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UTP – UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ
Michelle Possebom Bortolini
BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA
CURITIBA
2009
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Michelle Possebom Bortolini
BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Especialização em Implantodontia da Universidade Tuiuti do Paraná (UTP), como requisito parcial para obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia. Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.
CURITIBA
2009
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TERMO DE APROVAÇÃO
Michelle Possebom Bortolini
BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA
Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado e aprovado para a obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Pós-Graduação da Universidade Tuiuti do Paraná – UTP.
Curitiba, 21 de agosto de 2009.
Curso de Especialização em Implantodontia Universidade Tuiuti do Paraná – UTP
Orientadora: ____________________________________ Professora Renata Ribas da Costa Universidade Tuiuti do Paraná – UTP ___________________________________ Professor Instituição/Departamento ___________________________________ Professor Instituição/Departamento
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RESUMO
Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenças malignas metastáticas e em outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Tais medicamentos são capazes de modificar o remodelamento ósseo, levantando questões sobre a influência da droga em procedimentos clínicos na área da Implantodontia. A despeito dos seus benefícios, uma importante complicação denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem sendo observada nos pacientes usuários crônicos dos bisfosfonatos que se caracteriza clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial. Este trabalho tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas. Palavras-chave: bisfosfonatos; osteonecrose; alendronato; implantes dentários.
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LISTA DE SIGLAS
ATP – Adenosina Trifosfato
ALD – Alendronato
AAOMS – Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais
CT – Calcitonina
CTx – C-terminal Telopeptide
DEI – Deficiência de Estrógeno Induzida
DERI – Deficiência de Estrógeno Relacionada à Idade
DMO – Densidade Mineral Óssea
PAF – Fator l de Ativação Plaquetária
LTB4 – Leucotrieno B4
LPS – Lipopolissacarídeos
OMS – Organização Mundial de Saúde
ONMAB – Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos
PI – Periodontite Induzida
PGE2 – Prostaglandinas E2
PGF2_ – Prostaglandinas F2_
OVX – Ratas Ovariectomizadas
TER – Reposição Estrogênica
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .........................................................................................................6
2 REVISÃO DA LITERATURA ...................................................................................8 2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA .................................8 2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA .................10 2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) ...................................................................................14 2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA..........................................20 3 DISCUSSÃO ..........................................................................................................31 4 CONCLUSÕES ......................................................................................................35 REFERÊNCIAS .........................................................................................................36
6
1 INTRODUÇÃO
O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na área
da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às
implicações do modelamento e remodelamento ósseo1.
Inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a
reabsorção óssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo
regenerado ao redor dos implantes2, 3, 4, 5, 6.
Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são os
bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclástica e
modificar o turnover ósseo4,6,7,8.
Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora
significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias ósseas
como doença de Paget, metástases ósseas, osteogênese imperfeita, hipercalcemia
maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vêm sendo utilizados
mundialmente em larga escala e se estima que mais de três milhões de pacientes
com câncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos,
como ácido zoledrônico (Zometa®), desde sua introdução, além de um grande
número de pacientes que recebem bisfosfonatos orais, como alendronato
(Fosamax®) e risedronato (Actonel®) para o tratamento de osteoporose pós-
menopausa9,10,11.
O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental
importância na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes,
sob terapia medicamentosa, pode ser dificultado por tais efeitos8,9.
Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao
uso de bisfosfonatos com manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada
aos Bisfosfonatos (ONMAB)12,13.
Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e
estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos e
cirurgiões dentistas é fundamental, bem como a busca por literatura específica.
7
O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de
bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível
alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela
possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer
medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas.
8
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA
A remodelação óssea ou turnover ósseo é um processo fisiológico constante
no qual a formação óssea é correspondente à reabsorção, sendo regulada e
equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatórios intracelulares,
influência hormonal, fatores locais e externos1,14,15.
A reabsorção óssea é necessária na remodelação fisiológica. Entretanto, um
processo patológico se estabelece quando ocorre um desequilíbrio na atividade dos
osteoclastos e osteoblastos, resultando em maior reabsorção do que deposição
óssea7.
A osteoporose é definida como uma desordem esquelética sistêmica,
caracterizada por intensa atividade osteoclástica e formação reduzida de matriz
óssea, alterando a micro-arquitetura dos ossos, inclusive os da face e promovendo
um osso de baixa qualidade e mais suscetível à fratura16. A estrutura óssea é
normal, no entanto, devido ao descompasso no remodelamento ósseo, as placas
corticais tornam-se mais finas, o padrão trabecular fica mais discreto, apresentando
amplos canais de reabsorção, ocorrendo ainda desmineralização avançada17,18,19.
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os critérios para
diagnóstico da osteoporose, de acordo com a Densidade Mineral Óssea (DMO)
são20:
– Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de, no máximo, um desvio-padrão,
abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens.
– Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2,5 desvios-padrão da
normalidade.
– Osteoporose: o valor da DMO está abaixo de 2,5 desvios-padrão da
normalidade.
– Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO está abaixo de 2,5
desvios-padrão na presença de uma ou mais fraturas por fragilidade óssea.
9
A diminuição do estrógeno é o fator determinante e responsável pela gênese
da osteoporose após a menopausa16, sendo a perda óssea mais intensa nos cinco
anos que se seguem a ela. Por isso, essa condição é mais frequente e mais
dramática nas mulheres, que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa óssea
até o final da vida1.
A reabilitação com implantes dentários está se tornando amplamente
difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa
de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade, fase em que a osteoporose
é bastante comum, especialmente no gênero feminino4,6,17,18.
Assim como os ossos longos, a doença parece atingir os ossos orais, o que
poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progressão das doenças
periodontais16. Portanto, a prevenção e o tratamento da osteoporose é um cuidado
importante a ser observado em pacientes possíveis candidatos ao uso de implantes
dentários, já que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido ósseo poderia
reduzir a cura em torno dos implantes, limitando assim o seu uso17.
Embora estudos clínicos não tenham sugerido que a osteoporose seja um
fator de risco para o insucesso dos implantes, estudos em ratas ovariectomizadas
são praticamente unânimes em demonstrar que a deficiência de estrógeno ocasiona
menor área de contato, quantidade e qualidade óssea ao redor de implantes, bem
como menor resistência ao torque21.
Atualmente, terapia de substituição de estrógeno, moduladores seletivos de
receptores de estrógenos, calcitonina e o uso de bisfosfonatos são os tratamentos
propostos para a osteoporose pós-menopausa2,3,16,19.
Em pacientes com osteoporose é esperado que os bisfosfonatos consigam
conter a perda da estrutura óssea, além de aumentar a sua densidade, diminuindo o
risco de fraturas patológicas, resultantes da progressiva perda de densidade
óssea22. Por essa razão, a literatura também tem demonstrado bastante interesse no
estudo do efeito do alendronato de sódio na osseointegração de implantes
dentais2,3,23.
Em 2003, Yang et al. compararam as mandíbulas e tíbias de ratas,
afirmando a relação entre osteoporose sistêmica e perda óssea na mandíbula. Vinte
e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. Ratas
ovariectomizadas são utilizadas como modelo de osteoporose pós-menopausa em
mulheres. Após 16 semanas, as ratas foram sacrificadas e analisadas suas
10
mandíbulas e tíbias. Foram verificadas alterações no padrão trabecular em
decorrência da diminuição do volume ósseo, com aumento dos espaços
trabeculares nas ratas ovariectomizadas23.
A densidade óssea realmente afeta o plano de tratamento, a abordagem
cirúrgica, a demora da cicatrização e a necessidade de uma carga progressiva24.
Tem sido relatado que a osseointegração de implantes dentais é possível em
pacientes com osteoporose. Entretanto, um período de espera maior é necessário
para a aplicação de carga protética25.
Fujimoto et al., em 1996, descreveram o caso de uma paciente portadora de
osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. Houve maior tempo
de espera para a cicatrização (seis meses). Todos os implantes ósseos se
integraram e nenhum problema foi observado após a fixação da prótese,
demonstrando a possibilidade de tratamento com implantes de maneira
satisfatória26.
August et al., em 2001, compararam 168 mulheres pós-menopausa sem
terapia de reposição hormonal, 75 com reposição hormonal, 114 mulheres pré-
menopausa, 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50
anos em relação ao sucesso da osseointegração. Mulheres sem reposição hormonal
obtiveram nível de fracasso maxilar significantemente maior (13,6%) que mulheres
pré-menopausa (6,3%) e homens com mais de 50 anos (7,6%). Mulheres tratadas
tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas às não-tratadas, embora essa
diferença não tenha sido estatisticamente diferente (8,1%)27.
Estudos clínicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a
colocação de implantes em rebordos alveolares edêntulos pode levar ao
remodelamento ósseo benéfico devido à carga empregada, permitindo a
estimulação do tecido ósseo de modo mais similar ao padrão fisiológico normal24,28.
2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA
Os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis do pirofosfato
inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P é substituído por
um átomo central de carbono (P-C-P), o que além da solubilidade em água,
11
proporciona ao medicamento maior resistência à hidrolise química e enzimática. Os
pirofosfatos são compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores
fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea18,22,29.
A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se dá pela
ligação do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura ácida altamente
carregada, o qual proporciona uma quelação de íons catiônicos como o cálcio4,7
,9
,12.
Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura química dois grupamentos
fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas
cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia, curta, é
responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos,
além de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido
ósseo. Já a cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo
de ação farmacológico. Contudo, ambas as cadeias são de suma importância para a
efetividade destes medicamentos13,29
,30.
A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura
química, que são os bisfosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados. Estes
grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação.
Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessários para a
organização do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada,
causando apoptose dessas células no qual interrompem trocas morfológicas, perda
da membrana mitocondrial e ativação de proteases caspase-3 que clivam substratos
peptídeos2,22.
No nível celular, os bisfosfonatos alteram os osteoclastos, inibindo sua
função de várias maneiras, tais como: inibição do recrutamento dos osteoclastos
pelos osteoblastos (via indireta), diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e
inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea (via direta)24,31. No nível
molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funções dos
osteoclastos pela interação com receptores da superfície celular ou por enzimas
intracelulares9.
Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao
serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de
análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis, inibindo assim
enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da célula30,32.
12
Os bisfosfonatos nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos,
parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese
do colesterol e lipídeos isoprenóides, tais como geranilgeranil difosfato, que são
requeridos para a prenilação de várias proteínas importantes para a função dos
osteoclastos32. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular
intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a
reabsorção óssea30,32
,33,34.
As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam, aproximada-
mente, 10 vezes entre as gerações da droga. Os denominados de endovenosos são
os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras
doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais
raros de manifestações, doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na
Infância9,18,30.
Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos
biológicos definidos, como: aumentar a afinidade óssea, aumentar sua potência,
adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22,29,35.
As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura
química e potência: – Primeira geração ou não-nitrogenados : etidronato e clodronato. Apresentam
correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de
hidroxiapatita7,9,16.
– Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia, Novartis),
alendronato (Fosamax, Merck), rizendronato (Actonel, Procter & Gamble) e
Ibandronato (Boniva, Roche), apresentam potência duplicada em relação à
primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio35,36.
– Terceira geração : ácido zoledrônico (Zometa, Novartis) é uma nova geração
que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os outros
bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido contido
dentro de um anel heterocíclico8,9,30,36.
Farmacologicamente, os bisfosfonatos têm uma baixa bioviabilidade oral
(1%). A meia vida plasmática do bisfosfonato é bastante curta, variando de 30
minutos a duas horas, porém depois de absorvida pelo tecido ósseo, pode
permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esqueléticos24. Entretanto, uma vez
13
que novo tecido ósseo é depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos, o
efeito sobre os osteoclastos vai decrescendo se o uso da droga for
descontinuado4,9,17,30,37.
O alendronato é um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino, e daí a
necessidade de usá-lo em jejum, acompanhado apenas de água e de fazer um
intervalo de 40 a 60 minutos até a primeira refeição. Aproximadamente 40-60% da
dose administrada é ligada às células reabsortivas e depositada rapidamente nos
ossos. Em 24 horas a porção restante estará livre no plasma e daí segue sua
excreção, em sua forma inalterada, pela urina9,14,20.
A terapia oral com alendronato para a prevenção de osteoporose é de
10mg/dia ou 70 mg/semanal. Tal dosagem, porém, sobrecarrega as atividades
gastrointestinais e, consequentemente, não pode ser excedida. Tem sido descrita,
principalmente, a esofagite erosiva, que normalmente aparece cerca de um mês
após o início do tratamento9,20.
Em 2002, o ácido zoledrônico foi aprovado nos EUA, pelo Federal and Drug
Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis). Considerada uma linha
de última geração, o Zometa é aplicado endovenosamente, uma vez ao mês, com
uma dose de 4mg por um período de 15 minutos8.
Estudos com ácido zoledrônico mostraram que o mesmo continuou
detectável em ossos de ratos após um ano de uma única dose administrada, mas
sua meia vida foi calculada em seis meses, no que se assemelha ao pamidronato e
ao alendronato8,9
,30.
Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partículas
ósseas contendo bisfosfonatos, sua atividade metabólica é inibida, resultando na
perda da capacidade da célula de reabsorver tecido ósseo, alterando o balanço da
renovação/remodelação óssea22,29,37.
Osteócitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam
a matriz óssea mineral. Com o decréscimo dessa atividade osteoclástica, a matriz
óssea mineral não é reabsorvida, inibindo assim a liberação de fatores de
crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-ß, IGF-I), proteínas morfogenéticas e
peptídeos da matriz óssea. Esses fatores de crescimento são importantes para a
diferenciação de novos osteoblastos a partir da população de células basais8,17,38.
Esse mecanismo de ação tem sido associado à redução na produção de ácido
14
láctico, além de uma inibição de enzimas lisossomais e síntese de prostaglandinas
mediados por osteoblastos2,22,37.
Seguindo a sequência de eventos, devido à ausência de remodelamento
ósseo, não haverá remoção de tecido ósseo, essencialmente velho, formando uma
área de hipermineralização (observada radiograficamente por esclerose da lâmina
dura e do osso alveolar) sem a presença de células vivas8,37,39, pois os pequenos
capilares presentes no interior do osso se atrofiam, tornando o osso avascular37.
Os bisfosfonatos apresentam com isso, um efeito antiangiogênico, ou seja,
diminuição da formação de tubos capilares e consequente redução do número de
vasos sanguíneos. Isso se dá devido à sua ação agonista sobre os fatores de
crescimento endoteliais8,13.
Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um
efeito benéfico quanto à inibição da reabsorção óssea em pacientes osteoporóticos,
a supressão excessiva do turnover ósseo pode levar ao acúmulo de micro-danos.
Assim, a maior preocupação clínica com a utilização de bisfosfonatos potentes
poderia ser o comprometimento da qualidade óssea normal por excesso de
repressão da reparação óssea. Uma vez que esses agentes se acumulam no
esqueleto, o uso contínuo e em longo prazo poderia levar ao acúmulo de micro-
danos e possível osteonecrose avascular2,3,40,41,42,43.
2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFO-
NATOS (ONMAB)
Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de
bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas30,44.
Existem, porém, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o
tratamento de osteoporose e osteopenia12,44,45.
Marx, em 2003, relatou uma série de 36 casos em que os pacientes estavam
em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas dolorosas nos
maxilares. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para hipercalcemia associada à
mieloma múltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada a metástases de câncer da
mama e um para osteoporose. A mandíbula foi afetada em 80% dos pacientes, a
15
maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes. As lesões estavam associadas
a extrações dentárias em 78% dos casos, nos outros 22% desenvolveram-se
espontaneamente. Na maioria dos casos, os autores conseguiram controle e
limitação da progressão das lesões com antibioticoterapia intermitente, uso de
colutórios à base de clorexidina e debridamento periódico do osso sequestrado com
irrigação da ferida12.
Os mesmos autores, em 2005, relataram uma série de casos de 119
pacientes com ONMAB. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos
como prováveis causadores dessas lesões. Do universo de pacientes estudados,
26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven, NJ),
40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2% dos
pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2,5% dos
pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West Point, VA). A
média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas
das lesões ósseas foi de 14,3 meses para quem recebia Aredia, 9,4 meses para
quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia Fosamax. Convém esclarecer
que 52,1% dos pacientes foram tratados para mieloma múltiplo, 42% para câncer
ósseo metastático, 4% para câncer de próstata e 2,5% para osteoporose. Os
achados do estudo mostraram que 31,1% das lesões ósseas expostas eram
assintomáticas, 68,9% dos pacientes relataram dor, 23,5% mobilidade dental e
17,6% apresentaram fístulas. Percebeu-se também que 68,1% das exposições
ósseas ocorreram somente em mandíbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as
arcadas. Os autores observaram que a prevenção completa dessas complicações
não é correntemente possível, entretanto, planejamento e pré-tratamento com
bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos
podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto
com as exposições ósseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva, bem como a
resolução das exposições foi controlada com o uso de antibioticoterapia e
bochechos com chlorexidine 0,12%37.
Em 2007, Marx et al. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB
de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos
comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio
intravenoso. A incidência das exposições ósseas se deu em 94,7% na região
posterior de mandíbula, e 50% das lesões ocorreu após procedimentos cirúrgicos.
16
Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax, Merck,
Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de osteopenia, 33,3% para o tratamento
de osteoporose e 13,4% para osteoporose induzida por esteróides. Os resultados
mostraram uma relação direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso
oral do bisfosfonato. Os níveis de C-terminal telopeptide – É telepeptídeo-C terminal
(CTX) foram correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores
aumentaram com a descontinuidade da droga. Níveis de CTx menores que 100
pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores entre
100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150pg/ml
representaram risco mínimo. Os autores concluíram que a indução de ONMAB pelo
uso de bisfosfonatos de uso oral é rara, porém existe e medidas de prevenção
devem ser tomadas35.
Ruggiero et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na ocasião, 28
pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma múltiplo, seguido de 21
pacientes para câncer da mama, três para câncer de próstata e cinco pacientes o
recebiam para outras doenças malignas. Sete pacientes também faziam uso de
bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnóstico de
doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em
38% dos pacientes e a mandíbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes
acometidos por lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais frequente foi de dor
e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia.
Entretanto, 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dento-
alveolar recentemente45.
Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com aspecto
mosqueado, formação de sequestros, sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. Em
seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração,
sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame microscópico foi
observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Os
autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos
integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob
anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea
envolvida. A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na
progressão do processo. Em cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu
como também se desenvolveu em outros sítios45.
17
Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais
(AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos
(ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com
bisfosfonatos ou já ter feito uso dele, bem como apresentar áreas de exposição
óssea necrótica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e que
não foram irradiadas36.
Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram
que a incidência de ONMAB foi calculada em 0,7/100.000 pessoas/ano de
exposição9.
Hess et al.46, em 2008, realizaram uma revisão sistemática no período 1996
a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra
indicação que não no tratamento oncológico. Apenas 99 casos foram identificados,
sendo que destes, 85 pacientes tinham osteoporose, 10 doença de Paget e dois
artrite reumatóide. Além disso, 83,3% utilizavam a medicação por via oral e não
intravenosa22.
As causas da ONMAB ainda não estão claras, mas as ações antiosteoclás-
ticas2,3,33 e antiangiogênicas8,35,37 dos bisfosfonatos são dadas como determinantes
no aparecimento da doença. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação
entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da
necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização2,3,8,13,16,22,47.
Segundo Dixon et al.48, a taxa de remodelamento ósseo das cristas
alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende mais do
processo de reabsorção/remodelação e renovação, mediado por osteoclastos, do
que qualquer outra parte do esqueleto adulto33.
Os bisfosfonatos, por sua vez, irão agir em áreas de maior mobilização de
osteoclastos, o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo alveolar, os
quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento periodontal e, por
consequência, mandíbula e maxila são os locais de manifestação do seu maior
efeito adverso4,8,22,35.
Apesar de estas complicações serem observadas tanto na maxila como na
mandíbula, a maior incidência é na mandíbula devido à sua hipovascularização e,
frequentemente ocorre após extração dental, mas podem também ocorrer
espontaneamente9,13,45,47. A região posterior da mandíbula é o sítio de maior
acometimento (65%), seguido da área posterior da maxila (22,7%)33.
18
A AAOMS36 desenvolveu uma classificação para determinar os fatores de
risco e os níveis de intensidade da ONMAB9,13,45:
– Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.
– Com ONMAB:
� Primeiro estágio : osteonecrose com exposição óssea, assintomático, sem
sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses. As
lesões desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos
prévios.
� Segundo estágio : osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de
infecção com dor, edema de tecidos moles, perda dentária e drenagem. Já
existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra
presença de actinomices, o que é possivelmente causado pela infecção
secundária24,35.
� Terceiro estágio : presença de osteonecrose, parestesias, fratura patológica,
fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise8,22,36.
Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da
droga, fatores locais e sistêmicos7,8,13,24,37,49. A potência do bisfosfonato e duração
do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9,45.
Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos
cirúrgicos odontológicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem
ONMAB24,36,39,49. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas
cirúrgicos, como extração dentária (86% dos casos), pobre higiene oral, doenças
infecciosas orais e trauma ocasionado por próteses removíveis9,22,36,37.
A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a
administração oral. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento
com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses, nos tratados com pamidronato
(Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato – Fosamax) de 54
meses30,49,50.
Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes
faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de
tratamento contínuo ou uma dose de 35 mg/semanal num período de quatro anos de
tratamento contínuo35,37.
Terapias com posologias de menor duração resultam em pequena ou
nenhuma interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o
19
surgimento de ONMAB7,24,39,47,48. Doses usadas para o tratamento de doenças
metastáticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a
prevenção da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35,37.
O uso de alendronato por um curto período, no caso, menos que três anos,
não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental13,22,36,47. No entanto, aqueles
que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam
concomitantemente corticosteróides, necessitam interromper a administração dos
bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo
retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos,
provavelmente três meses após a cirurgia. Neste caso, a solicitação de um termo de
consentimento informado e esclarecido se faz necessário24,35,47,49.
Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da
renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento ONMAB.
Os telepeptídeos-C terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são fragmentos de colágeno
que são liberados durante a remodelação e renovação óssea. Como os
bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx, acredita-se que a contagem dos níveis
séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível de risco24,35,36.
Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar
qualquer procedimento cirúrgico. Se os níveis de CTx estiverem menores que 150
pg/ml, se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo
médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico até que os níveis
séricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx são
de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o
desenvolvimento de ONMAB24.
O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve
incluir24,35:
1. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico);
2. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral;
3. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias que
possam ocasionar a ONMAB;
4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento
da ONMAB;
20
5. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais,
controle de higiene, aplicação de flúor, monitoramento radiográfico, adaptação de
próteses (a cada seis meses);
6. quando for necessário procedimento invasivo na boca, o caso deve ser discutido
entre o oncologista e o cirurgião-dentista;
7. monitoramento do tecido ósseo através do nível de CTx24,35,36.
O tratamento da ONMAB é bastante variado, controverso e desafiador, visto
que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto até o momento. O protocolo é
direcionado para cada caso, dependendo do grau clínico da doença. O tratamento é
integrado e envolve o uso de antibióticos, irrigação local com solução
antimicrobiana, debridamento local da ferida, sequestrectomia, cirurgia e oxigenação
hiperbárica9,13,24,35,49.
Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com
irrigação mediante soluções antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle
clínico e radiográfico. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico sistêmico para
prevenir infecção secundária8,9,22,49,51. Nos casos em que há sequestro ósseo
sintomático se indica a remoção do osso necrótico, com menor agressão tecidual
possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento cirúrgico
agressivo foi, na maior parte dos casos, ineficiente e frequentemente exacerbou os
quadros de exposição óssea22.
A interrupção do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em
casos graves de ONMAB. Entretanto, deve-se considerar se os benefícios serão
maiores do que o risco de eventos esqueléticos resultantes da interrupção do
medicamento. Na maior parte dos pacientes oncológicos, a manutenção do
tratamento é primordial para a sobrevida do paciente. A interrupção no tratamento
com bisfosfonatos não assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB
porque esta droga pode persistir por vários anos no tecido22,24,45,47.
2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA
O sucesso da osseointegração dos implantes depende também de
alterações sistêmicas como a osteoporose, condição esta que pode comprometer
severamente a instalação de implantes orais em pacientes osteoporóticos52.
21
Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que
interagem no remodelamento ósseo, muitos estudos foram realizados com o intuito
de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga, bem como melhorar o padrão
de densidade óssea tanto em áreas periodontais como em áreas perimplantares.
Takaishi et al.53, em 2001, avaliaram o efeito clínico do etidronato em quatro
casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica. Após tratamento
convencional da periodontite crônica, foram administradas 200 mg de etidronato
diariamente por um período de duas semanas seguido por um período de 10
semanas ou mais sem a medicação, num período total de tratamento que variou
entre dois e três anos. Todos os quatro casos apresentaram diminuição na
mobilidade dos dentes afetados, assim como diminuição na profundidade de
sondagem. Estes resultados foram mais evidenciados num período de seis a 18
meses após a terapia com etidronato. Os autores concluíram que o etidronato pode
ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doença periodontal crônica.
Buduneli et al.54, em 2004, avaliaram os efeitos da administração sistêmica
de alendronato combinado com subdoses de doxiciclina nos níveis de
prostaglandinas E2 (PGE2), prostaglandinas F2_ (PGF2_), leucotrieno B4 (LTB4) e
fator l de ativação plaquetária (PAF) em periodontite induzida em ratos. Também foi
realizada avaliação histomorfométrica de cortes da mandíbula da altura da crista
óssea alveolar. A periodontite foi induzida através de repetidas aplicações locais de
lipopolissacarídeos (LPS) na gengiva. Os animais foram divididos em cinco grupos:
LPS, LPS e doxiciclina, LPS e alendronato, LPS com alendronato e doxiciclina e
grupo-controle, utilizando soro fisiológico durante sete dias. Todos os grupos que
tiveram administração de LPS apresentaram valores significativos na análise de
perda óssea em comparação ao grupo-controle, e o grupo que teve administração
combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores reduções nos
níveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_), assim como também apresentou uma
significante redução de PAF e LTB4. Porém, o grupo que recebeu apenas doxiciclina
como tratamento teve uma redução ainda maior destes últimos dois mediadores
inflamatórios. Os autores concluíram que o alendronato e a doxiciclina, associados
ou não, podem promover inibição dos mediadores inflamatórios responsáveis pela
destruição dos tecidos periodontais, e que quando administrados podem ter um
efeito benéfico no tratamento periodontal em ratos.
22
Em 2006, Jeffcoat47 avaliou a segurança e a efetividade do uso de
bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado teve
como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na perda óssea
alveolar em pacientes com doença periodontal. Um total de 335 pacientes foi
dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo teste) e um com
placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal. Todos os pacientes
receberam previamente tratamento periodontal não-cirúrgico e foram examinados
antes da randomização e a cada três meses durante dois anos. O principal ponto
considerado como medida de segurança foi a ausência de osteonecrose. Infecção e
perda óssea progressiva também foram consideradas. A eficácia do alendronato de
sódio foi verificada através da alteração do nível ósseo alveolar. Após dois anos, um
ganho significativo de altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato
de sódio nos pacientes com baixa densidade mineral óssea. Já no grupo com
densidade mineral óssea normal não houve diferença. Não foram observados casos
de osteonecrose após o término do período do estudo. O estudo indica ser seguro o
uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio.
O segundo estudo também controlado, comparou as taxas de sucesso de
implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste)
durante uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle).
Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade
mineral óssea indicativo de osteoporose. Após a cirurgia de colocação dos implantes
os pacientes foram examinados durante três anos. Sucesso foi definido como
ausência de mobilidade, infecção, dor e osteonecrose e perda óssea menor que 2
mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes
colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99,2% no grupo que não
recebeu bisfosfonato. Não houve diferença significativa entre os dois grupos. O
estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está associada à falha de
implantes dentais. Apesar das evidências, a autora não considera que a terapia oral
com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em
tratamentos dentários, principalmente devido à longa meia-vida e permanência da
droga nos ossos. Embora dados venham alertar clínicos sobre esse tipo de
complicação com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos, pesquisas
adicionais são necessárias para tornar precisa a relação entre o uso de
bisfosfonatos e a osteonecrose.
23
O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administração sistêmica de
bisfosfonatos e a integração do osso perimplantar ao redor do implante em um
modelo de estudo de osteoporose em animais. Porém, neste estudo inicial os
autores observaram que injeções subcutâneas de alendronato não afetam a
resposta do hospedeiro para a integração óssea capaz de receber implantes nem
crescimento ósseo em cachorros com deficiência de estrogênio e deficiência de
cálcio.
A avaliação do uso sistêmico de alendronato nas três fases de
osseointegração é pouco estudada e há poucos relatos que investiguem as
respostas ósseas perimplantares em relação ao uso de alendronato. O estudo de
Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistêmica com alendronato sobre a
osseointegração de implantes baseado nos valores de torque de remoção de
implantes em coelhos4.
O propósito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (Fosamax-
Merck) na integração de implantes dentais nos ossos longos de coelhos. A
instalação dos implantes em titânio foi realizada em fêmures e tíbias de 20 coelhos
brancos, totalizando 79 implantes instalados. Uma semana antes da colocação dos
implantes, 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de
alendronato durante as seis semanas seguintes à instalação dos implantes. Outros
10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que não receberam o medicamento.
Torque de remoção de implantes foi utilizado como meio biomecânico (Tohinichi Mfg
Co, Ltd, Tóquio, Japão) para avaliar osseointegração após seis semanas da
instalação dos implantes e exames radiográficos também foram realizados. Os
dados de torque de remoção não mostraram nenhuma diferença estatística entre o
grupo-teste e o grupo-controle em fêmures e tíbias. Porém, uma diferença estatística
era notada no torque de remoção dos implantes entre os sítios fêmur e tíbia em
ambos os grupos. Como conclusão, os autores observaram que a administração oral
de alendronato em coelhos não teve nenhum efeito significante no torque de
remoção de implantes avaliado seis semanas após instalação em fêmures e tíbias.
Porém, deve ser notado que a maioria dos implantes de tíbias foram bicorticalizados,
considerando que o mesmo não ocorreu nos implantes instalados nos fêmures.
Os resultados comprovaram evidências de que o uso sistêmico de
alendronato não interfere com a mineralização e osseointegração dos implantes
dentro de um modelo animal4.
24
Narai e Nagahata18, em 2003, promoveram um estudo dos efeitos do
alendronato no torque de remoção dos implantes em ratos com osteoporose
induzida. Nesse estudo, o torque de remoção do implante de titânio comercialmente
puro que foi implantado simultaneamente com início do tratamento para osteoporose
foi comparado ao grupo sem tratamento. Vinte e oito dias após a cirurgia de
ovariectomia, o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sódio
subcutâneo e simultaneamente o implante de titânio foi colocado no fêmur. Após 30
dias, os resultados foram analisados, e indicaram valores de 10.1±1.6 Ncm para o
grupo de ratas osteoporóticas, e de 6,4+-1,0 Ncm para o grupo que não havia
recebido alendronato de sódio, demonstrando que o torque de remoção foi
significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. Os resultados
sugeriram que a colocação do implante junto com o tratamento da osteoporose com
bisfosfonatos é possível em ratos ovariectomizados. Não houve diferença entre o
grupo tratado com alendronato de sódio e o grupo-controle saudável sem
osteoporose induzida.
A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16, em 2004, foi verificar se a
osteoporose induzida pela deficiência de estrógeno poderia afetar o tecido ósseo ao
redor de implantes de titânio, utilizando para isso um modelo de ratas
ovariectomizadas. Embora relatos de casos clínicos não tenham demonstrado que a
osteoporose interfere no sucesso da osseointegração56, os resultados deste estudo
foram conclusivos em demonstrar que o tecido ósseo é negativamente afetado pela
deficiência de estrógeno16.
Os autores16 avaliaram através de análise histométrica:
1) a influência da deficiência de estrógeno induzida (DEI) sobre o tecido ósseo ao
redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da periodontite
induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX);
2) a influência da terapia de reposição estrogênica (TRE), da calcitonina (CT) e do
alendronato (ALD) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na
perda óssea proveniente da PI em OVX;
3) o efeito residual da TRE e do ALD;
4) o efeito da deficiência de estrógeno relacionada à idade (DERI),
comparativamente a DEI, sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio.
Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido ósseo
preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titânio e na perda óssea
25
decorrente da PI. A TRE contínua e o ALD (contínuo-C e interrompido-I)
demonstraram-se capazes de prevenir a influência negativa da deficiência de
estrógeno endógeno ao redor dos implantes. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito
positivo na prevenção da progressão da perda óssea decorrente da PI. A DEI
apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titânio.
Assim, os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se
efetivo para prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno na densidade
óssea e na cicatrização óssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16.
Giro et al.52, em 2008, avaliaram em um ensaio clínico randomizado o torque
de remoção de implantes em tíbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso
de bisfosfonatos. Os animais foram inicialmente submetidos à instalação de
implantes e após 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle, sham,
ovariectomizados, ovariectomizados com reposição hormonal e ovariectomizados
com uso de alendronato). Três meses após a ovariectomização os animais foram
sacrificados e foram realizadas análise histométrica e biomecânica da área de
contato entre implante e osso e densidade óssea das áreas perimplantares. Os
resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos
valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as áreas
avaliadas. Também se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso
esponjoso. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas, com privação de
estrógenos, foram afetadas negativamente na densidade óssea em osso esponjoso
nas regiões ao redor dos implantes osseointegrados. O acúmulo de alendronato nos
maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta
medicação mostrou-se benéfica na sobrevida dos implantes em pacientes com
osteoporose.
Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com
bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos.
Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob
tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirúrgicos odontológicos. O
tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos,
sendo tomados até o momento presente. Desses pacientes, 95% eram do sexo
feminino, 30 desses pacientes receberam também enxertos ósseos, 34 pacientes
utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato. Requisitos para perda de
implante, sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista óssea foram
26
examinados, bem como indícios de ONMAB. Resultados: cinco implantes falharam,
dando uma taxa de sucesso de 95%, o que é comparável ao normal taxa de sucesso
de 96,5% pelo mesmo operador. Nenhum paciente apresentou sinais de
osteonecrose da mandíbula. Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por
via oral não apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos
ósseos do que os outros pacientes.
O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrização no primeiro e
segundo ano após a instalação dos implantes colocados em pacientes fazendo uso
de bisfosfonatos orais com ou sem extração concomitante. Entre janeiro e dezembro
de 2005, 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35
mg/semana) tiveram a instalação de 43 implantes imediatamente após extração ou
em áreas edêntulas. Da sexta semana até o sexto mês pós-operatório, radiografias
foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas
de sucesso de osseointegração, segundo Albrecktsson57. Como resultado observou-
se que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma média de tempo
de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou exposição óssea seguida da
exodontia e instalação do implante com sinais e sintomas já na primeira semana
pós-operatório. Todos os outros implantes estavam estáveis. Após o primeiro e o
segundo ano todos os implantes estavam com função e próteses estáveis.
O objetivo do estudo de Altuntal e Güvener2 foi avaliar o efeito inibitório da
reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar com o uso de alendronato
administrado subcutaneamente pós-extração numa concentração de 0,25 mg/kg/dia.
Os níveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade
osteoblástica. Histopatologicamente avaliou-se os números de osteoclastos,
osteoblastos, canais de havers, número e tamanho de lacunas reabsortivas e
formação osteóide. A espessura da parede vestíbulo-lingual foi medida e observou-
se que nos ratos tratados com alendronato a redução dessa parede foi
significativamente menor do que no grupo tratado com solução salina, bem como
níveis de excreção de cálcio diminuído e a supressão pronunciada do número de
osteoclastos. Nesse grupo percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina
diminuíram tanto em duas como em quatro semanas pós-extração. A diminuição dos
níveis de fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea
nos grupos tratados com alendronato. A administração sistêmica de alendronato
27
preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%,
medida altamente significante.
Em 2007, os mesmos autores3, em um estudo experimental, investigaram
através de métodos bioquímicos e histopatológicos, o efeito do alendronato sobre
enxertos ósseos autógenos em fêmures de 56 ratos Wistar, em que um dos grupos
era diariamente tratado com injeções subcutâneas de alendronato (0,25 mg/kg/). O
segundo grupo foi tratado com solução salina nos mesmos períodos. Exames de
sangue avaliaram os níveis de cálcio, fosfato e hormônio paratireóide. Os ratos
foram sacrificados em duas, quatro e 12 semanas pós-enxertos para a avaliação dos
resultados. O número de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsorção
foram avaliados histopatologicamente. Pelos resultados observou-se que o grupo
que recebeu alendronato teve o número de osteoclastos diminuídos, bem como as
lacunas de reabsorção, sugerindo que houve supressão significativa da reabsorção
dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. Os autores concluíram,
portanto, que o alendronato de sódio, por ser um potente inibidor da atividade
osteoclástica, é capaz de reduzir a reabsorção óssea em enxertos ósseos
autógenos.
Alguns estudos têm avaliado a ação do alendronato como inibidor local de
reabsorção óssea alveolar nos leitos cirúrgicos após cirurgias periodontais, cirurgias
de enxertos ósseos e cicatrização dos seus defeitos após exodontias58,59,60. Para
verificação do potencial deste medicamento, os autores citados estão utilizando
exames para análises radiográficas, histológicas e histomorfométricas.
Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso periférico
após cirurgia de instalação de implantes revestidos com alendronato de sódio com o
objetivo de avaliar o efeito da droga na regeneração óssea.
Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes
maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para a comparação, com e sem o
uso do alendronato de sódio.
Na ocasião, 48 implantes foram colocados imediatamente após extrações
dentárias de pré-molares em cães de caça. Os resultados indicaram que o
alendronato promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida. A
aplicação local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de
osso na periferia dos implantes.
28
A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os módulos
revestidos por alendronato de sódio. Entretanto, o fator mais influente na análise
qualitativa do osso periférico foi o tipo de superfície do implante. Os implantes
maquinados demonstraram maior quantidade de osso por área do que os implantes
de hidróxiapatita6.
Kaynak et al.58, em 2000, verificaram histopatologicamente se a
administração de residronato poderia ser efetiva na redução da reabsorção do osso
alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Após a elevação do retalho
na região de molares inferiores, tanto na área vestibular como na lingual, uma
esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. A avaliação
histológica em microscópio de luz foi baseada na existência de infiltrado de células
inflamatórias, componentes fibróticos e fibras colágenas, bem como o número e
morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existência de lacunas de
reabsorção. O sacrifício dos animais ocorreu após 21 dias do experimento, os cortes
histológicos foram realizados no sentido mésio-distal e corados com hematoxilina e
eosina. Os resultados sugeriram que a aplicação local de aminobisfosfonatos pode
ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsorção de osso após cirurgia.
Um estudo de Srisubut61, em 2007, teve como objetivo investigar
histologicamente se a liberação local de alendronato (Fozamax) aumentaria a
formação óssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos ósseos
criados em mandíbulas de 26 ratos. O grupo controle recebeu solução salina em
conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato
dissolvido em 1 ml de solução salina. Todos os animais foram sacrificados quatro
semanas após e o número de osteoclastos e a formação óssea foram avaliados e
comparados. Nos resultados observou-se que a formação óssea no grupo-teste foi
significativamente maior do que o grupo-controle, entretanto, não houve diferença
estatística significativa na comparação de números de osteoclastos. Isso se deu
provavelmente, segundo os autores, devido à concentração local de alendronato não
ter sido suficiente para danificar as células osteoclásticas e causar assim sua lise.
Yaffee et al.60 relataram que uma dose única de bisfosfonato aplicada
localmente pode alcançar uma distribuição adequada sobre a área óssea enxertada
devido à afinidade desse com os minerais ósseos.
Jaime62, em 2005, analisou a influência do alendronato sódico tópico sobre o
reparo de defeitos ósseos em calvária de ratas ovariectomizadas. Foram utilizadas
29
24 ratas, que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos três
meses de idade e foram submetidas à cirurgia para confecção do defeito de oito mm
de diâmetro em calvária aos quatro meses. Os defeitos foram preenchidos com
esponja de colágeno reabsorvível embebida em solução de alendronato sódico na
concentração de 20mg/mL ou em solução fisiológica (controle). Após o sacrifício, as
calotas cranianas foram removidas, descalcificadas, submetidas ao preparo
histológico de rotina e análises histológica e histomorfométrica. Não foram
encontradas diferenças significativas com relação à formação óssea entre os
grupos, após a análise histomorfométrica. Histologicamente, todos os grupos
apresentaram-se muito semelhantes, com escassa formação óssea nas bordas da
lesão, que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. Dentro das condições
experimentais utilizadas, pôde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicação tópica
de alendronato sódico não influenciaram o reparo ósseo de defeitos de tamanho
crítico em calota de ratas. Para explicar o fato de não se encontrar diferença
estatisticamente significativa, pode-se levantar a hipótese da ineficiência da dose
utilizada e/ou ineficiência da esponja de colágeno como carreador para o
medicamento no período em questão.
Yaffe et al.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicação tópica e
sistêmica na reabsorção do osso alveolar após cirurgia com retalho mucoperiosteal
na mandíbula de ratos e relataram um fenômeno cicatricial regional acelerado,
começando com uma atividade acelerada de reabsorção (menos tempo de duração)
seguida por um processo lento de regeneração do osso. Os autores observaram que
os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclástica de reabsorção óssea, através de
um mecanismo ainda não compreendido totalmente. Foram realizadas análises
radiográfica e histológica com cortes vestíbulo-linguais. Seus resultados mostraram
que três aplicações tópicas com doses de 0,15, 0,75, 1,5 mg/mL não inibiam a
reabsorção óssea após cirurgia, enquanto três administrações intravenosas de 0.5
mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsorção óssea. Os
autores concluíram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e
implantodontia, reduzindo a reabsorção óssea pós-cirúrgica com administração
sistêmica.
Yaffe et al.59 avaliaram os efeitos da administração local de alendronato a
20% na reabsorção óssea associada à cirurgia com retalho mucoperiosteal. Após a
elevação do retalho na região de molares na mandíbula do rato, uma esponja
30
gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfície
exposta do osso no lado direito, e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi
realizado com aplicação de soro fisiológico. Os espécimes foram submetidos à
análise radiográfica digital por tons de cinza e histológica com cortes vestíbulo-
linguais.
Os resultados mostraram que a aplicação local de alendronato reduziu
significativamente a atividade de reabsorção do osso alveolar, comparando com o
grupo-controle, sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma
terapia adjunta para a redução da reabsorção óssea após cirurgias.
A concentração do alendronato de sódio para a utilização local é um fator
determinante para que ocorra sua absorção pelo tecido e a sua eficácia na
modulação da reabsorção óssea. Segundo estudos, a concentração mais eficaz foi
20% (200 µg/mL)59.
31
3 DISCUSSÃO
A osteoporose é induzida pela deficiência de estrógeno. Por ser uma doença
sistêmica do metabolismo ósseo, pode ser um fator prejudicial para o processo de
osseointegração. Este processo patológico poderia ainda resultar em um osso
alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV), que apresenta grande risco para o
sucesso de implantes dentais16.
O trabalho de Liberman et al.63, empregando alendronato em mulheres pós-
menopausa, durante um período de três anos, mostrou um aumento da densidade
mineral óssea de 8,8% na coluna lombar e 5,9% no colo do fêmur, impedindo a
perda na densidade dos ossos do antebraço.
A frequência aumentada de pacientes osteoporóticos fazendo uso de
bisfosfonatos com necessidades de reabilitação oral com implantes dentais requer
uma compreensão maior pela comunidade odontológica de como esta droga, em
específico, os bisfosfonatos, afetam a osseointegração dos implantes dentais4.
Em geral, o processo curativo parece acontecer desimpedido, mas
prolongado. Uma compreensão clara do metabolismo ósseo bem como a
farmacologia dos bisfosfonatos é necessária para se tomar decisões de tratamentos
com implantes orais64.
Atualmente, muito se tem pesquisado sobre substâncias que possam
aumentar o contato osso e o implante, melhorando assim a osseointegração, tanto
na superfície do implante quanto na modulação da reparação óssea65,66. O
alendronato, que é uma medicação utilizada por via sistêmica no tratamento da
osteoporose, aumenta o volume ósseo pela supressão de osteclastos67,68. Atentos à
atividade de modulação da reparação óssea desse medicamento, muitos
pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de
osseointegração.
O alendronato, na implantodontia tem sido aplicado de forma
sistêmica18,65,67, ou na forma de aplicação local69. Grande parte dos trabalhos
demonstrou haver maior e mais rápida formação óssea quando se associa esse
medicamento (sistêmico ou local) aos implantes dentais6,65,70,18, não apresentando
qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegração4. Da mesma forma, o
32
alendronato pode auxiliar na reparação de perdas ósseas periodontais ou
perimplantares6,67,70.
A despeito das interações benéficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo
ósseo, dúvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da
reabsorção óssea necessária e fisiológica dentro do processo de remodelamento
ósseo. Esse processo é importante para a remoção de micro-danos do osso
danificado e velho para a sua substituição por um tecido novo.
Fugazzoto et al.39, em 2007, salientaram que os bisfosfonatos apresentam
um potencial supressor do turnover ósseo, inibindo angiogênese, produzindo
hipermineralização óssea, prejudicando assim as propriedades reparativas do osso.
Isso mostra que existem riscos associados ao desempenho dos
procedimentos cirúrgicos orais, particularmente implante e colocação de enxerto
ósseo em pacientes que estão a tomar bisfosfonatos, principalmente pelo fato da
possibilidade do aparecimento da ONMAB40,41,42,43.
A ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BFs
que, apesar de ter sido descrita recentemente, já mostra vários casos relatados na
literatura. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente, de difícil
controle, podendo levar à exposição óssea crônica e a quadros infecciosos
persistentes.
Desta forma, os cirurgiões-dentistas e médicos devem estar familiarizados
com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que
fazem uso crônico dos bisfosfonatos, tendo em vista que os mesmos alteram o
remodelamento e reparo ósseo51.
Apesar de vários trabalhos mostrarem uma baixa incidência da ONMAB,
acredita-se que estes números poderão aumentar, tendo em vista que cada vez
mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos é
cumulativo e persistente no tecido ósseo. Até o presente momento, o maior número
de casos relatados é em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos,
em protocolos de tratamento oncológico. Isso ocorre porque a potência relativa do
bisfosfonato usado é maior. Acredita-se, entretanto, que à medida que os pacientes
utilizam o bisfosfonato oral por um longo período de tempo, passarão a ter um risco
maior de desenvolver ONMAB9.
Além disso, a ação dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo é a
principal responsável pelas lesões. A inclusão de informações mais específicas
33
sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos, bem como o alerta
aos profissionais envolvidos são atitudes importantes que não podem ser
negligenciadas13.
O laboratório Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatórios para os
profissionais da área da saúde, alertando sobre a osteonecrose mandibular,
condição observada em pacientes com câncer submetidos a procedimentos
dentários invasivos, enquanto recebem o tratamento com bisfosfonatos
intravenosos. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversíveis.
Bisfosfonatos administrados por via oral não foram objeto das precauções do
laboratório. No entanto, a FDA observou que tem havido relatos de anedóticas
ONMAB em associação com bisfosfonatos administrados por via oral para
osteoporose.
De acordo com Lin et al.43, os bisfosfonatos podem permanecer no osso por
12 anos após a terapia ter sido descontinuada. Essa propriedade dos bisfosfonatos
faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo após a interrupção do medicamento.
Portanto, pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de
um rigoroso protocolo de prevenção de ONMAB35,45.
O tratamento da ONMAB é bastante complexo e diversos protocolos
terapêuticos vêm sendo descritos na literatura com índices variáveis de sucesso.
Assim, pensando nesta forma de osteonecrose, a prevenção é fundamental, pois a
maior parte dos casos é desencadeada por algum fator traumático, quadros
infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral, infecção, exposição e
necrose óssea. O protocolo preventivo deve incluir avaliação clínica e imagenológica
oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado, para eliminar focos de
infecção, seguido de consultas odontológicas periódicas para eliminar possíveis
fatores traumáticos, monitoramento do nível do metabolismo ósseo pelo CTx e
orientação dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24.
O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários
crônicos de bisfosfonatos e prevenir as complicações decorrentes do uso desta
droga. Os oncologistas, por outro lado, devem solicitar aos pacientes que façam
avaliação odontológica prévia e mantenham saúde oral9.
Segundo Carvalho64, o dentista não deve ficar alheio a essa condição
médica que poderá trazer consequências indesejáveis no pós-operatório de
34
procedimentos cirúrgicos que envolvem os tecidos ósseos, entre estes os implantes
dentários.
Marx et al.35 concluíram que a prevenção de osteonecrose em pacientes que
tomam bisfosfonatos não é completamente possível, mas procedimentos preventivos
não-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidência. Wong e Rabie71,72
sugeriram que usuários de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser
tratados com cautela, embora mais estudos sejam necessários.
Uma declaração oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem
deixar de usar bisfosfonatos três meses antes do procedimento cirúrgico e
permanecer sem o uso da medicação por mais três meses, se possível,
especialmente se vêm utilizando bisfosfonatos por mais de três anos.
As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos
bisfosfonatos, principalmente o endovenoso, tendo sempre prioridade os
tratamentos preventivos. Caso alguma intervenção cirúrgica seja indispensável, o
paciente deverá ser alertado das complicações pós-operatórias64.
O tipo de bisfosfonato, a via de administração, bem como a duração do
tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de ONMAB.
35
4 CONCLUSÕES
Inúmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vêm alertando
profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade oral.
Entretanto, embora esse seja um importante problema clínico, não se deve
desprezar os benefícios dessas drogas. Os bisfosfonatos podem proporcionar
grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais, prevenindo a
reabsorção óssea4.
Os bisfosfonatos possuem diferenças quanto à estrutura química, potência,
via de administração, dosagem e indicações. Por isso, é importante manter-se
atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga específica4,7,37.
A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina semiológica
e diagnóstica, implicando em uma formação profissional que integre em sua rotina a
abordagem de todos os aspectos das medicações e complicações sistêmicas
relacionadas ao paciente.
Finalmente, uma tentativa foi feita para identificar as relações entre o uso de
bisfosfonatos na Odontologia e que questões que permanecem sem respostas
deverão ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos clínicos
previsíveis e reproduzíveis para o uso dessa droga.
36
REFERÊNCIAS
1 Amadei SU et al. A influência da deficiência estrogênica no processo de remodelação e reparação óssea. J. Bras. Patol. Med. Lab Rio de Janeiro, feb. 2006; 42(1).
2 Altuntal H, Güvener O. The effect of alendronate on resorption of the alveolar bone following tooth extraction. J. Oral Maxillofac. Surg 2004; 33:286-293.
3 Alduntal H et al. Inhibitory effect of alendronate on bone resorption of autogenous free bone grafts. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:508-516.
4 Chacon GE et al. Effect of alendronate on endosseous implant integration: an in vivo study. J Oral Maxillofac Surg 2006; 64:1005-1009.
5 Yoshinari M, Oda Y, Inoue T, Matsuzaka K, Shimono M. Bone response to calcium phosphate-coated and bisphosphonate-immobilized titanium implants. Biomaterials 2002; 23:2879-2885.
6 Meraw SJ, Reeve CM. Qualitative analysis of peripheral periimplant bone and influence of alendronate sodium on early bone regeneration. J Periodontol 1999; 70:1228-1233.
7 Bell BM, Bell RE. DDS Oral Bisphosphonates and dental implants: a retrospective study. J Oral Maxillofac Surg 2008; 66:1022-1024.
8 Buzetti J, Polido W. Osteonecrose de maxila em região de implantes, associada ao uso endovenoso de bisfosfonatos. Rev Dental Press Periodontia Implantol Maringá, jul./ago./set. 2008; 2(3):93-102.
9 Martins MAT et al. Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bisfosfonatos: importante complicação do tratamento oncológico. Rev Bras Hematol Hemoter 2009; 31(1):41-46.
10 Akesson K. New approaches to pharmacological treatment of osteoporosis. Bull World Health Organ Geneva, 2003; 81(9):657-664.
11 Donangelo I, Coelho SM, Farias MLF. Osteogênese imperfeita no adulto e resposta ao alendronato. Arq Bras Endocrinol Metab Rio de Janeiro, june 2003; 45(3):309-313.
12 Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61:1115-1117.
37
13 Gegler A. et al. Bisfosfonatos e osteonecrose maxilar: revisão da literatura e relato de dois casos. Rev. Brasileira de Cancerologia 2006; 52(1):25-31.
14 Borelli A, Leite MOR, Corrêa PHS. Paratiróides e doenças ósseas metabólicas. In: Wajchenberg BL. Tratado de endocrinologia clínica. São Paulo: Roca; 1992. p. 845-907.
15 Lindsay R, Cosman F. Osteoporose. Med Int Seção Endocrinol 2002; 15:226-237.
16 Duarte, PM, Nociti Jr.FH. Impacto da deficiência de estrógeno e suas terapias sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na periodontite induzida em ratas ovariectomizadas. Tese (Doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba. Piracicaba, SP; 2004. xvii, 131 p.
17 Keller JC, Stewart M, Roehm M, Schneider GB. Osteoporosis-like bone conditions affect osseointegration of implants. J Oral Maxillofac Implants 2004; 19:687-694.
18 Narai S, Nagahata. Effects of alendronate on the removal torque of implants in rats with induced osteoporosis. J Oral Maxillofac Implants 2003; 18:218-223.
19 Villas-Bôas, LK, Ricardo LH. Influência do uso local de alendronato de sódio ou sinvastatina na densidade óssea após cirurgia em maxila de ratos. Dissertação (mestrado) – Universidade de Taubaté, Departamento de Odontologia, 49 fl, 2006.
20 Leite MOR. Tratamento da osteoporose pós-menopausa. Arq Bras Endocrionol Metab, 1999; 43:442-45.
21 Yamazaki M, Shirota T, Tokugawa Y, Motohashi M, Ohno K, Michi K et al. Bone reactions to titanium screw implants in ovariectomized animals. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999 Apr; 87(4):411-18.
22 Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo S. O tratamento de pacientes com osteonecrose associada aos bisfosfonatos. Uma tomada de posição da Academia Americana de Medicina Oral. J American Dental Association 2006; 136(12).
23 Yang J, Pham SM, Crabbe DL. Effects os estrogen deficiency on rat mandibular and tibial micro architeture. Dentomaxillofac Radiol 2003; 32:247-51.
24 Misch, CE. Implantes dentais contemporâneos. Rio de Janeiro: Elsevier. 2008, 3nd.
25 Fini M, Giavaresi G, Rimondini L, Giardino R. Titanium alloy osseointegration in cancellous and cortical bone of ovariectomized animals: histomorphometric and bone hardness measurements. J Oral Maxillofac Implants 2002; 17:28-37.
26 Fujimoto T, Niimi A, Narai H, Ueda M. Osseointegrated implants in a patient with osteoporosis. A case report. J Oral Maxillofac Implants 1996; 11:539-42.
38
27 August M, Chung K, Chang Y, Glowacki J. Influence of estrogen status on endosseous implant osseointegration. J Oral Maxillofac Surg 2001 nov; 59(11):1285-9; discussion 1290-1.
28 Steflik DE, Noel C, Mc Brayer C. Histological observation of bone remodelling adjacent to endosteal dental implants. J Oral Implants 1995; 21:96-106.
29 Castro LF, Silva ATA, Chung MC. Bisfosfonatos como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim Nova 2004; 27(3):456-60.
30 Green JR. Zoledronic acid: pharmacologic profile of a potent bisphosphonate. J Organometallic Chemistry 690 2005; 2439-448.
31 Fleisch H. Experimental basis for the use of biphosphonates in Paget´s disease of bone. Clin Ortop 1987; 217:72-8.
32 Rogers MJ et al. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone, New York, May 1999; 24(5):73-9.
33 Wang HL, Weber D, McCauley LK. Effect of long-term oral bisphosphonates on implant wound healing: literature review and a case report. J Periodontol 2007; 78(3):584-94.
34 Salvi GE, Lang NP. Host Response Modulation in the Managemente of periodontal diseases. J Periodontol. Chicago, Apr. 2005; 32(6):108-29.
35 Marx RE et al. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention and treatment. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:2397-410.
36 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:369-76.
37 Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567-75.
38 Marx RE, Gargo AK. Bone structure, metabolism and physiology: its impact on dental implantology. Implant Dentistry 1998; 7(4):267-76.
39 Fugazzoto PA. Implant placement with or without simultaneous tooth exctraction in patients taking oral bisphosphonates: Posoperative healing, early follow-up and the incidence of complications in two private practices. J Periodontol 2007; 78:1664-69.
39
40 Mashiba T et al. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15:613-20.
41 McClung MR. Current bone mineral density data on bisphophonates in post menopausal osteoporosis. Bone 1996; 19:195-98.
42 McClung MR. Bisphosphonates. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32:253-71.
43 Lin JH, Russell G, Gertz B. Pharmacokinetics of alendronate: an overview. Int J Clin Pract Suppl 1999; 101:18-26.
44 Scully C, Madrid C, Bagan J. Dental endosseous implants in patients on bisphosphonate therapy. Implant Dent 2006; 15:212-18.
45 Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527-34.
46 Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts DS. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users. Am J Med. 2008; 121(6):475-83.
47 Jeffcoat MK. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. J Oral Maxillofac Implants 2006; 21:349-53.
48 Dixon RB, Tricker ND, Garetto LP. Bone turnover in elderly canine mandible and tibia. J. Dental Rest. Chicago 1997; 76:336.
49 Ruggiero et al. Practical guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Clin Oncol Prac 2006; 2:7-14.
50 Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65(3):415-23.
51 Lam DK, Sándor GK, Holmes HI, Evans AW, Clokie CM. A review of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws and its management. J Can Dent Assoc. 2007; 73(5):417-22.
52 Giro G. Influence of estrogen deficiency and its treatment with alendronate and estrogen on bone density around osseointegrated implants: radiographic study in female rats. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008; 105:162-7.
53 Takaishi Y. et al. Clinical effect of etidronate on alveolar pyorrhea associated chronic marginal periodontitis: report of four cases. J. Inter. Med. Research. Oxford, July/Aug. 2001; 29(4):355-65.
40
54 Buduneli E. et al. Effects of combined systemic administration of low-dose doxycycline and alendronate on endotoxin-induced periodontitis in rats. J Periodontol, Chicago, Nov. 2004; 75(11):1516-23.
55 Frenkel SR, Jaffe WL, Della Valle C et al. The effect of alendronate and implant surface on bone integration and remodeling in a canine model. J Biomed Mater Res 2001; 58:645.
56 Friberg B. Treatment with dental implants in patients with severe osteoporosis: a case report. J Periodontics Restorative Dent. Aug. 1994; 14(4):348-53.
57 Albrektsson T, Lekholm U. Osseointegration: current state of the art. Dent Clin North Am, 1989; 33:537-54.
58 Kaynak D et al. A histopatological investigation on the bisphosphonate on resorptive phase following mucoperiostal flap surgery in the mandible of rats. J Periodontol. Chicago, May 2000; 71(5):790-96.
59 Yaffe A. et al. Local Delivery of an Amino Bisphosphonate Prevents the Resorptive Phase of Alveolar Bone Following Mucoperiostal Flap Surgery in Rats. J.Periodontol., Chicago, v. 68, n. 9, p. 884-889, Sept. 1997.
60 Yaffe A et al. The effect of bisphosphonate on alveolar bone resorption following mucoperiostal flap surgery in the mandible of rats. J Periodontol. Chicago, Nov. 1995; 66(11):999-1003.
61 Srisubut S et al. Effect of local delivery of alendronate on bone formation in bioactive glass grafting in rats. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007; 104:e11-e16.
62 Jaime APG, Rocha RF. Influência da administração local de alendronato sódico no reparo ósseo em calvária de ratas ovariectomizadas. Brasil Cienc Odontol Bras. Abr/Jun. 2005; 8(2):70-9.
63 Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne H, Quan H. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 1995; 333:1437-43.
64 Carvalho A. Bisfosfonatos na implantodontia: o que devemos saber? Implant News 2009; 6(1):88-9.
65 Åstrand J, Aspenberg P. Reduction of instability-induced bone resorption using bisphosphonates. Acta Orthop Scand 2002; 73:24-30.
66 Brandão CMA, Vieira JGH. Fatores envolvidos no pico de massa óssea. Arq Bras Endocrinol Metab, 1999; 43:401-8.
67 Bell NH, Bilezikian JP, Bone III HJ, Kaur A, Maragoto A, Santora AC. Alendronate increases bone mass and reduces bone makers in postmenopausal african-american women. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2792-7.
41
68 Kirsch A, Ackerman K. The IMZ osteointegrated implant system. Det Clin North Am 1989; 33:733-91.
69 Meraw SJ, Reeve CM, Wollan PC. Use of alendronate in peri-implant defect regeneration. J Periodontol 1999; 70:151-8.
70 Brunsvold MA, Chaves ES, Kornman SK, Aufdemorte TB, Wood R. Effects of a bisphosphonate on experimental periodontitis in monkeys. J Periodontol 1992; 63: 825-30.
71 Wong RWK, Rabie ABM. Early healing pattern of statin-induced osteogenesis. J. Oral Maxillofac Surg Edinburgh, Feb. 2005; 43(1):46-50.
72 Wong RWK, Rabie ABM. Statin collagen grafts used to repair defects in the parietal bone of rabbits. J Oral Maxillofac Surg Edinburgh Aug. 2003; 41(4): 244-48.