ACETILCOLINA - University of São Paulo
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ACETILCOLINA
ACETILCOLINA (ACh)
• Bactérias, fungos, protozoários e plantas
• Córnea, alguns epitélios ciliados, baço e placenta humana
• Junção Neuromuscular
• Sistema Neurovegetativo
• Sistema Nervoso Central
DISTRIBUIÇÃO DA ACh
Estudos e usos de agentes colinérgicos
• Toxinas
• Terapia colinérgica: Alzheimer e miastenias
• Pesticidas e armas químicas (organofosfatos)
O 1º registro: chefe indígena Opechankanough (VA, EUA, 1550 e 1644)
Clínico inglês Thomas Willis descreve pacientes com uma fraqueza mus-
cular flutuante que ele denominou "paralysia spuria non habitualis" (1672)
Forma auto-imune: 50-125 pacientes/milhão
Forma congênita e hereditária: - de 100 casos
HISTÓRICO
Miastenia grave
♀ de 30 anos: sintomas começaram por uma fadiga após leitura em
voz alta e progrediram para fraqueza muscular generalizada, com
queda das pálpebras, alterações da voz, da deglutição e dificuldade
respiratória. A paciente faleceu oito anos após o início dos sintomas
(Paris, 1868)
A descrição mais completa ??: o neurologista alemão Heinrich Erb
(1840-1921), na época denominada doença de Erb-Goldflam-
Oppenheim ou Samuel Wilks (1877)
HISTÓRICO
Miastenia grave
“Vagusstoff”
HISTÓRICO
Metade da década de 30: Henry Dale e a transmissão sináptica
neuromuscular (ACh) e Mary Walker e o uso de inibidores da
acetilcolinesterase (fisostigmina e neostigmina) para reverter os
sintomas da doença
1921 – Otto Loewi demonstra a sinapse química no SNV
Harvey e col. descobrem que na miastenia a amplitude do potencial
composto diminui rapidamente parecido com o padrão
induzido pelo curare (1945-1960)
Na década de 50, a timectomia como trata-
mento
Changeux (Paris) e Miledi e Potter (Londres)
usam a a-BGT para isolar os receptores (1971)
HISTÓRICO
Miastenia grave
1936 – Otto Loewi e Henry Dale dividem o prêmio Nobel de
Medicina e Fisiologia
Fambrough e Drachman usam a a-BGT radioativa para marcar recepto-
res em placas motoras humanas (1973)
Patrick e Lindstrom injetam receptores pu-
rificados em coelhos e observam os mês-
mos sintomas (1973)
HISTÓRICO
Miastenia grave
O CONHECIMENTO ATUAL
Colina
Faz parte do complexo B de vitaminas
Encontrada nos lipídeos de membrana
Encontrada nos ovos, peixes, legumes (soja),
grãos (trigo), nozes, carnes e verduras
Acetil Coenzima A
Sintetizada a partir do piruvato (glicólise)
Acetilcolina
SÍNTESE
Acetilcolina
SÍNTESE e DEGRADAÇÃO
ChT1- família dos transporta- dores de glicose dependente de Na+)
TERMINAL COLINÉRGICO
TERMINAL COLINÉRGICO
VAChT- antiporte, H+
SINAPSE COLINÉRGICA
ACETILCOLINESTERASE
Inibidores: Glaucoma Miastenia grave Atonias Inseticidas Arma química
5 subtipos: M1-M5
Muscarínicos
Acetilcolina
Várias subunidades (a, b, g, d, e)
e subtipos
Nicotínicos
RECEPTORES
ACh
RECEPTORES
TM1 TM2 TM3 TM4
COOH NH2
Extracelular
Intracelular
Receptores Nicotínicos de Acetilcolina (nAChRs)
RECEPTORES
nAChRs neuronais
Hetero/Homoméricos
Subunidades: a7-a10
(a7)5
Subtipos de nAChRs
nAChRs
musculares
Subunidades: a1, b1, g, d, e
(a1)2b1gd
nAChRs neuronais
Heteroméricos
Subunidades: a2-a6, b2-b4
(a4)2(b2)3 (a4)2(b2)2a5
(a3)2b2b4a5 (a3)2(b4)2a5 (a3)2(b4)3
RECEPTORES
nAChRs
RECEPTORES
RECEPTORES
Junção Neuromuscular
Subunidades: a1, b1, g, d, e
(a1)2b1gd
Junção Neuromuscular
Miastenia grave (Myasthenia gravis)
Junção Neuromuscular
Desenvolvimento do SNC
TeO
SpM
SpL
SLu
nBOR
MPv
MN
Ipc
IP
Imc
Hb
GT
DT
GC
G
ADULT E18 E16 E14 E12 E10 E8 E6 E4 ChAT
TeO
SpL
SLu
nBOR
MPv
MN
Ipc
IP
Imc
Hb
G
Cb
AVT
ADULT E18 E16 E14 E12 E10 E8 E6 E4 AChE
ChAT
AChE
Torrão et al., 2000
E3,5
E8
Ganglia
0
1
2
3
4
E4
E6
E8
E10
E12
E14
E16
E18
Adul
tInte
ns
ity o
f la
be
llin
g
a2
a3
a5
a8
b2
Torrão et al., 2000
E8
E8
E8
E12
E18
Optic tectum
0
1
2
3
4
E4
E6
E8
E10
E12
E14
E16
E18
Adul
tInte
ns
ity o
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llin
g
a2
a3
a5
a8
b2
Torrão et al., 2000
E16
E17
Cerebellum
0
1
2
3
4
E4
E6
E8
E10
E12
E14
E16
E18
Adul
tInte
ns
ity o
f la
be
llin
g
a2
a3
a5
a8
b2
Torrão et al., 2000
b2 X AChE
Britto et al., 2001
nAChRs X GABA
Torrão & Britto 2001
Transporte axônico
Lesão da retina
Lesão do núcleo espiriforme lateral
(SpL)
Tecto óptico
Retina
SpL
Efeito da lesão retiniana sobre a expressão
da subunidade b2 dos nAChR
Britto et al., 1994
Efeito da lesão retiniana sobre a expressão das
subunidades a7 e a8 dos nAChR
Efeito da lesão do SpL sobre a expressão das
subunidades b2 e a5 dos nAChR no TeO
Torrão et al., 1996
Retina - TeO
SpL - TeO
Regulação da expressão dos nAChRs
Desaferentação colinérgica
Tratamento com agonistas e antagonistas
Aplicação de KCl
Desaferentação colinérgica
Lesão do núcleo semilunar (SLu)
Lesão do (SLu)
Torrão et al., 2000
Efeito da lesão do SLu sobre a expressão
da subunidade a2 dos nAChR
Torrão et al., 2000
Tratamento com agonistas e
antagonistas nicotínicos
In ovo e in vitro
Nicotina e a-Bgt
Efeito do tratamento in ovo com nicotina e a-Bgt sobre o
desenvolvimento de neurônios colinoceptivos
Expressão de
a2 no SpL
Expressão de
a8 no TeO
Torrão et al., 2003
Efeito do tratamento in vitro com
nicotina e a-Bgt sobre a extensão
de neuritos em células do tecto
óptico em cultura
Neuritic length (micrometers)
*
**
NS
0
20
40
60
80
100
Control NIC BGT NIC+BGT
Torrão et al., 2003
Efeito da aplicação de KCl sobre a expressão
da subunidade a7 dos nAChR no córtex de rato
Torrão et al., 2002
Subtipo M1
Receptor Muscarínico de Acetilcolina (mAChRs)
RECEPTORES
Vias de Sinalização de mAChRs
RECEPTORES
RECEPTORES
mAChRs
RECEPTORES
Sistema Neurovegetativo
Simpático Parassimpático
Sistema Neurovegetativo
Sistema Neurovegetativo
Sistema Nervoso Central
Sistema Nervoso Central
Doença de Alzheimer
Sistema Nervoso Central
Doença de Alzheimer
Sistema Nervoso Central
Vício em drogas
Sistema Nervoso Central