UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTOUNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTOCENTRO UNIVERSITÁRIO NORTE DO ESPÍRITO CENTRO UNIVERSITÁRIO NORTE DO ESPÍRITO

SANTOSANTODEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEDEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Dr. Pedro Morais

Câncer (Neoplasia)Doença caracterizada pelo crescimento descontrolado de células transformadas

≈ 200 tipos os quais se diferenciam pela capacidade de invadir tecidos e órgãos, vizinhos ou distantes

Países desenvolvidoscânceres de pulmão, mama,

próstata e cólon

Países de baixo e médio recursoscânceres estômago, fígado,

cavidade oral e colo do útero

Dados para população brasileira

Ano 2013: aproximadamente 520.000 casos novos

260.640 casos novos257.870 casos novos

5 tumores mais incidentes Masculino: câncer de pele não melanoma, próstata, pulmão, cólon e reto, e estômago .Feminino: tumores de pele não melanoma, mama, colo do útero, cólon e reto, e pulmão.

Origem do Câncer

protooncogenes

oncogenes

tumores malignos

angiogênese

metástases

Conforme células cancerosas vão

substituindo as normais, os tecidos invadidos vão perdendo suas funções

Fases da Carcinogênese

Lignanas

Importante classe de substâncias fenólicas derivadas dos fenilpropanóides;

Origem biossintética a partir do ácido cinâmico;

polímeros complexos na planta responsáveis por reforçar a estrutura das paredes celulares;

Função de defesa contra predadores e raios UV.

Linhaça

PodophyllumÉ constituido pelo rizoma e raízes dessecadas;

3,5 a 6% de uma resina cujo princípio ativo são lignanas.

Podophyllum hexandrumÉ encontrado na China e Índia

(≈5% de podofilotoxina)

Podophyllum peltatum (mandragoga americana)É encontrado na América da Norte

(≈1% de podofilotoxina)

Lignanas antitumorais

Podofilotoxina Lignana do tipo ariltetralina, contendo um anel lactona

Tubulina α

Tubulina β

Impede a polimerização da tubulina

fármaco de escolha para o tratamento de

verrugas genitais

O

OO

O

MeO

OH

OMe

O

OO

O

OH

HOS

Análogos da Podofilotoxina. O

OO

OH

MeO

OMe

OMe

O Epipodofilotoxina

Menor Atividade que podofilotoxina

Terapia em combinação no Câncer de pulmão, testicular e linfomas

Inibidores da topoisomerase II

Neuroblastoma em crianças

O

OO

O

MeO

OR

OMe

O

OO

O

OH

HO

R = H, etoposídeoR = fosfato, etophosTenoposídeo

Utilização na quimioterapia preventiva do Câncer

Bloqueio da gênese do Câncer

suprime a mutagenicidade e clastogenicidade

Flavonoídes antitumorais

Inibição da ornitina-descarboxilase.

sojaGenisteína (isoflavona)

aplicada topicamente reduziu o carcinoma de

pele de camundongo(Simões et al., 2011)

“promissor antitumoral”Galangina

Glycine max

Flavonoídes antitumoraisestimulação dos receptores beta-estrogênicos

Prevenção do câncer de mama

Camptothecaacuminata

Muito potente, porém baixa solubilidade e efeitos

tóxicos

Abertura do anel inativa a substância

Alcalóides antitumorais

Camptotecina Inibição da Topoisomerase I

Ação da Camptotecina sobre o DNA

Análogos semissintéticos da camptotecina

Hycantina®GlaxoSmithKline

Camptosar®Pfizer

Maior solubilidade

Introdução degrupos básicos

pró-fármaco convertido ao fenol ativo pela ação de esterases

tratamento de câncer de ovário

terapia em combinação (5-fluorouracil + ácido folínico)

tratamento de câncer de colo retal avançado

Alcalóides antitumorais

Taxus brevifolia

Taxol® Bristol-Meyer Squibb

“baixa quantidade obtida na extração”

Estabiliza microtúbulos durante a divisão celular

Câncer de mama e ovário

Alcalóides antitumorais

Taxus baccata

obtida em rendimento, a partir da folhas de T. baccata cultivada, 5 vezes superior ao do

taxol

inibe a despolimerização da tubulina se ligando a subunidade β

Análogo 2x mais ativo Mais solúvel em H2O

Alcalóides antitumorais

Docetaxel Intermediário da semissíntese do paclitaxel a

partir da 10-desacetil-bacatina III

tratamento de câncer de mama avançado,

ovário e pulmão

Isolados a partir Catharrantus

roseus

Alcalóides da Vinca

Tratamento de leucemias em crianças

“Descoberta da atividade antitumoral”

ensaio de atividade hipoglicêmica (chá para diabetes)

Alcalóides antitumorais

produção de células brancas (Leucopenia)

Vincristina:

TratamentoLinfoma de

HodgkinVimblastina:

metástase em testículos

(bleomicina + cisplatina)

e

Alcalóides antitumorais

tratamento de melanoma e

câncer de pulmão e no útero

Alcalóides da Vinca

tratamento do câncer de mama avançado e carcinoma de pulmão

análogo fluorado obtido a partir da

Vinorrelbina

Alcalóides antitumoraisAminas alcaloídicas

Colchicum autumnale

Liga-se a tubulina no fuso mitótico impedindo a polimerização e montagem

dos microtúbulos

Anéis aromáticos não coplanares essencial para ligação a tubulina

Saponinas antitumoraisSaponina esteroidal

Ornithogalum saundersiae

Lesão na membrana mitocondrial de células tumorais

Cerca de 10–100 vezes mais potente que alguns agentes antitumorais.

Baixa toxicidade

Antraquinonas antitumoraisNaftoquinona

O

O

CH3

CH3

OH

Lapachol

Inibição de topoisomerase I, via geração de ROS e via inibição de telomerase

Tabebuia impetiginosaO

O

O

CH3H3C

β-Lapachona

QuestõesQuais as vantagens do análogos

semissintéticos da podofilotoxina?

Como ocorre o estímulo do receptor β-estrogênico por parte das isoflavonas?

Qual o mecanismo de ação do paclitaxel?

Qual a utilidade clínica dos alcaloídes da vinca; vincristina e vimblastina?