstata metastático
resistente a ressecção e previamente tratado com docetaxel. Esta revisão bibliográfica
foi realizada utilizando as seguintes bases de dados: Medline, Lilacs, SciELO, Google
scholar, National Cancer institute (NCI), Sociedade Brasileira de Urologia (SBU),
INCA e OMS considerando-se artigos publicados no período de 2010 a maio de 2016,
nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram pesquisadas as palavras-chaves:
“câncer”, “câncer de próstata”, “cabazitaxel”. As opções terapêuticas para o câncer de
próstata metastático resistente à ressecção e previamente tratados com docetaxel eram
limitadas até que em 2010 o FDA aprovou o cabazitaxel como opção terapêutica para
estes pacientes. Este medicamento demonstrou benefício na sobrevivência global dos
pacientes, como também redução em 30% no risco de morte, e até impacto positivo na
redução da dor, no entanto deve-se considerar sua toxicidade de causar neutropenia e
trombocitopenia simultaneamente, e está ser considerada como um empecilho à adesão
e continuidade do tratamento.
Palavras Chave: Neoplasia. Neoplasia da próstata. Antineoplásicos.
ABSTRACT
Currently in Brazil the Prostate cancer is the most common cancer in men affecting men
aged 65 years. The tumor may be local or progress to the metastatic form and the patient
is resistant to tumor resection, so the most common treatment protocol is done with
docetaxel, however this medicine can cause resistance in some patients and then the
drug currently on the market for these cases is cabazitaxel. This study aims to describe
the use of cabazitaxel in the treatment of metastatic prostate cancer resistant to resection
and previously treated with docetaxel. This literature review was performed using the
following BSES data: Medline, Lilacs, SciELO, Google scholar, National Cancer
institute (NCI), the Brazilian Society of Urology (SBU), INCA and WHO considering
articles published in the period 2010 to May 2016, in Portuguese, English and Spanish.
keywords were searched: "Neoplasia," " Neoplasms of the prostate ", " antineoplastic".
The therapeutic options for metastatic prostate cancer resistant to resection and
previously treated with docetaxel were limited until in 2010 the FDA approved
cabazitaxel as a therapeutic option for these patients. This drug has demonstrated
benefit in overall survival of patients, as well as 30% reduction in the risk of death, and
even positive impact in reducing pain, but should be considered its toxicity to cause
neutropenia and thrombocytopenia simultaneously, and this be considered an obstacle
will support and continuity of care.
Keywords: Neoplasia. Neoplasms of the prostate. Antineoplastic.
1. INTRODUÇÃO
A urbanização, os avanços tecnológicos e a crescente industrialização originaram no
cenário mundial novos hábitos na população que gerou um aumento a exposição a
fatores de riscos para os cânceres, tais como: tabagismo, etilismo, sedentarismo,
aumento no consumo de carnes processadas entre outros. Atualmente há mais de 100
tipos de neoplasias, porém de acordo com o INCA os principais tipos que surgirão nos
próximos anos serão: câncer na mama, na pele não melanoma e na próstata (INCA,
2014)
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) há estimativas que em 2030 aconteça
21,4 milhões de novos diagnósticos de cânceres e 13,2 milhões de mortes no mundo
caso medidas preventivas não sejam expandidas. Atualmente no Brasil, o câncer de
próstata (CP) é uma das neoplasias mais comum no sexo masculino sendo considerado
um problema de grande relevância na saúde pública, visto que é uma doença comum no
início da terceira idade acometendo cerca 75% dos homens na faixa dos 65 anos de
idade (BRITO, 2012)
A maioria dos diagnósticos de CP são detectados geralmente em homens assintomáticos
nos quais encontra-se um nódulo ou uma região rígida na próstata durante o exame de
toque retal. Os exames para prevenção desta doença são considerados os mais eficazes e
eficientes para um diagnóstico precoce, dentre estes destaca-se o exame de toque que
apesar de discriminado possui um baixo custo e um bom grau de aceitação diagnóstica,
e o exame sanguíneo Antígeno Prostático Específico (PSA) (ARAUJO; WEBER, 2013,
2010).
O PSA é um exame laboratorial que quantifica uma glicoproteína produzida pela
próstata, sendo usado em associação com o exame de toque retal para fins de
diagnostico. Está glicoproteína circula normalmente no sangue de homens sadios,
porém nos indivíduos com a neoplasia seus níveis estão elevados. O PSA também é
usado nos diagnósticos da prostatite e da hiperplasia prostática benigna
(WEBER;STURGEON,2010,2013)
A escolha do tratamento será avaliada considerando a forma da doença que pode ser
sistêmica (forma metastática) ou local, como também se analisa a fase de estadiamento
do tumor. Os tratamentos mais convencionais são: radioterapia, hormonioterapia,
quimioterapia e intervenção cirúrgica (SBU;ARAUJO; NCI,2015,2014,2015).
Quando o tumor encontrasse na forma metastática e o paciente é resistente a ressecção
do tumor, ou seja, a retirada do tumor causaria supressão dos hormônios, a terapia mais
utilizada é associação do Docetaxel com a Prednisolona. Porém, há pacientes que com o
tempo deixam de responder ao docetaxel tornando-se refratários ao tratamento. Até o
ano de 2010 não havia opção terapêutica para esses pacientes, logo no mesmo ano o
Food and Drug Administration (FDA) aprovou o cabazitaxel como nova opção
terapêutica para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente a ressecção
(CPMRR) e refratário a ação do docetaxel (ABIDI,2013).
O cabazitaxel é um antineoplásico da família dos taxanos que atua na divisão celular, de
forma que se liga nas tubulinas promovendo agregação dos microtúbulos e
simultaneamente inibe sua dissociação, desta forma ocorre uma estabilização do
microtúbulos resultando em uma inibição das funções celulares da fase de interfase e
mitose (ABIDI,2013).
A incorporação do carbazitaxel no tratamento de pacientes com CPMRR refratário a
ação do docetaxel é de grande importância, visto que seu emprego na terapia aumenta a
sobrevida dos pacientes que até o ano de 2010 não havia alternativas medicamentosas.
Diante disso, há necessidade de conhecer melhor o processo gênico de formação do CP,
analisando o mecanismo farmacológico, como analisando os riscos e benefícios do
medicamento. O presente estudo tem como objetivo descrever o uso do cabazitaxel no
tratamento CPMRR previamente tratado com docetaxel.
2. OBJETIVO GERAL
Descrever o uso do cabazitaxel no tratamento de câncer de próstata metastático
resistente a resecção e previamente tratado com docetaxel (CPMRR).
2.1 OBJETIVOS ESPECIFÍCOS
Conhecer melhor o processo gênico de formação do cancêr de prostáta CP, analisando o
mecanismo farmacológico, como analisando os riscos e benefícios do medicamento.
3. METODOLOGIA
O estudo baseou-se em uma revisão de literatura, com buscas realizadas nos sites:
compilada da Nacional Library of Medicine, dos EUA (Medline), Literatura Latino
Americana e do Caribe de Informação em Ciências a Saúde (Lilacs), Scientific
Electronic Library Online (Scielo), Google Scholar, Instituto Nacional do Câncer
(INCA), Organização Mundial de Saúde (OMS), National Câncer Institute (NCI) e
Sociedade Brasileira de Urologia (SBU). Foram preferencialmente selecionados artigos
publicados entre 2010 a maio de 2018; nos idiomas português, inglês e espanhol, a
partir das seguintes palavras chaves: “neoplasia”, “neoplasia da próstata” e
“antineoplasicos”.
Os artigos foram pré-selecionados a partir de uma leitura prévia dos resumos anexados e
posteriormente os que tinham relação com a temática foram lidos para se obter um
melhor direcionamento e uma linha de raciocínio sobre o assunto para o
desenvolvimento do estudo. Optou-se por periódicos indexados assim como artigos
originais e de revisão de literatura relacionado ao objetivo da pesquisa.
4.DESENVOLVIMENTO
Aspectos anatômicos da Glândula Prostática
A próstata é uma glândula pequena exclusiva do homem, localizada abaixo da
bexiga e á frente do reto abrangendo a porção inicial da uretra, a qual é responsável por
transportar urina e sêmen através do pênis para fora do corpo. Ela também atua na
produção de parte do sêmen, liquido espesso que possui espermatozóides que são
liberados no ato sexual (INCA; NCI 2016).
A glândula prostática é dividida em zonas recebendo os nomes de: transicional,
central, Peri uretral e periférica (Figura 2). O limite da zona periférica e a zona
glandular central recebe o nome de “cápsula cirúrgica”, já a camada fibromuscular que
há envolve é chamada de cápsula prostática. Há também uma divisão por linhas
imaginarias transversais chamadas de: base, médio e ápice que foi criada com intuito de
promover maior precisão nas localizações de lesões como também na orientação das
biopsias (BARONI, 2010).
Figura 1- Correlação entre imagem de RM ponderada em T2 (A) e
macroscópica da peça cirúrgica (B).
Fonte: Barone ,2010
Fatores etiológicos do câncer de próstata
O câncer de próstata apresenta fatores que tendem aumentar a predisposição ao
seu desenvolvimento, já foram identificados fatores de origem genética, dietético e
raciais. Dentre estes se destacam: a ingestão de gorduras animal na dieta, peso e altura,
idade, níveis hormonais como também o histórico da vida sexual do paciente, casos de
cânceres na família entre outros. De acordo com Lounsbury et al, a idade é um fator de
risco importante em destaque, já que tanto a incidência quanto a mortalidade se eleva
em homens no início da terceira idade, sendo considerada a idade média 67 anos para
desenvolvimento da neoplasia (RHODEN;AGALLILEU,2010,2015).
Outro fator importante considerado de risco são as alterações em genes que tem
a função de controlar a formação e o crescimento celular, como também a herança
genética herdada de familiares de primeiro grau aumenta a predisposição ao
desenvolvimento da patologia (NCI,2016).
O histórico familiar tem sido um fator marcante visto que o risco pode aumentar 2 vezes
quando o pai ou irmão tem ou teve CP e se eles tem idade menor que 60 anos o risco
triplica comparado com os indivíduos que não tem casos de cânceres na família, se há
neoplasia já acometeu várias gerações na mesma família o risco chega a aumentar 5
vezes (Tabela 1). Atualmente há disponíveis testes genéticos que são capazes de
identificar, caracterizar e analisar prematuramente possíveis mutações hereditárias
(RHONDEN;2010)
Tabela1- História familiar e risco de câncer de próstata
Fonte: Rhoden, 2010
Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, que são herdadas estão associadas ao
surgimento de neoplasias hereditárias. Estes genes são responsáveis por detectarem
anormalidades celulares e por isso são considerados “fiscalizadores do genoma”, ou
seja, agem preservando a estabilidade cromossômica. De modo geral atuam exercendo
papel importante na divisão celular, na regulação da expressão gênica e no reparo de
danos no DNA, logo defeitos nesses genes impede a regulação da transcrição e reparo
no DNA danificado, e assim causam acumulo de mutações conferindo um alto risco no
desenvolvimento das neoplasias (SILVA,2015).
O ciclo celular tem sua progressão controlada por pontos específicos ao longo do
processo, no qual são avaliadas as estruturas celulares e a integridade do DNA para que
a célula prossiga para a fase seguinte. O gene BRCA1 e BRCA2 tem a função de
interagir com proteínas que são responsáveis por conduzir a mudança de fase no ciclo,
desta forma é capaz de impedir o progresso em casos de erros, logo mutações ou falhas
nestes genes impedem as correções ao longo do processo (SILVA;MONTEIRO;
BOUGIE,2015,2011,2011).
As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são comuns nos casos de CP, no entanto as
mutações do gene BRCA2, sejam elas herdadas ou adquiridas, são mais predominantes
na neoplasia prostática caracterizando a doença na forma mais agressiva e com menor
taxa de sobrevida para o paciente (SILVA,2015).
Outra mutação de gene importante na análise do desenvolvimento do CP é o HOXB13,
predominante em indivíduos do norte da Europa sendo considerados raro na população
visto que apenas 1% da população possui, no entanto, sua presença determina um
aumento de 4,5 vezes para o risco do desenvolvimento da patologia ainda na juventude,
em comparação com homens mais velhos (EWINGS,2012).
Dentre os fatores de riscos para desenvolvimento do CP, o genético desempenha um
papel importante na formação das neoplasias, sendo pertinente um rastreio de mutações
quando há histórico familiar de cânceres na família principalmente quando parentes de
primeiro grau são ou foram acometidos, visto que há um risco aumentado de
desenvolvimento da neoplasia comparado aos homens sem histórico familiar
(SILVA,2015).
Formas de diagnóstico do Câncer de próstata
A confirmação da neoplasia prostática acontece a partir de um conjunto de
exames solicitados pelos médicos após suspeitas clínicas, destacando-se o PSA, as
técnicas de imagens, o exame clinico toque proctológico ou digitálico e na grande
maioria das vezes as técnicas histopatológicas finalizam o diagnóstico
(VILANOVA,2010).
O PSA é um tipo de antígeno específico produzido exclusivamente pela próstata,
que pode ser encontrado no sêmen como também em quantidade menor no sangue. Esta
substancia circula normalmente no corpo de homens sadios apresentando uma
concentração de 4 ng /ml, porém esse valor pode variar com a idade, visto que, homens
maiores de 70 anos possuem maiores chances de resultados elevados em relação as
outras faixas etárias, já resultados menores que 4ng/ml é comumente encontrado em
homens menores de 60 anos (Tabela 2) (MELO,2013).
Tabela 2: Distribuição de frequência relativa ao sexo e a idade dos homens
que realizaram o Antígeno Prostático Específico (PSA).Maringá-PR 2010.
Adaptado de: Melo,2013.
Outra indicação do PSA é como um marcador tumoral no CP, sendo capaz de
fornecer informações importantes sobre a fase de estadiamento do tumor, permitindo a
avaliação da taxa de crescimento e extensão da doença, como também pode ser usado
para analisar a resposta terapêutica do paciente ao protocolo clinico empregado. Porém,
como este exame pode apresentar alterações em outras patologias como a prostatite e
hiperplasia prostática benigna, ele sozinho não pode ser usado para o diagnóstico do CP
contudo, quando associados a outros exames como o toque retal e a biopsia, tem valor
de diagnostico (BAROUKI,2012).
Há algum tempo as técnicas de imagens vem sendo amplamente utilizadas para
fins de diagnóstico do CP, devido aos constantes avanços tecnológicos e seus
aperfeiçoamentos. Dentre as mais importantes no diagnóstico da neoplasia prostática
destaca-se: ressonância magnética (RM) ou ressonância nuclear magnética, cintilografia
e a tomografia computadorizada (TC) (SUAREZ,2015).
A RM vem sendo usada como complemento para o diagnóstico do CP, este
exame consiste em uma combinação de informações da estrutura morfológica através de
ondas de radiofrequência e campo magnético permitindo assim um detalhamento dos
órgãos e tecidos internos. A RM de próstata geralmente é indicada para análise da fase
de estadiamento do tumor em local específico ou em uma determinada região, para fins
de diagnósticos quando previamente há biopsias anteriores com resultados negativos, e
para monitorização de resposta terapêutica do paciente. No entanto é contra indicado
para pessoas que possuam marca passo, fragmentos metálicos no corpo e pacientes
claustrofóbicos o qual estes devem fazer uso de sedativos para realização do exame
(EWINGS;ALVES,2012,2010).
A cintilografia óssea é um exame amplamente utilizado como forma de
identificar se o tumor está confinado a próstata ou se já houve invasão aos órgãos
adjacentes evoluindo para metástase. O método consiste em introduzir uma pequena
quantidade de material radioativo na veia do paciente, e após algum tempo é criada a
imagem do esqueleto que poderá refletir pontos quentes sugerindo a presença da doença
metastática (IO;MADRUGADA,2016,2015).
Outro exame imaginologico utilizado para detecção do CP é a TC que expõe o
paciente a elevados níveis de radiação sendo realizado em equipamento aberto no qual o
paciente fica deitado em uma mesa que desliza para o interior do equipamento, assim
não causa claustrofobia. Pode ser feito com contraste, para um melhor delineamento das
estruturas do corpo tornando um diagnóstico mais preciso, ou sem contraste. A TC é
usada principalmente para visualização de anomalias em órgãos adjacentes,
determinação de tamanho e localização do tumor e até para guiar precisamente o
posicionamento de uma agulha para realização de biópsia(COSTA,2013).
O diagnóstico clínico pra CP é feito pelo exame proctológico também chamado
de toque retal ou digitálico, que é feito através da inserção de dedo indicador através do
ânus e reto permitindo assim detectar aumento e ulcerações da próstata, como também
nódulos pequenos menores que 1,5 cm3 na região e avaliar a extensão local da doença
(BRASIL, LEI 10.289/2001).
Este exame deve ser feito periodicamente nos homens e a partir dos 45 anos é
disponibilizado gratuitamente pelo SUS segundo a lei 10289 de 20 de setembro de 2001
que instituiu o Programa Nacional de Controle do Câncer de Próstata que visa propor
meios de informações e esclarecimento à população sobre a realização dos exames de
rotina, visando assim um aumento da procura dos serviços de saúde por meio da
população masculina (BRASIL, LEI 10.289/2001).
O exame de toque é bastante discriminado entre o sexo masculino sendo o fator
de maior impedimento para sua realização visto que há um déficit na procura de exames
preventivos e serviços de saúde por parte dos homens. Segundo um estudo realizado por
Costa et al,2013 feito em homens acima dos 40 anos de idade foram relatados
argumentos para a não realização de exames preventivos (Esquema 1), a característica
mais predominante com 52,9% foi constrangedor, no entanto a característica importante
apareceu 47,1%, já 41,2% relatam ausência de preconceito, o estigma foi relato em
40,2% e o desconforto apareceu em 29,4 % dos argumentos (COSTA, 2013).
Esquema 1- Categorias dos relatos sobre significados e justificativas para
realização ou não do exame de toque digital.
Fonte: Moura,2013.
O estudo do exame histopatológico do tecido obtido pela biopsia da prostata
destina-se a confirmar a suspeita clínica ou laboratorial de cancêr, este deve apresentar a
graduação histologica do tumor baseada na escala de Gleason, esta que tem a finalidade
de graduar o tumor de acordo com o padrão arquitetural, ou seja, associa tamanho com
extensão tumoral (TAPIA OE; CAMBRUZZI; INCA,2011,2010,2016).
Formas de tratamento do CP
Os principais tratamentos usados no CP são: radioterapia, intervenção cirurgia e
quimioterapia. A radioterapia consiste em um feixe de radiação ionizante, a qual é
previamente calculada para agir em um determinado tempo, que será introduzido na
região da próstata onde está localizado o tumor e assim tende a erradicar as células
cancerígenas, no entanto pode haver danos as células vizinhas. A intervenção cirúrgica
tem sido discriminada pelos homens devido a possibilidade de impotência, no entanto
sua incidência é baixa ficando em torno de 4 % dos casos. A quimioterapia utiliza
medicamentos cada vez mais específicos que tendem a aumentar a taxa de cura
diminuindo seus efeitos colaterais (MALUF,2012)
Quando o homem está com o CP avançado metastático e este é resistente a
intervenção cirúrgica para ressecção tumoral, que tende a atuar na supressão da
produção de hormônios que são responsáveis pelo crescimento do tumor, o tratamento
tornasse limitado utilizando a quimioterapia como principal forma de tratamento. O
protocolo terapêutico mais utilizado neste caso é o docetaxel (Taxotere®) associado a
prednisolona (INCA,2016).
O docetaxel atua na rede de microtúbulos, estes que são longos filamentos
composto de proteínas chamadas tubulinas, sendo essencial para suporte do
citoesqueleto, desenvolvimento e forma celular, sinalização celular atuando até no
processo de mitose celular em que os cromossomos da célula mãe são duplicados em
dois idênticos e em seguida separados para forma duas células filhas. Esses
microtúbulos ficam em equilíbrio dinâmico se agregando em uma extremidade e na
outra se despolimeriza, liberando novas tubulinas para posteriormente serem agregadas.
Logo o docetaxel atua impedindo a despolimerização dos microtúbulos afim de
diminuir a tubulina livre (BRANDÃO,2010).
O docetaxel deve ser administrado em doses altas em curto período ou em doses
baixas em um período um pouco mais logo, ou seja, podem ser feitos ciclos de
75mg/m2 a cada 3 semanas por 10 ciclos ou 30 mg/m2 nas 5 primeiras semanas
consecutivas de um ciclo de 6 semanas, o qual este esquema terapêutico deve ser
repetido por 5 ciclos. (SANOFI,2010).
No entanto, há indivíduos que deixam de responder ao tratamento terapêutico do
docetaxel apresentando uma progressão do tumor devido ao desenvolvimento de
resistência, esta que ainda não está claramente elucidada. Logo esses pacientes não
tinham opções terapêuticas após a resistência, até que no ano de 2010 o FDA aprovou
como tratamento de segunda linha o cabazitaxel (Jevtana®) pra o câncer de próstata
metastático resistente a ressecção e previamente tratado com docetaxel (BONO,2010).
O cabazitaxel é um antineoplásico da família dos taxanos que atua ligando-se as
tubulinas e assim promovendo a sua agregação nos microtubulos, simultaneamente ele
inibe a desagregação das tubulinas na extremidade dos microtúbulos. Desta forma ele
impede que haja tubulinas livres para a formação de microtúbulos, como também causa
interrupção da divisão celular devido a estabilização dos microtúbulos (SANOFI,2010).
O cabazitaxel deve ser administrado seguindo o protocolo terapêutico de 25mg/m2 em
perfusão intravenosa de 1 hora de 3 em 3 semanas em associação com 10 mg de
prednisona ou prednisolona diariamente durante todo o tratamento13.
Em vários estudos feitos, o cabazitaxel mostrou um aumento na sobrevida de 2,4 meses
além de uma diminuição dos níveis de PSA a partir do 4° ciclo como também apresenta
uma redução de 30% no risco de morte, e ainda apresentou um impacto positivo no
controle da dor (MEIRELES; COLBOURN,2015,2012).
No entanto em um estudo realizado por Meireles et al, a toxicidade do cabazitaxel foi
analisada em um grupo com 12 homens com idade média de 70 anos, os principais
efeitos adversos observados foram: anemia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia,
náuseas e vômitos, astenia, edema, neuropatia e onicólise. A quimioterapia só foi
alterada nos pacientes em que apresentaram neutropenia e trombocitopenia
simultaneamente, onde neste caso ela foi adiada e retomada após estabilização de tais
parâmetros, porém nenhum paciente precisou descontinuar o tratamento por efeito da
toxicidade (MEIRELES,2012).
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
É evidente que o emprego do cabazitaxel no tratamento do câncer prostático
metastático resistente a ressecção e previamente tratado com docetaxel tem resultados
positivos devido ao fato ser uma nova opção terapêutica paro os pacientes que até o ano
de 2010 não possuíam opções, como é um medicamento capaz de aumentar a taxa de
sobrevida dos pacientes. No entanto, deve-se considerar sua toxicidade que pode ser um
empecilho para adesão e a continuidade do tratamento com o cabazitaxel.
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