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07/04/2009 Farmacocinética II caio.maximino@gmail.com
Farmacocinética II
Aula 2
07/04/2009 Farmacocinética II caio.maximino@gmail.com
Eliminação na primeira passagem
• Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica.
• Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum)
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Eliminação na primeira passagem
• CL: taxa de eliminação/[droga]
• Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h)
• O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO:
Q
CLER fígado
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Biodisponibilidade sistêmica
• A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER):
)1( ERfF
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Distribuição
• Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung)
Administração oral
Administração oral
Absorção notrato GI
Absorção notrato GI
Sistemaportal
Sistemaportal FígadoFígado
CirculaçãosangüíneaCirculaçãosangüínea
ÓRGÃOSÓRGÃOS
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Distribuição
• Difusão aquosa
• Difusão lipídica
• Transportadores especiais
• Endocitose e exocitose
A. Via transcelular
B. Via paracelular
C. Trans-citose e endocitose mediada por receptor
D. Endocitose para o sistema linfático
Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
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Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
• Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada.
• A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β-globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos.
• A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona
• Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco.
• A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas
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Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas
a. Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido.
Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
b. Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição.
c. Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico.
d. Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido.
e. A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor.
f. Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas.
g. Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular.
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Volume de distribuição
• O volume de distribuição Vd é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total Q do fármaco no organismo na mesma concentração presente no plasma, Cp
pd C
Qv
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Metabolismo
• O metabolismo de um fármaco se dá pela biotransformação dos elementos químicos que o compõem.
• Fase I: Oxidação, redução, hidrólise
• Fase II: Reações de conjugação
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Metabolismo
ABSORÇÃOABSORÇÃO METABOLISMOMETABOLISMO ELIMINAÇÃOELIMINAÇÃO
Fase I Fase II
Metabólito ativo
Metabólito inativo
Conjugado
Conjugado
Conjugado
Fármaco
Fármaco
Fármaco
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Fase I
• Sistema de monooxigenase do citocromo P450
• Sistema de monooxigenase continente de flavina
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Monoamina oxidase
• Co-oxidação por peroxidases
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Fase I: P450• O P450, que contém Fe3+, combina-se
com uma molécula do fármaco (RH)...
• ... Recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+...
• ...combina-se com o oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron...
• ... formando o complexo Fe2+OOH-RH.
• Esse combina-se com outro próton, produzindo água e (FeO)3+-RH.
• O (FeO)3+ extrai um átomo de H do RH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado e regeneração da enzima P450
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Fase II
• Metil-transferase
• Glutationa S-transferases
• Sulfotransferases
• N-acetiltransferases
• Aminoácido N-acil transferases
• UDP-glucoronosiltransferases
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UDP-glucoronosiltransferase
• Transferência do grupo glucuronosil a partir do ácido uridina 5’-difosfo-glucoronico (UDPGA) a moléculas que contém oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou grupos carboxila.
• A glucuronida é mais polar (i.e., hidrofílica) e mais facilmente excretada do que a molécula original.
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Eliminação (clearance ou depuração)
• A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção.
• Biotransformação: As enzimais microssomais do fígado e as enzimais não microssomais de outros tecidos podem inativar as drogas na circulação.
• As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais.
• As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos.
• O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga.
• O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista.
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Eliminação
• As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas.
• Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo.
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Excreção renal
• Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas que não estão ligadas a proteínas plasmáticas.
• Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas.
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Meia-vida de eliminação
• Quantidade de tempo necessária para que a concentração plasmática da droga seja reduzida em 50%.
• Vários fatores podem prolongar a t1/2 de uma droga: falências do fígado e dos rins, idade avançada e muitos outros.
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Concentração no equilíbrio
• Drogas que são administradas em doses múltiplas e contínuas acumulam-se gradativamente no organismo, alcançando um platô de concentração (f = ER)
• O acúmulo da droga até o ponto em que o equilíbrio é alcançado é um processo cinético de primeira ordem, porque a [ss] é atingida quando a taxa de absorção se iguala à velocidade de eliminação, e os processos envolvidos na cinética não são saturados.
• O tempo necessário para que a [ss] seja atingida é uma função da t1/2 da droga t[ss] = 4(t1/2)
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Análise clínica da farmacocinética
• Cromatografia
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Conceitos importantes• O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente
absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.
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Conceitos importantes• O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente
absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sore metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.
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Uma aplicação clínica
• A meia-vida de eliminação de uma droga X é de 10 horas e ela é administrada a cada 8 horas.
• A [ss] será atingida depois de 40 ou 50 horas.
• Para que a [ss] seja atingida após 40-50 hs, os intervalos entre as doses devem ser menores do que 1.4x101 horas. 8 < 14; Q.E.D
• A efetividade de um novo esquema posológico só pode ser completamente avaliada depois que outras 4 ou 5 meias-vidas tenham se passado, porque uma nova [ss] deve ser atingida.
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Tópicos especiais: Cronofarmacologia
• O sistema circadiano (i.e., ciclos de ~24 horas) dos mamíferos é organizado de forma hierárquica, com um marcapasso central (SCN) sincronizando osciladores celulares.
• Ciclos de alimentação e de sono-vigília são as principais dicas (cronadores) na sincronização da maioria dos relógios periféricos, sugerindo que a coordenação temporal do metabolismo e da proliferação é uma das principais funções desse sistema.
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Tópicos especiais: Cronofarmacologia
• O controle rítmico da depuração e metabolização de fármacos é a base molecular da dependência que a eficácia e a toxicidade das drogas tem no tempo das dosagens.
• Exemplo: ritmo circadiano de expressão da ácido aminolevulínico sintase e da P450 oxidoreductase.
Oishi et al. (2003). Genome-wide expression analysis of mouse liver reveals CLOCK-regulated circadian output genes. Journal of Biological Chemistry 278: 41519-41527
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Tópicos especiais: Farmacogenômica
• Campo de investigação que busca elucidar a natureza herdada das diferenças individuais nas disposições e efeitos das drogas.
• Essas diferenças genéticas podem afetar a cinética de um fármaco.
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Polimorfismos genéticos no transportador MDR1
• A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo dependente de ATP que transporta uma grande diversidade de compostos.
• Limita a absorção de fármacos do lúmen intestinal, protege tecidos sensíveis (cérebro, feto, gônadas), e está ligada à excreção biliar e urinária dos metabólitos.
• Diversos polimorfismos no gene MDR1 afetam a expressão e funcionamento da P-glicoproteína.
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http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula2
caio.maximino@gmail.com