Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa? Marcelo Rocha S. Cruz...
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Bisfosfonatos na Bisfosfonatos na adjuvância são agora um adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa? padrão na pós-menopausa? Marcelo Rocha S. Cruz Oncologia Clínica
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Bisfosfonatos na adjuvância são agora Bisfosfonatos na adjuvância são agora um padrão na pós-menopausa?um padrão na pós-menopausa?
Marcelo Rocha S. Cruz
Oncologia Clínica
Declaração de Conflito de Interesses
• De acordo com a resolução do Conselho Federal de Medicina no 1595/2000 e Resolução da Diretoria Colegiada da ANVISA no 96/2008, eu, Marcelo Rocha Cruz, declaro que:
• Pesquisa Clínica: Como investigador, eu participo de estudo(s) clínico(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Roche, Lilly, Bayer
• Apresentações científicas: Como palestrante convidado, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Astrazeneca, Roche
• Atividades de Consultoria: Como membro de Advisory Boards, eu participo de evento(s) patrocinado(s) pela(s) seguinte(s) empresa(s): Merck, Pfizer, Bayer
• Possuo ações da(s) empresa(s): ----
Quimioterapia Princípios Gerais
Tópicos
• Perda óssea induzida pelo tratamento • Bisfosfonatos e ação tumoral• O tipo de bisfosfonato faz diferença?• Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?– Estudos recentes de fase III– Meta-análise dados individuais de pacientes
Roodman GD. Mechanisms of bone metastases. N Engl J Med 2004; 350:1655. www.uptodate.com
Mecanismo de Ação dos Bisfosfonatos
X
Quimioterapia Princípios Gerais
Tópicos
• Perda óssea induzida pelo tratamento • Bisfosfonatos e ação tumoral• O tipo de bisfosfonato faz diferença?• Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?– Estudos recentes de fase III– Meta-análise dados individuais de pacientes
Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico:Perda óssea induzida pelo tratamento oncológico:Fatores RelacionadosFatores Relacionados
• Aumento da sobrevida das pacientes• QT pode induzir a menopausa precoce e amenorréia
– Menopausa ocorre em média 10 anos antes em mulheres submetidas a QT
– Risco maior em mulheres com > 40 anos• Hormonioterapia (IAs, supressão ovariana) aumentam a
perda óssea• Mulheres na menopausa que iniciam o tratamento com
DMO baixa têm maior chance de evoluir para osteoporose
Perda óssea induzida pelo tratamento oncológicoPerda óssea induzida pelo tratamento oncológico
Em 2010 Mais de 13 RCTs
N> 7000
Estudos com seguimento > 5 anos
ZO-FAST Coleman R et al Ann Oncol 2013
ZO-FAST Coleman R et al Ann Oncol 2013
ABCSG-12 Gnant M et al Lancet Oncol 2008
ABCSG-12 Gnant M et al Lancet Oncol 2008
Perda óssea induzida pelo tratamento oncológicoPerda óssea induzida pelo tratamento oncológico
Recomendações para prevenção de perda óssea Recomendações para prevenção de perda óssea induzida por inibidores de aromataseinduzida por inibidores de aromatase
Hadji, P. et al. Ann. Oncol. 22, 2546–2555 (2011)
Coleman R et al Ann Oncol 2014
Hadji, P. et al. Ann. Oncol. 22, 2546–2555 (2011)
Coleman R et al Ann Oncol 2014
Quimioterapia Princípios Gerais
Tópicos
• Perda óssea induzida pelo tratamento • Bisfosfonatos e ação tumoral• O tipo de bisfosfonato faz diferença?• Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?– Estudos recentes de fase III– Meta-análise dados individuais de pacientes
Bisfosfonatos e ação tumoral
Mundy G Nat Cancer Rev 2002Bosch-Barrera J et al Clin Transl Oncol 2011;13:148e55.
Ottewell PD et al Int J Cancer 2010;126:522e32.Holen I, Coleman RE. Breast Cancer Res 2010;12:214e26.
Stresing V et al Bone 2011;48:259e66.Rogers TL et al.J Transl Med 2011;9:177.
Mundy G Nat Cancer Rev 2002Bosch-Barrera J et al Clin Transl Oncol 2011;13:148e55.
Ottewell PD et al Int J Cancer 2010;126:522e32.Holen I, Coleman RE. Breast Cancer Res 2010;12:214e26.
Stresing V et al Bone 2011;48:259e66.Rogers TL et al.J Transl Med 2011;9:177.
Atividade Antitumoral in vitro dos bisfosfonatosAtividade Antitumoral in vitro dos bisfosfonatos
Inibe angiogêneseInibe angiogênese Inibe adesão celularInibe adesão celular
Inibe migração e invasão
Inibe migração e invasão
Induz apoptose Induz apoptose
A teoria do “santuário ósseo”
Gnant, M SABCS 2013 plenary lecture
Proporção de pcts com BMO + para DTCProporção de pcts com BMO + para DTC Sobrevida globalSobrevida global
BMO = Biópsia de Medula Óssea ; DTC: Disseminated Tumor CellsBMO = Biópsia de Medula Óssea ; DTC: Disseminated Tumor Cells
Quimioterapia Princípios Gerais
Tópicos
• Perda óssea induzida pelo tratamento • Bisfosfonatos e ação tumoral• O tipo de bisfosfonato faz diferença?• Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?– Estudos recentes de fase III– Meta-análise dados individuais de pacientes
Coleman RE Cancer Treat Rev 2001Coleman RE Cancer Treat Rev 2001
Bisfosfonatos e ação tumoral
• SWOG-S0307: Estudo em andamento
– RCT fase III – pacientes com ca de mama estadio I-III comparando 3 braços: 1) Ác. Zoledronico semestral por 3 anos2) Clodronato 1600 mg VO/dia por 3 anos3) Ibandronato 150 mg VO/mês por 3 anos
O tipo de bisfosfonato faz diferença?
Incidência de eventos relacionados ao esqueleto foi maior no grupo que recebeu IbandronatoIncidência de eventos relacionados ao esqueleto foi maior no grupo que recebeu Ibandronato
Conclusion: Our results suggest that zoledronic acid is preferable to ibandronic acid in preventing skeletal-related events caused by bone metastases.Conclusion: Our results suggest that zoledronic acid is preferable to ibandronic acid in preventing skeletal-related events caused by bone metastases.
Lancet Oncol 2014Lancet Oncol 2014
Quimioterapia Princípios Gerais
Tópicos
• Perda óssea induzida pelo tratamento • Bisfosfonatos e ação tumoral• O tipo de bisfosfonato faz diferença?• Os bisfosfonatos alteram a evolução do câncer
de mama inicial?– Estudos recentes de fase III– Meta-análise dados individuais de pacientes
Primeira Publicação 2009Primeira Publicação 2009
Segunda publicação 2011Segunda publicação 2011
ABCSG-12: Zoledronato aumentou a SLD
ABCSG-12
• Benefício do ácido zoledrônico:
– Redução ca de mama contra-lateral– Recorrência locorregional– Recorrência à distância não óssea– Sem aumento dos casos de osteonecrose de
mandíbula (0 casos)
Sem ganho em DFS ou OS
Não foi realizada análise de subgrupo baseado no status de menopausa
Não foi realizada análise de subgrupo baseado no status de menopausa
Apresentado em San Antonio 2010Apresentado em San Antonio 2010
“Our results are strikingly different from those observed in ABCSG-12, and we need to understand why. I don’t believe one is right and one is wrong. I think we need to understand the biology as to why we’re seeing these different outcomes,” said Dr. Coleman. “Our hypothesis would be that adjuvant bisphosphonate efficacy is dependent on a low estrogen or inhibited concentration within the bone microenvironment,” he continued.
http://www.cancer.gov/clinicaltrials/results/summary/2010/zoledronic-acid-breast1210
[TITLE]
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SABCS 2013
SABCS 2013
SABCS 2013
SABCS 2013
SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL
SABCS 2013
SEM DIFERENÇA NA POPULAÇÃO GERAL
REDUÇÃO DE 17% NO RISCO DE MORTE
EM MULHERES NA PÓS-MENOPAUSA
Qual o tamanho do benefício do ZA na terapia adjuvante?
Terapia adjuvante
Comparado com
%Diferença absoluta SLD em 5 anos
HR (955 IC) p
Antraciclina CMF 6 0.69 <.001TAC FAC 7 0.72 .001Anastrozol Tamoxifeno 2.4 0.87 .01Trastuzumabe
Sem Trastuz 6.4 0.76 <.001
ZA Sem ZA 4.5 0.71 .011
Gnant M SABCS 2013
ZA = Ácido Zoledrônico
• O uso de Bisfosfonatos adjuvantes não deve ser indicado para todas as pacientes: – Sem benefício na pré-menopausa
• Porém o benefício para mulheres na pós-menopausa deve ser considerado:– 34% Redução no risco de recorrência óssea– 17% redução no risco de morte– Sem aumento da incidência de osteonecrose de
mandíbula ou outros efeitos colaterais
Take-home message
• Qual o mecanismo por traz do ambiente “hipoestrogênico”?
• Por quanto tempo? – ABCSG-12 e NSABP-B34: 3 anos
• Qual bisfosfonato?– A. Zoledronico e Clodronato: benefício similar– Mais estudos com ácido zoledrônico
Questões Importantes
Denosumabe
