ACETILCOLINA

ACETILCOLINA (ACh)

• Bactérias, fungos, protozoários e plantas

• Córnea, alguns epitélios ciliados, baço e placenta humana

• Junção Neuromuscular

• Sistema Neurovegetativo

• Sistema Nervoso Central

DISTRIBUIÇÃO DA ACh

Estudos e usos de agentes colinérgicos

• Toxinas

• Terapia colinérgica: Alzheimer e miastenias

• Pesticidas e armas químicas (organofosfatos)

O 1º registro: chefe indígena Opechankanough (VA, EUA, 1550 e 1644)

Clínico inglês Thomas Willis descreve pacientes com uma fraqueza mus-

cular flutuante que ele denominou "paralysia spuria non habitualis" (1672)

Forma auto-imune: 50-125 pacientes/milhão

Forma congênita e hereditária: - de 100 casos

HISTÓRICO

Miastenia grave

♀ de 30 anos: sintomas começaram por uma fadiga após leitura em

voz alta e progrediram para fraqueza muscular generalizada, com

queda das pálpebras, alterações da voz, da deglutição e dificuldade

respiratória. A paciente faleceu oito anos após o início dos sintomas

(Paris, 1868)

A descrição mais completa ??: o neurologista alemão Heinrich Erb

(1840-1921), na época denominada doença de Erb-Goldflam-

Oppenheim ou Samuel Wilks (1877)

HISTÓRICO

Miastenia grave

“Vagusstoff”

HISTÓRICO

Metade da década de 30: Henry Dale e a transmissão sináptica

neuromuscular (ACh) e Mary Walker e o uso de inibidores da

acetilcolinesterase (fisostigmina e neostigmina) para reverter os

sintomas da doença

1921 – Otto Loewi demonstra a sinapse química no SNV

Harvey e col. descobrem que na miastenia a amplitude do potencial

composto diminui rapidamente parecido com o padrão

induzido pelo curare (1945-1960)

Na década de 50, a timectomia como trata-

mento

Changeux (Paris) e Miledi e Potter (Londres)

usam a a-BGT para isolar os receptores (1971)

HISTÓRICO

Miastenia grave

1936 – Otto Loewi e Henry Dale dividem o prêmio Nobel de

Medicina e Fisiologia

Fambrough e Drachman usam a a-BGT radioativa para marcar recepto-

res em placas motoras humanas (1973)

Patrick e Lindstrom injetam receptores pu-

rificados em coelhos e observam os mês-

mos sintomas (1973)

HISTÓRICO

Miastenia grave

O CONHECIMENTO ATUAL

Colina

Faz parte do complexo B de vitaminas

Encontrada nos lipídeos de membrana

Encontrada nos ovos, peixes, legumes (soja),

grãos (trigo), nozes, carnes e verduras

Acetil Coenzima A

Sintetizada a partir do piruvato (glicólise)

Acetilcolina

SÍNTESE

Acetilcolina

SÍNTESE e DEGRADAÇÃO

ChT1- família dos transporta- dores de glicose dependente de Na+)

TERMINAL COLINÉRGICO

TERMINAL COLINÉRGICO

VAChT- antiporte, H+

SINAPSE COLINÉRGICA

ACETILCOLINESTERASE

Inibidores: Glaucoma Miastenia grave Atonias Inseticidas Arma química

5 subtipos: M1-M5

Muscarínicos

Acetilcolina

Várias subunidades (a, b, g, d, e)

e subtipos

Nicotínicos

RECEPTORES

ACh

RECEPTORES

TM1 TM2 TM3 TM4

COOH NH2

Extracelular

Intracelular

Receptores Nicotínicos de Acetilcolina (nAChRs)

RECEPTORES

nAChRs neuronais

Hetero/Homoméricos

Subunidades: a7-a10

(a7)5

Subtipos de nAChRs

nAChRs

musculares

Subunidades: a1, b1, g, d, e

(a1)2b1gd

nAChRs neuronais

Heteroméricos

Subunidades: a2-a6, b2-b4

(a4)2(b2)3 (a4)2(b2)2a5

(a3)2b2b4a5 (a3)2(b4)2a5 (a3)2(b4)3

RECEPTORES

nAChRs

RECEPTORES

RECEPTORES

Junção Neuromuscular

Subunidades: a1, b1, g, d, e

(a1)2b1gd

Junção Neuromuscular

Miastenia grave (Myasthenia gravis)

Junção Neuromuscular

Desenvolvimento do SNC

TeO

SpM

SpL

SLu

nBOR

MPv

MN

Ipc

IP

Imc

Hb

GT

DT

GC

G

ADULT E18 E16 E14 E12 E10 E8 E6 E4 ChAT

TeO

SpL

SLu

nBOR

MPv

MN

Ipc

IP

Imc

Hb

G

Cb

AVT

ADULT E18 E16 E14 E12 E10 E8 E6 E4 AChE

ChAT

AChE

Torrão et al., 2000

E3,5

E8

Ganglia

0

1

2

3

4

E4

E6

E8

E10

E12

E14

E16

E18

Adul

tInte

ns

ity o

f la

be

llin

g

a2

a3

a5

a8

b2

Torrão et al., 2000

E8

E8

E8

E12

E18

Optic tectum

0

1

2

3

4

E4

E6

E8

E10

E12

E14

E16

E18

Adul

tInte

ns

ity o

f la

be

llin

g

a2

a3

a5

a8

b2

Torrão et al., 2000

E16

E17

Cerebellum

0

1

2

3

4

E4

E6

E8

E10

E12

E14

E16

E18

Adul

tInte

ns

ity o

f la

be

llin

g

a2

a3

a5

a8

b2

Torrão et al., 2000

b2 X AChE

Britto et al., 2001

nAChRs X GABA

Torrão & Britto 2001

Transporte axônico

Lesão da retina

Lesão do núcleo espiriforme lateral

(SpL)

Tecto óptico

Retina

SpL

Efeito da lesão retiniana sobre a expressão

da subunidade b2 dos nAChR

Britto et al., 1994

Efeito da lesão retiniana sobre a expressão das

subunidades a7 e a8 dos nAChR

Efeito da lesão do SpL sobre a expressão das

subunidades b2 e a5 dos nAChR no TeO

Torrão et al., 1996

Retina - TeO

SpL - TeO

Regulação da expressão dos nAChRs

Desaferentação colinérgica

Tratamento com agonistas e antagonistas

Aplicação de KCl

Desaferentação colinérgica

Lesão do núcleo semilunar (SLu)

Lesão do (SLu)

Torrão et al., 2000

Efeito da lesão do SLu sobre a expressão

da subunidade a2 dos nAChR

Torrão et al., 2000

Tratamento com agonistas e

antagonistas nicotínicos

In ovo e in vitro

Nicotina e a-Bgt

Efeito do tratamento in ovo com nicotina e a-Bgt sobre o

desenvolvimento de neurônios colinoceptivos

Expressão de

a2 no SpL

Expressão de

a8 no TeO

Torrão et al., 2003

Efeito do tratamento in vitro com

nicotina e a-Bgt sobre a extensão

de neuritos em células do tecto

óptico em cultura

Neuritic length (micrometers)

*

**

NS

0

20

40

60

80

100

Control NIC BGT NIC+BGT

Torrão et al., 2003

Efeito da aplicação de KCl sobre a expressão

da subunidade a7 dos nAChR no córtex de rato

Torrão et al., 2002

Subtipo M1

Receptor Muscarínico de Acetilcolina (mAChRs)

RECEPTORES

Vias de Sinalização de mAChRs

RECEPTORES

RECEPTORES

mAChRs

RECEPTORES

Sistema Neurovegetativo

Simpático Parassimpático

Sistema Neurovegetativo

Sistema Neurovegetativo

Sistema Nervoso Central

Sistema Nervoso Central

Doença de Alzheimer

Sistema Nervoso Central

Doença de Alzheimer

Sistema Nervoso Central

Vício em drogas

Sistema Nervoso Central