ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER

Wilza Arantes Ferreira Peres

Profa Associada INJC/UFRJ

Perda de peso corporal »

importante fator prognóstico no

câncer.

Composição corporal no câncer:

1. Depleção de tecido adiposo;

2. Depleção de músculo esquelético;

3. Compartimento protéico não

muscular (visceral) relativamente

preservado ou aumentado.

Fearon, 1992

SÍNDROME DA CAQUEXIA NO

CÂNCER

Caracterizada redução da

ingestão, perda de peso

corporal, depleção de tecido

muscular e anormalidades

metabólicas.

Cancer-associated Cachexia, 2018

Baracos et al.

Cancer-associated Cachexia, 2018

Baracos et al.

ANORMALIDADES METABÓLICAS

NO CÂNCER

CÂNCER X

GASTO ENERGÉTICO

ENERGIA:

1 - O GET está aumentado no câncer?

2 – As custas de qual componente (GER, atividade física ou

TID)?

QUAL COMPONENTE DO GASTO

ENERGÉTICO ESTA ALTERADO irá

resultar em perda de peso no câncer?

https://es.slideshare.net/jlpc1962/interpretacion-de-la-calorimetra-indirecta

RELEMBRANDO:

Órgãos % basal

Cérebro 18,3

Coração 9,2

Fígado 26,4

Rim 7,2

Musc Esquelético 25,6

Demais componentes 13,3

Fonte:Marchini JS et al, 1998

Percentual de contribuição no gasto energético basal de

alguns órgãos em um indivíduo entre 60-70 Kg.

RELEMBRANDO:

◦A resposta metabólica ao câncer é altamente variável

estudos em geral têm apresentado GE aumentado;

◦O GE ainda permanece uma incógnita em vários tipos

de tumores.

ESTUDO ACHADOS

Wu et al., 2013 56 homens com Ca de

esôfago

REE (CI) de pacientes com câncer foi significativamente maior comparado ao

controle

Trutschinigg et al., 2013 n=11 mulheres

Não encontrou diferença no REE (CI) entre grupos com calangiocarcinoma,

colón, fígado, pancreático e NSCLC

Xu et al. , 2012. 122 pacientes com Ca

urológico (74 renal, 131

bexiga, 17 adrenal) x 131

controle não maligno

REE significativamente elevado no cancer. REE pode ser influenciado pelo tipo

tumor e estadiamento.

Vaisman et al, 2012 45 ca pancreático x 75

controle saudável

REE sem diferença significativa entre grupos.

Langius etal., 2012 71 Ca cabeça e pescoço,

RXT primária e po-op x 40

saudáveis

REE não diferiu do controle antes do tratamento, mas diminui durante e após o

tratamento.

Cao et al., 2010. 150 ca

esôfago, 154 gástrico, 128

pancreático, 148

colorretal x 642 controles

Pacientes com câncer (em todos os grupos) apresentaram maior REE

comparado ao controle. Paciente perdendo peso apresentaram > REE

comparado ao estável.

ESTUDO ACHADOS

Lieffers et al., 2009. 18 coloretal, sem controle

Dç metastática e organomegalia eleva REE.

Harvie, 2005 19 NSCLC, 12 melanoma e

10 ca mama metastático

REE elevado em NSCLC e normal no ca de mama e melanoma

Knox et al.,1983 Estudo mediu GER em 200 pac c/ Ca desnutridos: a) 26% GER ; b) 41% GER normal; c) 33% GER Duração da dç relacionada ao aumento signif do metabolismo energético ´

Herber´s Group ,1996 Mediram GER em pacientes

com Ca de pulmão

GER normal para indivíduos saudáveis pode ser considerado para paciente c/

Ca desnutrido, já que a na TMB é um mecanismo normal de adaptação ao jejum

1453 pacientes com câncer x 1145 controles:

Diamante demonstra: A diferença média entre REE/FFM entre pacientes com câncer e controles

saudáveis foi de 9.66 kJ/kg FFM/dia; • Demonstra aumento do REE no paciente com câncer.

• Aumento REE mais observado no tumores em órgãos de maior demanda metabólica.

CÂNCER X

CITOCINAS

DEFINIÇÃO:

Extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o

desencadeamento das respostas imunes

https://es.slideshare.net/AlanGlezSoriano/citocinas-11931972

Fígado:

-Resposta de fase

aguda regulada por

citocinas

Rede citocínica:

Diferentes tipos

celulares podem

sintetizar o

mesmo tipo de

citocina

simultaneamente

ESTÁGIOS DE PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO de Citocinas

◦ Estágio 1: Produção local em resposta a injúria ou infecção (considerada ação protetora);

◦ Estágio 2: Liberação de pequena quantidade de citocinas na circulação;

◦ Estágio 3: reação massiva sistêmica, com disfunção múltipla de órgãos

Bone RC, 1996

Pontos-chave:

• Células tumorais: alta demanda de energia e nutrientes;

• Importante fonte das Citocinas circulantes no câncer:

a) Hipóxia tumoral:

Induz inflamação crônica, resulta em infiltração de macrófago e ↑

expressão de citocina pró-inflamatória.

a) Produção pelas células tumorais.

Ex.: células dos tumores pancreáticos produzem IL6

Regulation of Energy Balance by Inflammation: Common Theme in Physiology and Pathology, 2015

MACRÓFAGOS ASSOCIADOS A TUMORES (TAM)

Macrófagos associados a tumores -

TAM são recrutados da circulação e

atraídos p/ a região tumoral por

quimiocinas derivadas do Tu;

Localizam-se na interface tecidual

Tumoral

X

hospedeiro em regiões de hipóxia;

Siveen & Kuttan, 2009

TAM ATIVADOS PELAS CÉLULAS TU:

Liberação de fatores de crescimento, enzimas

proteolíticas, citocinas e mediadores inflamatórios;

Resultado:

TAM interage com as células Tumorais modificando a

matrix extracelular (ECM) » promovendo invasão e

metástase

Siveen & Kuttan, 2009

Immune cells can reject tumours on one

hand by producing anti-tumour

citokines, thus directly destroying

tumour cells, but sometimes they are

recruited and enslaved by tumour cells

to help in its progression” Siveen & Kuttan, 2009

Jano – Deus

Romano

AÇÕES DAS CITOCINAS NO CÂNCER

Baracos, et al., 2018. Cancer-associated cachexia

Citocinas pró-

inflamatórias são

geradas: comunicação

do tumor Xcélulas

imunes e do estroma,

que age diretamente

em órgãos alvos:

• SNC – controla

ingestão e GE; Altera

balanço entre NPY e

melanocortina

• TA: redução de

ingestão + moléculas

lipolíticas derivadas do

tumor (adrenomodulina)

+ fatores tumorais que

promovem termogênese

(proteína regulada pelo

PTH);

•MM: mobilização de

músculo cardíaco e

esquelético (TGFß,

activina e mioestatina)

HSP: proteína de choque térmico; GDF-15: fator de crescimento/diferenciação 15;

TWEAK: Receptor Fraco Indutor de Apoptose Semelhante a Fator de Necrose Tumoral ;

TRAF6: fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; oncoestatina M,

TNFRSF12A – receptor de TWEAK.

CITOCINAS X ANOREXIA

• Núcleo arqueado (ARC):

Núcleo hipotalâmico principal na regulação do apetite.

• 02 principais classes de neurônios envolvidos na regulação do apetite:

A)Aumento da ingestão:

- Neuropeptídio Y (NPY);

- Peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP).

B) Inibidor do apetite:

- Pró-opiomelanocortina (POMC) / peptídeos da melanocortina (MSH)/

transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART).

Citocinas (TNF α / IL6):

↑ expressão

Citocinas (TNF α / IL6):

↓ expressão

CITOCINAS X RUPTURA NO MECANISMO DE INGESTÃO

Hypothalamic Mechanisms in Cachexia, 2010

METABOLISMO DOS

CARBOIDRATOS

NO

CÂNCER

Relembrando:

METABOLISMO OXIDATIVO

DOS

CARBOIDRATOS

METABOLISMO OXIDATIVO DOS CARBOIDRATOS

O metabolismo oxidativo da glicose ocorre em três estágios:

1 - Via glicolítica;

2 - Ciclo de Krebs;

3 – Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação

oxidativa.

PRIMEIRO ESTÁGIO: VIA GLICOLÍTICA OU GLICÓLISE

citoplasma

Rendimento energético final do metabolismo

anaeróbio da glicose é:

– 1a. FASE: - 2 ATPs

– 2a. FASE: +4 ATPS (= saldo bruto: 2 por cada

lactato e ou etanol

formado)

– SALDO: + 2 ATPs (saldo líquido)

SEGUNDO ESTÁGIO: CICLO DE KREBS (CK), CICLO DO ÁCIDO

TRICARBOXÍLICO (TCA) OU CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

• TCA:

• Energia dessas reações é armazenada

em GTP, NADH e FADH2.

• NADH e FADH2 são coenzimas que

armazenam energia e são utilizadas

na fosforilação oxidativa.

TCA ocorre

na

mitocôndria

TERCEIRO ESTÁGIO: CADEIA RESPIRATÓRIA OU CADEIA

TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS (CTE)

• CTE localiza-se na membrana interna

mitocondrial.

• Produto Total: 38 ATPs

ADP+Pi

ATP

H+

Glicólise = 2 ATP

Ciclo de Krebs = 2ATP

Cadeia respiratória = 34 ATP

O consumo elevado de glicose um dos principais fenótipos das

células malignas;

◦ Células tumorais são capazes de captar 10 a 50 vezes mais glicose em relação às células normais não transformadas .

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Douglas E. Friesen1,

Vickie E. Baracos1 and Jack A. Tuszynski1,2, 2015

METABOLISMO AERÓBICO X ANAERÓBICO DA GLICOSE

• Metabolismo aeróbico: ≈15 Xs mais ATP (38 ATPs x 2 ATPs)

HISTÓRICO

◦ 1920:

Otto Warburg* observou que tecidos e células tumorais incubada in vitro

produziam grande quantidade de lactato a partir de glicose, mesmo em

condições normais de oxigênio atmosférico.

* fenótipo metabólico do câncer mais reconhecido

Observa-se muitos Tu tem alta taxa de glicólise independente de seu suprimento de O2 ser apropriado

Drivers of the Warburg phenotype, 2015

Tomografia por emissão de positrons ou PET-SCAN:

Exame de imagem que utiliza uma substância radioativa (18- Fluordesoxiglicose)

para rastrear células tumorais no organismo;

• Baseia-se na alta captação de glicose pelas células tumorais;

Clinical Applications of PET in Oncology, 2004

Tomografia :

Glicose injetada

foi intensamente mais

captada pelas células

malignas;

Efeito Warburg (1924):

“ glicólise é uma propriedade

universal do câncer, podendo

ser sua principal causa...”

Atualmente existem

evidências unindo 2 teorias:

Câncer é uma doença

genética (causada pelo

acúmulo mutações somáticas)

X

Bioenergética (desarranjo no

processo energético,

favorecendo crescimento

tumoral)

HIPÓTESE DE WARBURG:

(Palavras do prefácio de seu livro sobre metabolismo tumoral,

1926)

“ Enquanto a maioria das células normais morrem se foram

mantidas em glicólise anaeróbica, as células tumorais não

somente continuam a existir, mas são capazes de crescer a uma

extensão sem limite, com energia química proveniente da

glicólise.”

HIPÓTESE DE WARBURG:

Warburg atribuia essa alteração metabólica a “mitonchondrial

respiratory injury” e considerava isso como fundamental para

transformação maligna, “the origin of cancer cells”

(Warburg, 1956)

Porém:

Mutações podem levar a disfunção mitocondrial de enzimas chave no

metabolismo do CK e CTE;

Reprogramação celular: favorece o crescimento tumoral.

(Gaude e Freeza, 2014)

A hipótese foi negligenciada posteriormente:

Alguns tumores não tem defeito na respiração celular...

Defects in mitochondrial metabolismo and câncer, 2014

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL NO CÂNCER

FATOR INDUZIDO POR

HIPÓXIA

(HIF 1 - α)

X Efeito Warburg

Câncer: células tem baixos níveis de O2 (hipóxia);

Tumores de rápida proliferação, grandes massas: obstrução/ compressão dos vaso sg circunvizinhos

Regiões de hipóxia se adaptam a baixa tensão de O2 ativando HIF-1*(fator induzível por

hipóxia)

* Pode ser ativado em normóxia por mutação em genes supressores tumorais

HIF-1

Importante regulador do Glicólise – responsável pela

ativação de enzimas glicolíticas

Iyer et al, 1998; Seagroves et al., 2001; HIF-1α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy, 2015

RESPOSTAS

CELULARES

MEDIADAS

PELO HIF 1 - α

PIRUVATO

Acetil_CoA

Piruvato

PDH

PDK

HIF

LACTATO

PDK – Piruvato desidrogenase

quinase

PDH – Piruvato desidrogenase

SUPRESSÃO DO CATABOLISMO DO

PIRUVATO PELO TCA

Vantagem da redução na

respiração mitoncondrial

Reduzir produção de Espécies

Reativas de Oxigênio (EROs)

mitocondrial:

Aumento da sobrevivência

da célula maligna

HIF

X

ANGIOGÊNESE

HIF – 1 α regula diretamente genes:

Proliferação de células endoteliais;

Vasodilatação;

Permeabilidade vascular;

Weidemann & Johnson, 2008

HIF

X

TRANSPORTADORES DE

GLICOSE

HIF ativa genes codificadores do:

GLUT 1 e GLUT 3

captação da glicose;

Diretamente relacionado com grau de malignidade e

poder de invasão celular.

Brahimi-Horn et al., 2007

LACTATO TUMORAL

Gasto de 6

ATPs

Common Responses of Tumors and Wounds to Hypoxia, 2015

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia, 2015

Benefícios da glicólise para

célula tumoral:

Lactato:

◦↓pH facilita motilidade da cels

tumorais;

◦Acidificação do meio extracelular

facilitando metástase

RESISTÊNCIA A INSULINA

X

CÂNCER

RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)

Concentrações suprafisiológicos de

insulina:

efeito mitogênico e proliferativo

Obesidade:

RI e hiperinsulinemia

RESISTÊNCIA A INSULINA(RI) Hiperinsulinemia: Inicia transdução de sinal – ativação de vias de

proliferação celular:

Zechini et al., 2004

Fator de Crescimento Insulina

Símile (IGF-1) e oncogênese na

obesidade

◦Estímulo da produção hepática do

IGF-1

Harvey et al., 2011

HIPERINSULINEMIA:

◦ ↓ Produção Hepática da proteína ligadora da IGF-1

(IGFBP)*;

◦ Induz Proteólise IGFBP;

↑ Fração livre

* Principal moduladora de sua ligação ao receptor

Persson et al., 2000

HIPERINSULINEMIA:

Estudos em cultura de célula:

IGF-1 aumenta crescimento de várias linhagens

celulares

Associação entre restrição calórica e Inibição da

carcinogênese:

Relacionada a ↓ [IGF-1];

Wang & Ye, 2015

As concentrações circulantes de IGF são

influenciadas por fatores genéticos e estilo de

vida, em especial, pela quantidade de alimento

ingerido.

Meyts & Whittaker, 2002

Novosyadlyy et al, 2009

Figura: Ação proliferativa do IGF-1

O QUE OS ARTIGOS NOS DIZEM SOBRE GASTO

ENERGÉTICO E METABOLISMO DA GLICOSE

NO CÂNCER ?

DISCUSSÃO DE ARTIGOS

RI X Risco de

câncer

TRANSPORTADOR DE GLICOSE:

Glicólise:Expressão da

hexoquinase,

fosfofrutoquinase,

piuvato quinase e

lactato desidrogenase ↑

Glicosilação

no câncer

Câncer X

Ingestão

Restrição de CHO na

dieta???

↑ Fígado x Gasto

Energetico

O metabolismo celular no tumor objetiva prover suporte para 3

necessidades básicas da célula em divisão:

a)Rápida geração de ATP (Já visto);

b)Manutenção do balanço REDOX: ROS causa dano a macromoléculas (senescência e apoptose);

As células tumorais produzem moléculas AOX, tais como glutationa

reduzida (GHS) e tiorredoxina, que utilizam NADPH para manter sua

atividade.

c) Aumento da biossíntese de macromoléculas (nucleotídeos e AG);

Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

GLICÓLISE X

SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS (Biossíntese de macromoléculas)

Atividade

aumentada

no Ca

• Relação ATP/ADP alta:

- Inibição da via glicolítica;

- Carga energética das células é alta ► consumo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses é favorecida: ↑ da

produção de nucleotídeos.

Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009

Células tumorais:

Alta especificidade na utilização da

glicose pelo ciclo da pentose;

Relembrando:

Ciclo da Pentose: via metabólica não oxidativa,

que libera substratos (Ribose-5-P) para síntese

de nucleotídeos.

ESSES NUCLEOTÍDEOS VÃO

SER UTLIZADOS PARA QUE?

Produção de DNA e RNA;

Possibilita às células tumorais

síntese de purinas e pirimidinas de

novo, capacitando-as à rápida

proliferação, mesmo em condição de

hipóxia.

Thong et al., 2009

GLICÓLISE

X

SÍNTESE DE LIPÍDIOS (Biossíntese de macromoléculas)

• Biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol;

• Acetil-CoA empregado na síntese de AG é proveniente da oxidação do piruvato

e do carbono de aminoácidos;

• Maior parte dos carbonos para síntese de AG é derivado da glicose

• Membrana mitocondrial interna é impermeável a acetil-CoA – sai via transporte

indireto

Inibição da CL ↓

tumorigênese

Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009

VANTAGENS DA VIA GLICOLÍTCA

PARA O TUMOR

1) Proliferar em hipóxia;

2) Rápida produção de energia - células em alta taxa proliferativa;

3) Evita a produção de ROS pela fosforilação oxidativa (OXPHOS);

4) Favorece biossíntese de nucletídeos e lipídios;

5) Alta atividade glicolítica:

Alta concentração de lactate e íons H+, facilitando invasão e metástase.

Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

GLICOSILAÇÃO X CÂNCER

Hallmarks of glycosylation in cancer, 2016

METABOLISMO DAS

PROTEÍNAS

NO

CÂNCER

Cancer cachexia: understanding the molecular basis, 2014

PERDA DE MASSA MUSCULAR

Atrofia Muscular = “Muscle wasting”: 1) Perda das fibras contráteis: ↓ diâmetro da fibra muscular; 2) Perda da Função muscular: ↓ Qualidade de vida

Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013

ALTERAÇÕES METABÓLICAS ASSOCIADAS AO TUMOR

Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013

Ativação

CATABOLISMO MUSCULAR

QUAIS FATORES ESTÃO ENVOLVIDOS

NA ATIVAÇÃO DO CATABOLISMO DO

MÚSCULO ESQUELÉTICO?

• FATOR INDUTOR DE PROTEÓLISE (PIF)

Glicoproteína produzida pelo tumor;

PIF é encontrado no soro de pacientes com câncer e camundongos com caquexia;

Sugere-se que: PIF ativa a via proteolítica ubiquitina-proteasoma;

• CITOCINAS

Induction of cachexia in mice by a product isolated from the urine of cachectic cancer patients, 1997

Sugere-se:

PIF produção das proteasomas por

meio do intermediário 15-HETE

(ácido hidroxieicosatetraenóico)* * Metabolito do acido araquidônico: importante para ativar o catabolismo muscular

esquelético in vitro

Barocos et al., 2001

Management of Muscle Wasting in Cancer-Associated Cachexia, 2001

3 – Via Ubiqüitina Dependente de

Energia:

Responsável por acelerada proteólise em condições de

estresse: jejum, sepse, diabetes e caquexia do câncer

• Alvo: catabolismo proteico intracelular

realizado por proteases dependentes de ATP;

•Principal via de proteólise no câncer

Como funciona a via ubiqüitina dependente de energia?

Conjugação da ptn alvo

c/ Ubiqüitina, com gasto

de energia

Ptns degradadas pelo

complexo enzimático

26S encontrado no

núcleo e citoplasma

Legenda: E1 = Enzima ativadora

da U dependente de ATP / E2 =

Enzima conjugadora U

E3=Ubiquitina ligase

Sinalizador do

substrato para ação

do protesoma

Liberação de oligopeptídeos

e das moléculas de

ubiqütina

Degradada a AA pelas

proteases citosólicas

Ca2+-dependent proteolysis in muscle wasting, 2005

PIF ↑ HETE

Complexo do Proteasoma 26S:

Contém 5 peptidases ativas: TL- Trypsin-

like; CTL-Chymotripsin like; PGP-peptidyl-

glutamyl peptidase, branched-chain amino

acid-preferring, small neutral amino acid-

preferring;

A ubiqüitina liberada pode ligar-se

novamente a outras proteínas alvo p/

reiniciar a cascata proteolítica Control of ubiquitination in skeletal muscle wasting, 2005

Depleção muscular OBS.: A via Ubiqüitina envolve 3 passos c/ utilização de

energia – ATP – pode contribuir p/ o elevado GE que ocorre na caquexia do Ca;

Evidências do envolvimento da Via-ubiqüitina

(ATP) x câncer:

• Ratos c/ hepatoma – aumento da expressão do

RNAm da ubiqüitina e degradação proteica; Control of ubiquitination in skeletal muscle wasting, 2005

•Biópsias de músculo de pacientes c/ Ca gástrico

– significativo da expressão do RNAm da ubiqüitina

• Atividades das Proteasomas:

Significativamente no musc de pac c/ Ca

gástrico:

5xs da Quimiotripsina like (CTL), 2xs

tripsina like (TP) e peptidase peptimyl-

glutamyl (PGP)

Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer

Patients, 2003

Expressão da Ubiqüitina muscular e atividade das proteasomas

proteolíticas ocorrem mesmo em paciente c/ insignificante ou sem

perda de peso*

* Necessidade de intervenção precoce

Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer

Patients, 2003

COMO ESTA INFORMAÇÃO PODE AUXILIAR NO

TRATAMENTO DA CAQUEXIA MUSCULAR?

PIF produção das proteasomas por meio do

intermediário 15-HETE

1ª hipótese:

◦ EPA (ácido eicosapentaenóico)

É um efetivo inibidor da formação de 15-HETE em células musculares tratadas com PIF (cultura de

célula);

Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men Undergoing Radical Prostatectomy, 2014

Ômega 3 tem se mostrado efetivo na atenuação da

caquexia, não só em modelos animais, mas

também em pacientes com câncer, resultando em

preservação da massa magra.

Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men

Undergoing Radical Prostatectomy, 2014

2a hipótese:

Ômega 3:

Bloqueio da atividade NF-kB*

(farmacologicamente) – será visto em

lipídios

REPARO DE TECIDO MUSCULAR

Que fatores impedem o reparo do tecido muscular no câncer, REDUZINDO A

SÍNTESE PROTÉICA?

CÉLULAS MUSCULARES Relembrando:

Células satélites:

- Periferia do músculo

- Crescimento muscular, reparo de fibras

musculares danificadas e a manutenção do

músculo;

Estímulos: crescimento, remodelação ou

trauma = CS são ativadas:

Proliferam-se e se fundem a fibras

musculares já existentes ou se fundem a CS

vizinhas para gerar novas fibras musculares.

Perda de reparo muscular

+

Redução de síntese proteica/reparo muscular

favorece caquexia

Microambiente muscular e caquexia

NF-KB–mediated Pax7 dysregulation in the muscle microenvironment

promotes cancer cachexia, 2013

• Inflamação ativa via NF-kB - ↓

expressão MyOD;

• Superexpressão Pax 7 - ↓

diferenciação celular miogênica

METABOLISMO DOS

LIPÍDIOS

NO

CÂNCER

Lipídios 90 % das reservas energéticas dos

indivíduos saudáveis ;

Sakurai e Klein (1998): em diversos tipos de

Ca tx lipolítica e da liberação de ácido graxo

Responsáveis pela perda de Tecido adiposo:

10 – AUMENTO DA ATIVIDADE LIPOLÍTICA:

RI:

↓ do efeito antilipolítico da insulina nos adipócitos;

Resulta em importante liberação de glicerol e ácidos graxos;

20 – DECRÉSCIMO DA ATIVIDADE DA LIPASE LIPOPROTEICA (LPL):

Captação de lipídios gravemente comprometida;

ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO TECIDO ADIPOSO • Observa-se aumento da lipólise e

redução da LPL e lipogênese;

Estudos recentes demonstram que

durante a caquexia as células do tecido adiposo branco adquirem

maquinaria molecular característica

do TA marrom

• Chamado “escurecimento das

células brancas;

• No TA marrom são expressas as proteínas desacopladoras 1

(UCP1), que produzem calor e são energeticamente ineficiente

Cancer cachexia:

understanding the molecular basis, 2015

QUAL A CONSEQUÊNCIA DO AUMENTO DO TECIDO

ADIPOSO MARROM NO CÂNCER?

• TAM: Associado ao aumento da expressão

da proteína desacopladora 1 (UCP1);

• UCP1 desacopla a respiração mitocondrial

na direção da termogênese, ao invés da

síntese de ATP;

• Nessa processo a energia não é aproveitada para a fosforilação do ADP (gerando ATP), mas sim para geração de calor.

• Resultado: Aumento da mobilização de

lipídio e GE

CACHEXIA & BROWN FAT: A BURNING ISSUE IN CANCER, 2016;

A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia, 2014

Dois mecanismos têm sido proposto

para explicar as alterações

metabólicas do Tecido Adiposo no

câncer :

1 – Alterações no Metabolismo de

Lipídios por Citocinas Pró-

Inflamatórias:

• Inibição da LPL;

• Ativação da LHS no tecido adiposo:

Ação TNF- alfa: ↑ RNAm LHS:

2xs no tecido adiposo de pacientes com câncer. Drott et al., 1989; Zhang et al., 2002

2 - Alterações no Metabolismo dos

Lipídios por Fatores Produzidos pelo

Tumor:

Todorov et al. (1998):

Isolaram, em urina de pacientes

com Ca e caquexia, o Fator de

Mobilização de Lipídios (FML)*

*ausente em pessoas saudáveis

Como ocorre a lipólise do tecido

adiposo no câncer?

Membrana do

adipócito

Receptor

beta-adrenérgico

Hormônios

lipolíticos

Adenilato

ciclase

Proteína G

ATP

AMPc

Proteína quinase

Lipase hormônio sensível

MAG DAG TAG Glicerol

Àcidos graxos Àcidos graxos Àcidos graxos Russel et al., 2002; Tisdale, 2004

FML

Utilização Dos Ácidos

Graxos Pela Célula

Tumoral

1 – Síntese de Energia:

o AG (beta-oxidação na mitocôndria) substrato para proliferação

da célula neoplásica e crescimento tumoral *;

*Grandes áreas tumorais estão em hipóxia...

Hypoxia and cancer, 2007

2 – Síntese de fosfolipídios da

membrana celular

o AG utilizado de maneira seletiva na

síntese de fosfolipídios das membranas de

células tumorais e de suas organelas

citoplasmáticas;

Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

Estudos experimentais:

Algumas células neoplásicas apresentaram AGPI no perfil

fosfolipídico da membrana celular e organelas (mitocôndrias

e REL, RER) com na taxa de colesterol nas membranas.

Conseqüências:

- Rigidez;

- Baixas taxas de peroxidação lipídica;

Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998

Quais as conseqüências de um menor

conteúdo de ácidos graxos

polinsaturados nos fosfolipídeos da

membrana celular?

A peroxidação de AGPI leva à formação de RL

aldeídos:

Afetam o ciclo celular índice de

proliferação:

Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

O menor conteúdo de AGPI nos

fosfolipídios da membrana das

células tumorais pode ser uma

característica adaptativa p/ reduzir a

produção de RL?

SIM!

Células de crescimento rápido têm baixo

conteúdo de AGPI na membrana:

Peroxidação desses AGPI leva à formação de

RL e aldeídos inibidores da progressão do ciclo

celular;

Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

3 – Síntese de Eicosanóides:

• As células tumorais utilizam os lipídios disponiblizados para a síntese

de eicosanoids:

• Série par: crescimento e invasão tumoral;

Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998

3 – Síntese de Eicosanóides:

• COX: prostaglandinas e tromboxanos;

• LOX: ácidos monohidroperoxidoeicosateraenoicos (HPETEs), os ácidos

hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e os leucotrienos (LTs).

Eicosanóides estão envolvidos em diferentes etapas da

angiogênese: proliferação e migração de células endoteliais e

formação de capilares. Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998

ACIDO GRAXO N-3 X

CÂNCER

> Parte concorda c/ valores entre 4:1 a 5:1

MEDIADORES DA RESPOSTA

INFLAMATÓRIA

*Predomínio FL

Lipoxinas – estimula

produção de

superóxido pelos

leucócitos,

quimiotaxia

Resolvinas: novos

mediadores

derivados no n-

3:bloqueia

síntese de

citocinas

inflamatórias e

quimiocinas –

efeito

antiinflamatório

Ácido graxos n-3

X

CÂNCER

EFEITOS DO N-3 NA EXPRESSÃO GÊNICA Schmitz & Eclear, 2008

*

* *Impt dislipidemias

Fator de transcrição

Receptor ativado por proliferação de peroxisoma: fator de transcrição nuclear

Fator de transcrição lipogênico

QUAL MECANISMO DE AÇÃO

DO FATOR NUCLEAR

KAPPA – β?

Sinais estimulatórios: citocinas pró-inflamatórias,

infecções, quimiocinas, carcinógenos

Complexo IKK recebe sinais

estimulatórios e Fosforila IkB, ligado

ao NFkB

NFkB Rel A

P50

IkB fosforilado é marcado p/ degradação por

proteasoma, liberando os dímeros do NFkB que

entram no núcleo Os dímeros P50, RelA entram

no núcleo mediando a

transcrição de vários genes

Receptor celular

Inflamação:

COX2,

iNOX,TNF, IL6 Citocinas,

quimiocinas

Adaptado Karin & Greten, 2005

IMPORTANTE: O IkB É UMA

SUBUNIDADE DE INIBIÇÃO

DO NFkB

N-3 inibe diretamente a atividade do

NFkB;

EPA reduz a degradação da

subunidade de inibição do NFkB , ou

seja, do IkB;

New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids

in cell growth and cancer development, 2009

Bloqueio NFkB:

a) proliferação cels tumorais;

b) Favorecer a apoptose;

c) Cels + sensíveis ação fármacos anti-

neoplásicos

New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids

in cell growth and cancer development, 2009

OBRIGADA PELA ATENÇÃO DE VOCÊS!

“ Enquanto estivermos tentando estaremos felizes, pois a satisfação está no esforço, e não apenas na realização

final”

Mahatma Gandhi wilza@nutrição.ufrj.br