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Alterações do eixo
Hipotálamo - Hipofisário
Catarina Limbert
2014/2015
•Identificar as principais alterações da função da hipófise anterior e hipófise posterior.
•Definir o adenoma da hipófise e hipopituitarismo; distinguir as suas principais causas e respectivos mecanismos.
•Definir a diabetes insípida.
•Distinguir os mecanismos fisiopatológicos da diabetes insipida central e nefrogénica.
•Explicitar os meios de avaliação chave para o diagnóstico da diabetes insípida.
•Definir o síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH), etiologia e diagnóstico diferencial.
•Explicitar os meios de avaliação chave para o diagnóstico do SIADH.
•Definir a obesidade e descrevê-la como doença hipotalâmica.
•Explicitar os mecanismos fisipatológicos da obesidade.
Objectivos da aula
Sistema endócrino
Sistema de glândulas que secretam diferentes hormonas directamente para a circulação sanguínea de modo a atingir orgãos alvo e obter uma resposta celular específica. Estas hormonas mantem a homeostase do organismo, regulando o crescimento, o metabolismo, desenvolvimento e função sexual, sono, vigília e vida emocional.
Endo = para dentro + Crinis = secreção Do grego:
Eixo hipotálamo - hipofisário
Hipotálamo ¾ Coordena actividade do SN e sistema endócrino responde a estímulos de centros nervosos superiores ¾ Assegura a homeostase do organismo respondendo a variações de “setpoints” internos
Sistema neuroendócrino ¾ Conjunto de neuropeptidos e vias transmissão que permitem a comunicação entre S. Nervoso e hipotálamo
Hipófise ¾ Interface: body and mind ¾ Responde a estímulos do cérebro- via hipotálamo e estímulos do organismo - via glandulas endócrinas
Localização anatómica
Região pouco demarcada 3º ventrículo 1% massa encefálica Sem barreira Hemato-encefalica
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISE/PITUITÁRIA
Encastoada na sela turca Quiasma óptico Seios cavernosos
HASTE HIPOTÁLAMO -HIPOFISÁRIA Feixes de axónios entre hipotálamo e hipófise posterior
Embriologia e Anatomia
Diferente Origem do Tecido Germinal
Hipófise anterior -- endoderme
Hipófise posterior-- neuroectoderme
Constituição e Função HIPOTÁLAMO
Núcleos nervosos: � Periventricular � Paraventricular � Supraóptico � Arcuato Síntese 8 neurohormonas: � Liberinas (hipofisiotróficas) GhRH, CRH, TRH, GnRH, ADH, Oxitocina � Inibinas Somatostatina Dopamina (Prolactin IF)
Constituição e Função
HIPÓFISE Lobo anterior - Adenohipófise ¾ Sistema porta hipofisário
¾ Céls. hormonotróficas GH, LH, FSH, TSH, ACTH, Prolactina E-lipotropina
Lobo posterior - Neurohipófise ¾ Terminações dos feixes de axónios
hipotalamicos ¾ Armazenamento ADH Oxitocina
Sem barreira hemato-encefálica Sem diluição sanguinea periferica
Regulação do eixo H-H
Sistema neuroendócrino: estímulos e inibições
¾ Específico e intrínseco Sistema pulsátil Ritmo circadiano ¾ Sistemas feedback
¾ Factores externos e internos Stress Exercício Nutrição Puberdade Envelhecimento IMC
─
─
Neurotransmissores
H. hipotalâmicas
H.hipofisárias
Glândulas endócrinas H. circulantes
─
─
─
─
+
+
+
Tecidos alvo
Hormona Célula Estimulo Inibição
Somatropina (HC)
somatotrofo GhRH Grelina
Somatostatina
ACTH corticotrofo CRH +ADH
TSH tireotrofo TRH Dopamina
LH/FSH gonadotrofo GnRH (LHRH)
Prolactina lactotrofo TRH Somatostatina Dopamina
Hormona Local síntese Estímulo e inibição
Vasopressina (ADH)
Núcleo supraóptico
Osmostato ( osmo e volume- receptores) Rim, arteriolas
Oxitocina Núcleo supraóptico e paraventricular
Neuropéptidos? Gl. mamaria, útero, outros?
Hormonas da Hipófise anterior
Hormonas Hipófise Posterior
Função e regulação hipofisária
Hormonas hipofisárias e orgãos endócrinos alvo
REGULAÇÃO NEURO-ENDÓCRINA EIXO GHRH-GH-IGF1
Efeitos metabólicos: • Lipolítico • Anti-insulínico • Anabólico
Somatostatina: Modulador dos pulsos de GH
GH (HC): Secreção pulsatil >7anos: pulsos periódicos 180/180 min ↑Amplitude progressiva/
REGULAÇÃO NEURO-ENDÓCRINA Outras hormonas
H. Tiroideias: ↑secreção GH ↑IGF1 placas crescimento
Insulina: Hipoglicémia -↑ GH Regula IGF1 hepatica Glucocorticoides:
↓secreção GH ↓IGF1 placas crescimento ↓ Sensibilidade tecidos à GH e IGF1
Esteróides sexuais: Regulam secreção GhRH ↑secreção GH
Testosterona: ↑IGF1- placas crescimento
Estrogéneos: Encerram cartilagens conjugação
+
+ +
+ -
Pulsatilidade hormonal Ritmo circadiano do cortisol
Que alterações podem ocorrer no sistema neuroendócrino?
Orgão síntese psíntese p libertação
Circulação pconversão
ptransporte
ndegradação
Orgão alvo p receptores
∆ transdução de sinal
atrofia celular
Orgão síntese n síntese
Circulação p inactivação
Orgão alvo n receptores
hipertrofia celular
Hipofunção Hiperfunção
¾ Defice isolado ex: GH, TSH ou LH/FSH ¾ Defices múltiplos ex: S. Sheehan
Entidades clínicas
Alterações do eixo H-H
Hipofunção Hiperfunção ( 90%)
Adenomas Secretores da Hipófise ¾ Prolactinoma ¾ Somatotoprinoma ¾ Adenoma secretor ACTH
Hipotálamo
Hipófise
Hipotálamo
Hipófise
?? ??
H. anterior H. posterior H. Anterior 80% casos
H. posterior
Síndrome de Secreção
inapropriada de ADH
Diabetes Insípida central
Hipopituitarismo
Hipopituitarismo- etiologia
Isolado: défice isolado GH (50%) - mutação gene GH1, GHRHreceptor
Múltiplo: défice combinado de h.hipofisárias- mutação genes (ex: POU1F1, PROP1, HESX1 ), isquemia, trauma, infeção, D . infiltrativa , irradiação, autoimune etc
Congénito: defeito linha media (ex: SOD), holoprosencefalia, agenesia ou hipoplasia hipofise, →mutações factores de transcrição : (GH1,POU1F1,PROP1,HESX1)
Adquirido: tumor ( LOE) craneofaringeoma, germinoma, pinealoma
Trauma , isquémia, infeção, D. Infiltrativa ( ex sarcoidose , amiloidose), irradiação , privação emocional, hipotiroidismo, autoimune e idiopatica
Agudo
Crónico/insidioso
¾Défice de 1 ou mais hormonas hipófisarias (adeno e/ou neuro)
Hipopituitarismo- manifestações clínicas Clínica | origem, extensão e duração da lesão
Diagnóstico diferencial difícil! Necessidade de Provas de estimulação Reserva Hipofisária : 75% necrose da glândula
Hipopituitarismo- manifestações clínicas Défices de Hormonas Hipofisárias
LH, FSH Hipogonadismo 2º Ausência de puberdade
Micropenis( rapaz) e amenorreia infertilidade , ↓libido
GH Atraso do crescimento
Baixa estatura, hipoglicemia (RN) Obesidade relativa, ↓densidade óssea,
↓força muscular
TSH Hipotiroidismo2º Cretinismo, atraso mental, atraso
crescimento, puberdade precoce, alts GI, astenia, mixedema
ACTH Hipocortisolismo 2º Hiperpigmentação cutânea, hipoglicémia,
susceptibilidade infeções, astenia, ↓resposta stress
ADH Diabetes insipida central Polidipsia, poliúria, desidratação
*LOE Compressão Cefaleias e alts visuais
NOTA: Se défice agudo de ACTH ou ADH : Stress e desidratação podem ser fatais *lesão ocupando espaço
Idiopática +++ Genética (mutação do gene GH1 , GHRHreceptor, )+++ Malformação craneoencefálica: linha media: SOD, fenda palatina, incisivo central único D. reversíveis ( anorexia nervosa, má nutrição, hipotiroidismo 1º, corticoterapia prolongada) Tumores ( LOE): craneofaringioma, germinoma
Causas
Clínica Atraso do crescimento, baixa estatura final, facies de boneca ( hipoplasia do 1/3 medio face) Obesidade relativa, hipotonia, astenia, força muscular
Atraso do crescimento Atraso da Idade ossea Pico resposta a testes de estimulação < 7 mcg/dl RMN CE: N ou alts do eixo HH
Diagnóstico
Tratamento: somatrofina recombinada s.c. diária
Raro em adultos
Defice isolado de H.C.(somatrofina)
Panhipopituitarismo
Défice total de secreção de hormonas hipofisárias Excepção: prolactina está elevada em 35% dos casos
Causa:
AGUDA: traumatismo com secçao da haste Hemorragia ( ex: AVC ) ou isquémia ( ex: Sheehan)
CRÓNICA: Tumor com compressão da haste irradiação, D. Infiltrativas, infeção etc.
Síndroma de Sheehan
É o Panhipopituitarismo + frequente na mulher!
Hemorragia pós-parto, CID, anemia falciforme
Hipotensão choque
isquémia da hipófise
necrose
agalactia (ausência de lactação pós-
parto)
amenorreia Persistente Def LH/FSH
ss de outros défices hipofisários
TSH, ACTH
Panhipopituitarismo
Hiperplasia dos Lactotrofos ( cels produtoras prolactina)?
Causa: isquémica
Clínica:
Adenomas da hipófise
Tumor benigno hipófise (anterior): � Adenomas não funcionantes (LOE, incidentalomas- 7% ind > 60a) � Adenomas secretores
- Prolactina - GH - ACTH Diagnóstico Imagiológico
Adenomas da hipófise- manifestações clínicas
Macroadenoma !10 mm | diâmetro: Microadenoma � 10 mm;
¾ Cefaleias frontais: estiramento duramater
¾ Hemianópsia bitemporal: compressão do quiasma óptico ¾ Paralisia nervos cranianos III,VI, e VII:
Extensão lateral do tumor- invasão do seio cavernoso;Blefaroptose, oftalmoplegia e diplopia
¾ Rinorráquia: Extensão infraselar do tumor - invasão do seio esfenóide
Lesão ocupando espaço Secreção hormonal anormal
¾ Prolactinoma (prolactina) ¾ Alts ~~ tumor secretor GH ¾ Doença Cushing (ACTH)
Adenomas da hipófise - Prolactinoma 60% dos tumores hipofisários Se microadenomas – assintomáticos (achados em 25% autópsias)
Diag. Diferencial ¾ Hipotiroidismo ¾ Fármacos antidopa ¾ Lactação/pós parto ¾ Insuf. renal e hepática ¾ Outras dças hipofise
Galactorreia nGl. Mamária Amenorreia
hiperprolactinémia (80%fem,20%masc)
Amenorreia, infertilidade Oligospermia, impotência p libido p pilosidade
pDensidade óssea
Efeitos directos no osso?
pp GnRH
p LH,FSH--↓test/estrog -
- _
Adenomas da hipófise - Somatotropinoma
Diag. Diferencial n GHRH pSomatostatina
nGH
Pré-pubertário Pré-encerramento epífises
Gigantismo (2,6m)
Raro!
Pós-pubertário Pós-encerramento epífises
adulto 5:100.000
¾ nossos, face e extremidades ¾ Macroglossia ¾ Organomegália ¾ Intolerância à glucose
Acromegália
Isolados/ mistos ( GH+prol)
Crescimento tec. Moles: Macroglossia, palato e uvula
→ SAOS ( sind apneia obstrutiva do sono)
Hipertrofia das Cartilagens Artropatias Periféricas
Calcificações
Visceromegália (Angor, ICC)
Hiperglicémia Resistência à Insulina
Diabetes
Hiperfosfatémia Hipercalcémia
(n 1D hidroxilase, n absorção intestinal) Hipercalciúria Cálculos renais
↑ IGF1 Ç Lipólise
Ç Produção de colagénio Ç Deposição de Glicosaminoglicanos
Reabsorção Na+
HTA Lesão endotelial
Adenomas da hipófise - Somatotropinoma
nGH
Chanson P & Salenave S (2008) OJRD3:17
Diagnóstico
¾ Se GH<0.4 ug/l e IFG-1 normal (ajustado para idade) o excluir acromegália. ¾ Se GH>0.4ug/l e/ou IGF-1 elevado o OGTT 75g glucose Se GH> 1ug/l durante OGTT = ACROMEGÁLIA.
Adenomas da hipófise - Somatotropinoma
Adenoma secretor ACTH – Doença de Cushing
Prevalência sexo feminino (8:1)
nnACTH
n glucocorticoides nandrogéneos
Síndroma de Cushing
n Cortex suprarenal
Hiperplasia macronodular suprarenal
Doença de Cushing
Diag. Diferencial: Ccoides iatrogenico Tumor cortex SR Tumores ectopicos
nefeito mineralocorticoides
Adenoma secretor ACTH – D. Cushing - manifestações clínicas
n glucocorticoides
� Alts Catabolismo Hiperglicemia Obesidade Osteoporose
Atrofia muscular � Imunosupressão
nefeito mineralocorticoides
Retenção água e Na+
nandrogéneos
Virilização (fem)
Alterações do eixo H-H Hipófise posterior
¾ Por diminuição da secreção Diabetes Insipidus
¾ Por aumento da secreção Síndrome secreção inapropriada ADH (SIADH)
alterações ADH/ arginina vasopressina Entidades clínicas
Secreção de ADH
� ADH sintetizada nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo
� Armazenada na hipófise
posterior
� Acção vascular e renal � Metabolizada: rim e fígado � Reserva hipotalâmica
¾ Mantém osmolalidade sanguinea
Secreção de ADH ¾ Mantém osmolalidade sanguínea
Sede + retenção de liquidos o ↓OsmP + ↑OsmU
Receptores ADH nos orgãos alvo � V1a: músculo liso arteriolas ++,
hepatócitos, plaquetas
� V1b (V3): corticotrofos - n ACTH
� V2: membrana basolateral dos túbulos colectores renais.
Estimulação de ADH � Osmoreceptores (NSO e NPV) � Baroreceptores (aurícula e grandes
vasos) � Vómito, Stress, Dor, hipoglicemia � Fármacos:nicotina,opiáceos,barbitúrico
Diabetes Insípida
Clínica : Poliúria ( >3L/dia no adulto e >2L/m2/dia na criança)
DI Nefrogénica ¾ Diminuição de resposta à ADH
Etiologia Familiar, Doença renal obstrutiva/ por drogas (ex: litium), amiloidose.
DI – like syndrome ¾ aumento clearance de ADH Etiologia: gravidez ( ↑ vasopressinase)
Etiologia
DI Central ou neurogénica
Trauma, Neoplasia, D. Infiltrativa D. Infecciosa, Idiopática, Isquemica Autoimune
¾ Défice de secreção de ADH ¾ Perda > 75% neurónios supraóptico e paraventricular
DI Central- fisiopat
ppADH
Poliúria
Dens U<1005 Osm Up <200mOsm/kg
Osm Pn >300mOsm/kg
Diagnóstico Diferencial � Diurese osmotica
(isonatremica) � Polidipsia psicogénica ou
1ária (hiponatrémica) � DM e IRA ( isonatremica) � Insf Supra renal ( hiponatremia)
Diminuição da retenção hídrica renal
+
Iso/ Hipernatrémia
Polidipsia compensatória Desidrataçao hipernatrémica
Defeito receptores V2
Aquaporinas2
Túbulo distal rim
DI Nefrogénica - fisiopat
↑Resistência ADH
Iso/Hipernatrémia
Polidipsia compensatória Desidrataçao hipernatrémica
Poliúria
Diminuição da retenção hídrica renal Perda de H2O
↑↑ ADH
↓Dens U<1005 p Osm U <200mOsm/kg
Osm Pn >300mOsm/kg
+
Etiologia Familiar IRC Cálculo renal Hipocaliémia crónica
D. Diferencial = DIC
Clínica alts progressivas SNC, mioclonus
¾ Prova Desidratação ¾ Prova Vasopressina ¾ Doseamento Vasopressina
DI Central versus DI Nefrogénica Diagnóstico diferencial
Poliúria, Osm Up, Osm Pn
Polidipsia 1ária D. Insípida
Prova Vasopressina
D.I.Nefrogénica
Osm Up Sede e poliúria
Prova Desidratação
DI Central versus DI Nefrogénica Diagnóstico diferencial
OsmUn Osm Up
Osm U n Diminuição da sede e do débito urinário
D.I.Central
Síndrome de Secreção Inadequada de ADH (SIADH)
Hipotonicidade ( ↓Osm P)
Hiponatrémia sem edema
Diagnóstico
+ +
¾ Aumento da libertação de ADH
↑ADH independente da osmolaridade ou volémia
Reabsorção contínua de H2O
HIPERVOLÉMIA
n TA
Diluição electrólitos séricos
↓OsmP Supressão
SRAA
HIPONATRÉMIA URINA: ↓VolU ↑OsmU
SIADH -fisiopatologia
++ ↑↑ ANP Atrial natriuretic
Peptide
↑Excreção de H2O
e Na+
� Dças SNC: Trauma, cirurgia, massas, hidrocefalia, inflamação, dça degenerativa, psicose.
� Tumor produtor de ADH: carcinoma de pequenas células bronquico, pâncreas
� Doenças pulmonares:TP, pneumonias, Insf resp. aguda.
� Fármacos: (Ecstasy), ADT, vasopressina, carbamazepina � Idiopática
Síndrome de Secreção Inadequada de ADH (SIADH)
Etiologia
Alts Baroreceptores pulmonares
SIADH – manifestações clínicas
¾ Oligúria (Diminuição do débito urinário < 300-500 ml/dia) ¾ HTA ¾ Clinica de Hiponatrémia (Grau e rapidez)
• Ligeira: 130-135 mmol/L : assintomáticos • Moderada: 125 - 130 mmol/L: náuseas, prostração • Grave: <125 mmol/L: - alterações estado consciência:
Confusão,convulsões, coma - asterixis, mioclonias
Risco de edema cerebral ( saída de K+ das células para meio extracelular) HT intracraneana Herniação cerebral
Hiponatrémia aguda
Lesão neurológica irreversível
Doenças Hipotalâmicas: Obesidade
Pintura italiana sec. XVII
Excesso de peso suficiente para causar aumento de morbilidade e mortalidade
Definição
Doenças Hipotalâmicas: Obesidade
Etiologia
1) Quantidade e composição dos alimentos ingeridos
2) Diminuição da actividade física
3) Alterações no controle central da saciedade
4) Alterações hormonais
Bruning et al. (2000);Gerozissi et al. (2003)
Mecanismos de regulação peso
SNC Hipotalamo Nuc Arcuato
microbioma
“eixo gastro-cerebral “: componente mecânica, hormonal e neuronal
↓Controlo da saciedade
↓Libertação hormonas intestinais (GLP-1 e PYY)
↑permeabilidade intestinal
↑da síntese e armazenamento de lipidos (AGL e TG) - Fígado, - T adiposo - Músculo
Tremaroli V., Nature 2012
Alterações do microbioma favorecem obesidade
• Mecanismo mediado pelo NPY e AgRP no núcleo arcuato hipotálamo
•A insulina, adiponectina e leptina têm uma acção anorexigénica
• A grelina e péptido Y têm acção orexigénica
•
Mecanismos de regulação da fome e saciedade
• Delecção gene IR/ LR no hipotálamo
Hiperfagia
OBESIDADE
Outros péptidos reguladores da ingestão de alimentos
Estimuladores
Agouti-related peptides Orexinas MCH Endocanabinoides
Inibidores aMSH CRH GLP-1 CCK Serotonina Bombesina Peptidos rel Cocaina e anfetamina
Anorexia nervosa/ obesidade....
Obesidade
Indice de massa corporal ( IMC) : índice de gordura
Kg/m2 Normal :IMC> 18-25 Excesso de peso 25-30 Obesidade>30 Crianças : Obesidade IMC>Pc95
Diagnóstico
Doenças associadas ex: HTA Doença CV Cancro Diabetes Mellitus Apneia do sono Hirsutismo Osteoartrite
↑↑Morbilidade e mortalidade
Obesidade- fisiopatologia