ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOSInibidores da Parede Celular

Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Farmacológicos e Clínicos

Estruturas dos Antibióticos -Lactâmicos

e do Ácido ClavulânicoAmidases

-Lactamases -Lactamases

PENICILINAS CEFALOSPORINAS

MONOBACTÂMICOS CARBAPENENS

Ácido Clavulânico

Resistente à -lactamases Resistencia à -lactamases

Inibe várias -lactamases

A = Anel tiazolidínicoB = Anel -lactâmico

HISTÓRICO – Estrutura QuímicaPENICILINAS Cefalosporinas

Giusepp Brotzu (1945)Cephalosporium acremonium

Alexander Fleming (1928)Penicillinum notatum

-lactamas

eN

R2

COO-

R1- C – NH -

OO

S

Penicilinas

PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS

Membranacelular

Parede celular

PeptídeoglicanoResíduos de açucares

Ligações cruzadaspelas transpeptidases

Polímeros de polissacarídeose peptideoglicanos interligados

P. osmótica

MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS

Membranaplasmática

Paredecelular

-lactamases

PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas

GRAM (+) GRAM (-)

autolisinas

Lise bacteriana

P = Penicilinas

PP

Inibição da transpeptidasesInteragem com as PLPs

MECANISMO DE RESISTÊNCIA

PorinaPorina

EnzimasEnzimas-lactamases-lactamases

PLPsPLPs

11

33

22

1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases

2 - Alterações conforma-cionais das PLPs

3 - Redução da permeabili-dade da parede celular

4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico

Penicilina

Penicilinas: ClassificaçãoAbsorção

R. -lact.

Espectro de Ação

PENICILINA GPenicilina VPenicilina ProcaínaPenicilina Benzatina

PobreRazoávelPobrePobre

Não Cocos Gram (+): Staphylococcus*, Strept., Enter., pneumococcusCocos gram (-): Neisseira, actinomyces, vários anaeróbicos e espiroquetas

-lactamases resist.:MeticilinaOxacilina Cloxacilina

Pobre (iv)BoaBoa

SimSimSim

Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis

Aminopenicilinas:AmpicilinaAmoxicilina

Boa Excelente

NãoNão

Espectro ampliado da PEN G (Enterobacteriaceae: E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori)

Carboxipenicilinas: CarbenicilinaTicarcilina

PobrePobre

NãoNão

As mesmas acima+pseudomonas

Ureidopenicilinas: Piperacilina Pobre

(iv)Não

Espectro ampliado(Pseudomonas)

Representantes PecularidadesPenicilina G cristalina

Penicilina G ProcaínaPenicilina G Benzatina

Penicilina G + Probenicida

Penicilina V

Aminopenicilinas:Ampicilina / AmoxicilinaAmoxicilina + Ac. Clavulânico

Isoxazolilpenicilinas:Meticilina (iv)Oxacilina / Dicloxacilina (o)

Carboxipenicilinas:Carbenecilina / ticarcilina

Ureidopenicilinas:Piperacilina

Espectro: cocos (+) aeróbios e anaeróbiosCurta duração, labilidade ácida, rápida excreção renal, inativação por -lactamase.

Suspensão de penicilina, absorção lenta e longa duração

Retardo na excreção renal, maior duração

Ácido resistente (oral)

Espectro ampliado: Enterobacteriaceae: E. Coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae

Resistentes ás -lactamases, indicadas para gemes produtores da enzima (Estafilococos)

Espectro estendido para pseudomonas

Espectro ampliado para pseudomonas

Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais

usadas na odontologiaFármaco Dose Via Interva

loPico T1/2

Pen G procaína

300.000UI IM 12-24 h 1-3 h 18 h

Pen V 400.000-80.000UI

Oral 6 h 1 h 2 h

Ampicilina 250-500mg

1g

OralIm, iv

6 h4-6 h

2 h1 h

1,5 h

Amoxicilina 250-500 mg

Oral 8 h 1-2 h 1,5 h

Amoxicilina c/ ác. Clavuânico

500/125 mg

Oral 8 h 1 h 1,5 h

Oxacilina 1g IV 4 h - 0,5-1Dicloxacilina 250-

500mgOral 6 h 1 h 1 h

-LACTAMASESGRUPO 1: Cefalosporinases pobremente inibidas pelos inibidores de -lactamases.

GRUPO 2: Penicilinases e cefalosporinases geralmente suscetível aos inibidores*.

GRUPO 3: metalo--lactamases resistentes à ação dos inibidores.

GRUPO 4: Penicilinases resistentes aos inibidores.* Ácido clavulânico; Sulbactam e Tazobactam

ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSAPenicilinas:

AMOXICILINAAMPICILINATICARCILINAPIPERACILIN

A

Inibidores das -lactamases (grupo 2)

CLAVULANATO,SULBACTAM

ouTAZOBACTAM

+

+

IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus

aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas)

produtoras de -lactamases.

Estabilidade ácidaInteração com alimento(exceto amocixilina)

FARMACOCINÉTICA

Oral

Corrente sanguínea: Penicilinas + ptns penicilina - ptns (grau variável)

IV IMIrritação localDor

Fluído sinovialCavidade pleural

Cavidade pericardialSNC

LCR (5-10%)

Pen G cristalina – IV ou IM (2-6h)Pen V - oral (6h) Penicilina procaína - IM (12h)Penicilina benzatina – IM (3-30 dias)

Ácido-resistente:Pen V, Oxacilina,

amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina

Injetável:Meticilina, ticarcilina,

Carbenicilina, mezilocilinaPiperacilina e azilocilina

Penicilina

Probenecida

Renal: Secreção tubular

Formulações deDepósitos

Esquema de Administração (adultos) e T1/2Penicilina Dose diária

(g ou UIVia Interval

o (h)T1/2 (h)

Benzilpenicilina (G) Cristalina Procaína Benzatina

2-24 milhões UI400-800 mil UI1,2 milhão UI

IVIMIM

2-612b

0,518a2

Fenoximetilpenicilina (V) 1-4 milhões UI O 6 1-2Resistentes às -lact. (anti-estafilococos):Oxacilina 2-12 g O, IM, IV 6 0,5Cloxacilina 2-4 g O 6 0,5Espectro Ampliado:Ampicilina 2-12 g O, IM, IV 6 1-2Amoxicilina 0,75-3 g O 8 1-2Carbenicilina 4-24 g IV 4-6 1,1Ticarcilina 4-18 g IV 4-6 1,2Piperacilina 4-24 g IV 4-6 1,3“a” Longa meia-vida devido a liberação do depósito“b” Dose única nas faringoamigdalites e sífilis primária; mensal para a prevenção de febre reumática

ESPECTRO DE AÇÃOPenicilina G Ampicilina Oxacilina Carbenicilina

amoxacilina TicarcilinaEstreptococos ++++ ++++ ++++ ++Enterococos ++++ ++++ - ++

S. Aureus Penicil. neg ++++ ++++ ++++ ++Penicil. pos. - - ++++ -

Neisseria ++++ ++++ - ++++Enterobactérias - + - ++Haemophilus + ++ - ++ Pseudomonas - - - +

INDICAÇÕES CLÍNICASCocos Gram (+): Staphylococcus (inf. ósseas, cutâneas, tecidos moles, furúnculos, feridas, etc)

Não produtores de -lactamases (PEN G ou PEN V)Produtores de -lactamases (Flucloxacilina)

Streptococcus (infecções cutâneas e tecidos moles, septicemia, bacteremia)

Penicilina Aminoglicosídeo Enterococcus (endocardite) - Penicilina Gentamicina Pneumococcus (pneumonia) – Penicilina ou cefalosporina ou Macrolídeo

Cocos Gram (-): Marasella catarrhalis (sinusites) – Amoxicilina + Clavulanato Neisseria gonorrhaeae - Amoxicilina + Clavulanato Neisseria meningitidis (meningite) – PEN G ou cefalosporina

INDICAÇÕES (continuação)Bastonetes Gram (+):

Clostridium (tétano, gangrena) Listeria monocytogenes (meningite rara, inf. Neonatal)

Bastonetes Gram (-): Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter, Klebsiela) Infecções urinárias, septicemia

Haemophilus influenzae (infec. Respiratórias, meningite)

Pseudomonas aeruginosas (queimaduras, inf. Urinárias)

Outros microrganismos: Actinomyces (abcessos)

Indicações da Penicilinas na Odontologia

Infecções orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oralOutras indicações: Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae Endocardite - Meningite Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc

Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina

Efeitos Adversos Reação de hipersensibilidade-Imediata (0-1 h): Anafilaxia, hipotensão e choque (0,01-0,05%)-Acelerada (1-72 h): urticária, angioedema, broncoespasmo-Tardia (>72 h): Erupção cutânea macupapular e urticariforme, febre, lesões orais, edema articular (5-10%)

Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréa Dor no local da administração im Flebite e tromboflebite pela via endovenosa Alteração da flora bacteriana normal ocasionando super-infecção Neurotoxicidade: convulsão Hepatoxicidade (meticilina, oxacilina)

EFEITOS ADVERSOS Reações de hipersensibilidade: Alergias (5-10%)

Determinante maior: Peniciloil (metabólito)Determinante menor: Penicilinato (PEN G)

Tipo de reação

Início Sintomas

Imediatas(IgE)

0-1h Anafilaxia, hipotensão e choque (0,05%)Angioedema, broncoespasmo e urticária

Aceleradas(IgE)

1-72 h Urticária, angioedema, broncoespasmo

Tardias(IgG e IgM)

> 72 h Erupções cutâneas, urticária, angioedema, febre, lesões orais, edema articular, nefrite intesticialPrevenção: História prévia de alergia às penicilinas

Testes de hipersensibilidade (Pre-Pen ou Pen G) Distúrbios GI: Náuseas, vômitos e diarréia Predisposição para superinfecções

Efeitos Adversos: Doses elevadas

Neurotoxicidade – convulsão Flebite e tromboflebite Hiperpotassemia- Arritmias (Penicilina G potássica) Sobrecarga de sódio Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina) Diarréia, Náuseas, Vômitos e Anorexia

REAÇÕES ADVERSAS ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia

TOXICIDADE: DosesIrritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) Neurotoxicidade - convulsão Toxicidade catiônica – arritmias Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina)

PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL

90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases.

Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases)

Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases.

20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas

As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.

Doses de Algumas PenicilinasPENICILINAS DOSES

(Adulto)Penicilinas::Penicilina G (IV) - genéricoPenicilina V (O) - genérico

1-4 mU (cada 4-6 H)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)

Antiestaphylococcus:Cloxacilina (O) - genéricoNafcilina (IV) - genéricoOxacilina (IV) - genérico

0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)1-2 g (cada 4-6 H)1-2 g (cada 4-6 H)

Espectro Ampliado:*Ampicilina (O ou IV) - genérico*Amoxicilina (O) – genérico, AmoxilAmoxicilina+Clavulânico*Piperacilina (IV) – genérico, Pipracil*Ticarcilina (IV) – Ticar

0,5-5 g oral (cada 6H)0,25-0,5 g (3 vezes ao dia)500 mg (2 vezes ao dia)3-4 g (cada 4-6 H)3 g (cada 4-6 H)

CEFALOSPORINAS

Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Adversos Maior espectro de ação para bactérias gram (-), menor susceptibilidade às -lactamases

CEFALOSPORINASS

N

R1 – CO – NH -

- CH2 – R2

COOHO

B AÁcido 7- aminocefalosporânico

-lactamases (cefalosporinases)

TIPOS FÁRMACOS1a Geração

Cefalotina, Cefalexina, Cefadroxil, Cefazolina, etc

2a Geração

Cefoxitina, Cefaclor, Cefuroxima

3a geração

Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima

4a geração

Cefepima

Atividade AntimicrobianaTIPOS Espectro de Ação

1a Geração

Muito ativa contra cocos gram (+), incluindo pneumococos, estafilococos e streptococosAtiva contra alguns bacilos gram (-): E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, mas as P. aeruginosas e H. influenzae são resistentes.Não atravessa a BHE e não tem ativ. anaerobicida

2a Geração

Menos ativa contra cocos gram (+) que as de 1a geração, mas mais ativa contra gram (-) e anaeróbios. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, H. influenzae e Morasella catarrhalis.

3a geração

Mais ativa contra gram (-) e atravessa a BHE.pneumococcus, meningococcus, H. influenzaeN. gonorrhoeae,Enterobacteriaceae, SerratiaP. aeruginosa (ceftazidima e cefoperazona).

4a geração

Mesma atividade da 3a geração, mas com maior resistência às -lactamases.

FARMACOCINÉTICA

Cefalosporinas + Ptns – grau variável

ORAL PARENTERALIM (dolorosa)IV

DistribuiçãoAmpla

BHE Excreção Renal3a geração:Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima

Cefalexina (0,25-0,5g 4xd)Cefadroxil (0,5-1 g 2xd)Cefaclor, cefuroxima axetil(10-15 mg/Kg/d)

Cefalotina, Cefoxitina, cefotaximaCefepima, etc

Indicações Clínicas1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I)-Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: infecções ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I)-Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório.- Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite-Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae)

3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I)-Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos.-Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa)-Endocardite (S. viridans)-Septicemia de causa desconhecida4a Geração: ex. Cefepima (I)- Mesmas indicações das de 3a geração

EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%)(reação cruzada com as Penicilinas ~5-10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Cefalosporinas contendo o grupo metiltiotetrazol (cefamandol) causa hipoprotrombinemia e desordens de coagulação (prevenção administração vitamina K). Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram) – evitar o consumo de álcool.Uso prolongado: Super-infecções

Classificação – Espectro de AçãoGeração Exemplos Espectro

Primeira Cefazolina (I), Cefalotina ((I), Cefalexina (O)

Cocos Gram-(+): Streptococus, S.aureusBacilos Gram-(-): E.coli, Klebsiella e Proteus

Segunda Cefuroxima (I),Cefaclor (O),

Cefoxitina(I),Cefotetan (I)

(-) ativa contra Gram-(+) que a de 1a. Geração> Espectro contra Gram (-) e AeróbiosE.coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Morasella catarrhalis.

Terceira Cefotaxima (I),Ceftriaxona (I),Ceftazidima (I)

>> Gram (-), inclusive Pseudomonasatravessa melhor BHEAtivo Haemophilus e Neisseria produtoras de -lactamses.Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonieae e S. pyogenes

Quarta Cefepima (I) Mais resistente às -lactamasesMesma atividade das de 3a geração

Cefalosporinas – Indicações ClínicasGeração INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

Primeira Primeira alternativa p/ substituição à penicilina nas infecções ósseas e de tecidos moles por Gram (+): Infecções leves e moderadas da pele, vias aéreas e pneumonias

Segunda ~ primeira geração, em adição a H. influenzaeInfecções das vias aéreas (otite, sinusite, pneumonia, bronquite), urinária, pele, tecido mole e meningite, profilaxia cirúrgica, infecções abdominais por anaeróbios.

Terceira Meningites – Gram (-) E.coli, Klebsiella, H. influenzae, N. meningitides, S. pneumoniae), endocardites (S. viridans).

Quarta Infecções graves causadas por bacilos Gram (-):Infecções do SNC, pele, tecidos moles, ósseos, articulares e pneumonias.Infecções intra-abdominais(+ metronidazol ou clindamicina)

Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS

HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Neutropenia e trombocitopeniaUso prolongado: Super-infecções Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)

Doses de Algumas CefalosporinasCefalosporinas DOSES (Adulto)

1a Geração:Cefadroxil (O) – genérico, DuricefCefalexina (O) – genérico, Keflex

Cefazolina (IV) – genérico, Keflin

0,5-1 g (2-4 vezes ao dia)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)0,5-2 g (cada 8H)

2a Geração:Cefoxitina (IV) – Mefoxin

Cefuroxima (O) – genérico, Ceftin

Cefuroxima (IV) Kefurox

1-2 g (cada 6-8H)0,25-0,5 g (2 vezes ao dia)0,75-1,5 g (cada 8H)

3a Geração:Cefotaxima (IV) – Claforan

Ceftriaxona (IV) – Rocephin1-2 g (cada 6-12 H)1-4 g (cada 24H)

4a Geração:Cefepima (IV) – Maxipime 0,5 – 2 g (cada 12 H)

OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS

CARBAPENENSMONOBACTÂMICOS

Desenvolvidos para o tratamento das infecções por microrganismos Gram (-) produtores de -lactamases, resistentes às Penicilinas e Cefalosporinas.

MONOBACTÂMICOSAZTREONAM

Espectro Ampliado: Ativo contra bacilos aeróbicos Gram (-), como enterobacteriaceae, H. influenzae (incluíndo as produtoras de -lactamases), Neisseria gonorrhoeae. É ativo contra pseudomonas, mas resistência têm se desenvolvido. Não é ativo contra bactérias Gram (+) ou anaeróbios Relativamente resistentes às -lactamases

EFEITOS ADVERSOS:- ~Outros -lactâmicos

1-2 g (IV) – a cada 8H

CARBAPENENSIMIPENEM

Espectro Ampliado: Ativo contra Gram (-), incluindo Pseudomonas e Gram (+), aeróbico e anaeróbico.Resistente à maioria das -lactamases, exceto às metalo- -lactamases.

INDICAÇÕES:- infecções graves (pacientes hospitalizados) resistentes aos outros antibióticos.-

EFEITOS ADVERSOS:-Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia)- erupções cutâneas

250 – 500 mg (IV) 6-8H