DestoxificaçãoParte 1

Camila Mercali

Pós graduação em Fitoterapia Funcional

Pós graduação em Nutrição Clínica Funcional

Mestre em Ciências Fitoquímica

Docente em cursos de pós-graduação em Nutrição Clínica, Esportiva e Fitoterapia Funcional

@camilamercali

Toxinas

Bifenis policlorinados, dioxina, ftalatos, bisfenol A, poluentes organoclorados,

metais tóxicos, medicamentos, aditivos alimentares, agrotóxicos, álccol, HAPs

Toxinas ambientais

Toxinas Efeitos no sistema reprodutor

BPA Inibe ligação ao receptor androgênico, diminui qualidade do sêmen,disfunção erétil, anormalidades no oócito, aborto recorrente

DDT, DDE, metoxicloro,

pesticidas

Alteração nos níveis hormonais, menstruação irregular, queda defertilidade, queda na qualidade do sêmen, alteração na histologia detestículos, queda na libido, aborto

Dioxina Alteração nos níveis hormonais, alteração da puberdade, endometriose,alteração na menarca, queda na fertilidade, aborto

Ftalatos Queda na qualidade do sêmen, oligozoospermia, menarca adiantada,alteração no ciclo menstrual, infertilidade

Solventes Mudança nos níveis hormonais, queda na qualidade do sêmen,menstruação irregular, queda na fertilidade, aborto,

Toxinas

Fertility and Sterility® Vol. -, No. -, - 2016 0015-0282/$36.00 Copyright ©2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.06.043

Toxinas ambientais

Bisfenol A e PCBs

Cancer no endométrio

Cancer no ovário

Endometriose

agonistas de Gnrh

IL6 e TNF-α

Bisfenis policlorinados

Disruptor endócrino

Toxinas ambientais: disruptores endócrinos

Toxinas ambientais: disruptores endócrinos

Altern Med Rev; 14(4): 326-346,2009

Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais

PREJUDICA VÁRIOS MECANISMOS

ENVOLVIDOS NO CONTROLE DE PESO Preferencialmente estocados no Tecido Adiposo

OBESOS> Concentração desses compostos químicos

quando comparado a indivíduos magros

Estímulos AmbientaisQualidade da Alimentação

Nível de Atividade Física

Exposição a substâncias químicas orgânicas e

inorgânicas

Pesticidas, Solventes, Corantes

FREEDLAND, et al., Nutrition & Metabolism, 1 (12): 2004

Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais

✓ Inflamação e Resistência a Insulina: IL-6, TNF-, PPARs

✓ Resistência à Leptina

✓ Estresse oxidativo mediado via NF- B e transcrição gênica

✓ Alterações na função mitocondrial e no metabolismo oxidativo

✓ Alterações Endócrinas (disruptores endócrinos)

Mecanismos Potenciais

Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais

12

Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais

IRS-1 e IRS-2Fosforilação da tirosina

INSULINA

Receptor de InsulinaTirosina cinase

Membrana celular

Toxinas, Stress, ROS, Glicotoxicidade, AGL,TNF-, IL-6

IRS-1 e IRS-2Fosforilação da serina 307

Serina Cinase

JNK-1

+

Intracelular de metabólitos

dos ácidos graxos

(DAG e Acetil CoA)

PKC

+

+

+

SOCS-3

+

IKK

+

+

NF-

+

WELLEN & HOTAMISLIGIL, J. Clin. Invest., 115 (5): 1111, 2005

Inibição da Sinalização de Insulina PI3 cinase

Glut4

Toxinas ambientais: Resistência a insulina

1. Microbiota tem extensiva capacidade de metabolizar químicos ambientais por meio de 5 famílias enzimáticas, envolvidas no metabolismo de mais de 30 contaminantes ambientais

2. O metabolismo dos xenobióticos dependente das bactérias modula a toxicidade do hospedeiro

3. Por outro lado, os contaminantes ambientais alteram a composição e a atividade metabólica da microbiota

14

Toxinas ambientais: Disbiose

15

Toxinas ambientais: Disbiose

TOXINAS = CARCINÓGENOS

PRÓSTATA

MAMA

CÉREBRO

MEDULA

TESTÍCULOS

VIAS URINÁRIAS

Pesticidas

Poluentes ambientais

Metais tóxicos

Solventes

Plásticos

Esteróides sintéticos e hormônio do crescimento

artificial

Toxinas ambientais: Câncer

Causas:➢ Idade, Menopausa, gravidez, TRH e anticoncepcionais

➢ Estilo de Vida: dieta, álcool e obesidade

➢ Fatores de risco ambientais: poluição, radiações ionizantesGenes: CYP2E1, CYP2C19, CYP2D6, N-acetyl- and gluthatione-S-transferases e mEH, NAT2

➢ Herança Genética – genes BRCA1 e BRCA2

Khedihaier, A. Et al Implication of Xenobiotic Metabolizing Enzyme gene (CYP 2E1, CYP 2C19, CYP 2 D6, mEH and NAT2) Polymorphisms in Breast Carcionoma. BMC Cancer; 8:109 2008

Câncer de mama é a 2ª maior causa de mortalidade em mulheres 1 Milhão de novos casos diagnosticados no mundo inteiro por ano

Somente 5 a 10% de todos os cânceres estão

relacionados a fatores genéticos.

Toxinas ambientais: Câncer

▪ 25% das toxinas são neurotóxicas

▪ Excelente suprimento sanguíneo

▪ Grande conteúdo lipídico no cérebro

▪ Carência de nutrientes no cérebro

da prevalência antes justificada pelo envelhecimento populacional

▪ Trabalho com pesticidas: Prevalência de depressão e maior propensão

a suicídio

▪ Amalgamas dentários: Maiores níveis de sintomas depressivos, com

melhora dos mesmos após remoção da fonte tóxica

▪ Fundição de metais (Pb): > sintomas depressivos

MEYER A. et al. J Toxicol Environ Health A;73(13-14):866-77, Jan 2010.

PETER JV. et al. Regul Toxicol Pharmacol;57(1):99-102, Jun 2010.

WOJCIK DP. et al. Neuro Endocrinol Lett;27(4):415-23, Aug 2006

Toxinas ambientais: Desordens neurológicas

• Crianças são expostas a substânciasquímicas ainda antes do nascimento

• O cérebro em desenvolvimento é aindamais sensível a exposição por mercúrio –ingestão materna e vacinação

“Quanto maior a ingestão de alimentoscontaminados com mercúrio naalimentação da gestante, maiores sãoos problemas de atenção, linguagem ememória na criança, quando completa7 anos”

CATECOLAMINAS

DOPAMINA

Toxinas que depletam catecolaminas e dopamina:

PCB’s, DDT’s e DDE

Maior conexão : aditivos químicos, flavorizantes e

corantes

SAZONOVA NA; DASBANERJEE T; MIDDLETON FA; et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet;156B(8):898-912, 2011.

NICOLESCU R; PETCU C; CORDEANU A; et al. Environ Res;110(5):476-83, 2010.

HA M; KWON HJ; LIM MH; et al. Neurotoxicology;30(1):31-6, 2009.

Toxinas ambientais: Déficit de atenção e hiperatividade

➢ Aumento na incidência em 10x desde a década de 80. Eram 6 casos em 10.000 e

agora são 60 casos em 10.000

➢ 25% dos autistas possuem níveis de serotonina no cérebro

➢ Desequilíbrio nos níveis cerebrais de catecolaminas

➢ Disbiose e hiperpermeabilidade intestinal

➢ Hipersensibilidades alimentares

➢ Déficit na capacidade de destoxificação foi encontrada em 100% das crianças

autistas (↓ GSH)Baillie – Hamilton, P. Toxic Overload, 2005.

Glutationa reduzida (GSH)

Glutationa total (GSH + GSSG)

Status de glutationa (GSH/GSSG)

Glutationa redutase (GR)

Glutationa S-transferase (GST)

AL-YAFEE YA; et al. Novel metabolic biomarkers related to sulfur-dependent detoxification

pathways in autistic patients of Saudi Arabia. BMC Neurol;11:139, 2011

Toxinas ambientais: Autismo

Após a administração de ácido fólico e

betaína (3 meses) + vitamina B12 (por

mais 1 mês) – melhora nos níveis de

glutationa em todas as crianças.

Por que o mercúrio é o mais

comentado?

•Toxicidade comprovada ao cérebro,

especialmente quando em

desenvolvimento

• Diversas características dos autistas

são características também da

intoxicação por mercúrio

• Autismo é mais frequente em

meninos, cujas incidências são maiores

também de intoxicação por mercúrio

(estradiol)

• Várias fontes de exposição (peixe

contaminado, amálgamas e vacinas)

BLANCHARD KS; PALMER RF; STEIN Z. The value of ecologic studies: mercury concentration in ambient air and the risk of autism. Rev EnvironHealth;26(2):111-8, 2011.

James SJ, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr; 80(6):1611-1617, 2004.

James SJ, et al. Unpublished results follow-up testing of 75 autistic children and 42 controls, 2004

O risco relativo de autismo é maior

em áreas geográficas com altos níveis

de mercúrio ambiental

Toxinas ambientais: Autismo

Toxinas: mecanismos de ação

1. Estresse oxidativo (envolvido na fisiopatologia de diversas doenças crônicas),

sendo a mitocôndria o alvo de seus efeitos

2. Disruptores endócrinos (alterando desenvolvimento sexual e utilização

energética, sensibilidade a glicose e desenvolvimento neurológico)

3. Genotoxicidade (promovendo mudanças epigenéticas que alteram a expressão do

genoma)

4. Inibição enzimática (pesticidas que se ligam a receptores ou metais tóxicos que

se ligam a proteínas, inativando diversas enzimas)

5. Disbiose (contaminates e metais tóxicos podem alterar a microbiota intestinal,

modificando as funções do TGI; por outro lado a microbiota parece transformar

alguns compostos, alterando seus efeitos tóxicos)

23

CHUNG, R.T. Detoxification effects of phytonutrients against environmental toxicants and sharing of clinical experience onpractical applications.Environ Sci Pollut Res Int, 2015 [Epub ahead of print]

Exposição a Metais

Tóxicos e POP´S

Geração de Radicais

Livres

Aumenta

Inflamações

Dano oxidativo direto nas membranas

celulares, organelas e material genético

Rompimento das atividades

enzimáticas

DCNT: Câncer, DCV, Demência, Diabetes, Osteoporose,

Insuficiência Renal

Toxinas: mecanismos de ação

24

Vias de destoxificação

25

Fase 1: citocromo P450

Heme proteína: Cit. P450

É o local de ligação do oxigênio

e dos substratos do sistema (Ferro)

Fosfatidilcolina: essencial, facilita o

Transporte de elétrons (1/3 do peso do RE)

Flavoproteína: NADPH-CIP450 redutase

Contém: FAD (Flavina Adenina Dinucleotídeo) e

FMN (Flavina Monucleotídeo) - B2

Carreador eletrônico, do NADPH para [O]

(Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato Reduzida) – B3

KOROBKOVA,E.A. Effect of Natural Polyphenols on CYP Metabolism: Implications for Diseases. Chem Res Toxicol, 20;28(7):1359-90 Jul 2015.GONZALES, M. et al. Defining a relationship between dietary fatty acids the cytochrome P450 system in a mouse model of fatty liver disease. Physiol Genomics; 43 (3):135, 2011. 26

Citocromo P450 - nutrientes

Nutrientes envolvidos na ativação epigenética – mudanças na expressão genética durante a transcrição e produção das enzimas do CYP450 – e atuando como cofatores enzimáticos e energéticos

▪ Proteína de boa qualidade e em quantidades

adequadas

▪ Fitoquímicos

▪ Minerais (Mg, Mo, Fe)

▪ Vitaminas (complexo B)

27

Citocromo P450 - nutrientes

MUITOS COMPOSTOS CARCINOGÊNICOS SÓ PASSAM A SER MUTAGÊNICOS APÓS A MODIFICAÇÃO EM SEUS COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS

✓ Produção de espécies reativas e metabólitos intermediários mais

reativos que a molécula original

Ataque ao DNA, proteínas, lipídios e todas estruturas celulares !!

BENZOPIRENO (ESTÁVEL)

BENZOPIRENO (ATIVADO)

fase 1 (cit-p450)

adição de ÖH-

Ex:

28

ANTIOXIDANTES

Resultado da fase 1

• Ataque ao DNA e RNA e proteínas

• Alteração na conformação de receptores

• Bombas de membrana

• Proteínas carreadoras

• Hormônios e peptídeos

• Ligação aos fosfolipídeos da membrana

• Ligação irreversível ao DNA iniciando a carcinogênese

• Depleção nutricional devido síntese de enzimas

antioxidantes

Metabólitos intermediários

Objetivo: transformar as toxinas ativadas (metabólitos

intermediários) na fase I em moléculas hidrossolúveis -

BIOINATIVAÇÃOEnzimas: transferases

Conjugação com grupos químicos específicos: Sulfotransferases, Glutationa S-transferase, Acetiltransferase, Aciltransferase, Glicuronosiltransferase ou UDP e Metiltransferase

Exemplos:

- Sulfatação conjugação com sulfato inorgânico

- Acetilação conjugação com acetil-CoA

- Acilação conjugação com glicina, taurina, ou glutamina

- Glicuronidação conjugação com ácido glicurônico

- Metilação conjugação com grupo metil - SAME

- Conjugação com glutationa

- Entre outros

São 12 processosde conjugação

conhecidos

HODGES,R.E.; MINICH,D.M. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A ScientificReview with Clinical Application. J Nutr Metabo, 2015:760689, 2015.CLINE, J.C. Nutritional aspects of detoxification in clinical practice. Altern Ther Health Med, 21(3):54-62, 2015.LISKA, J.A. The detoxification Enzyme Systems . Altern Med Rev ; vol 3, p. 187-198, 1998.

30

Reações de fase 2: transferases

B5

✓ Glutationa é essencial para o sistema antioxidante

✓ Equilíbrio entre sistema destoxificação e

antioxidante

CISTEÍNA

31

Nrf2

ATIVADORES NATURAIS Nrf2/ARE

Sulforafano

Polifenóis

Epigalocatequina 3-galatoCurcumina

MILANI, P.; AMBROSI, G.; GAMMOH, O.; et al. SOD1 and DJ-1 Converge at Nrf2 Pathway: A Clue for Antioxidant Therapeutic Potential in Neurodegeneration. Oxidative Medicine and Cellular Longevity; Volume 2013, Article ID 836760,12pages.

Resveratrol

33

Nrf2

HODGES,R.E.; MINICH,D.M. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A ScientificReview with Clinical Application. J Nutr Metabo, 2015:760689, 2015.CLINE, J.C. Nutritional aspects of detoxification in clinical practice. Altern Ther Health Med, 21(3):54-62, 2015. 34

Metilação: Same, serina, betaína, ácido fólico, B2, B12, B6

➢ São proteínas de baixo peso molecular com regiões contendo 4 cisteínas(corresponde de 23 a 33% do seu peso)

➢ Armazenam, transferem e destoxificam metais intracelulares (Cd, Hg) sendo conjugados na fase II pela glutationa

➢ Na ausência de metais tóxicos transportam Zn e Cu

➢ Funções antioxidantes e antiapoptóticas – poupadora de glutationa.

➢ Glutationa e Metalotioneínas reagem contra as mesmas EROs.

Induzida por:-Suplementação Zn

- L-cisteína- Exercícios físicos

KRIZKOVA,S. et al. Microarray analysis of metallothioneins in human diseases -A review. J Pharm Biomed Anal, 5;117:464-73, 2016.CHEN, L.; MA, L.; BAI,Q. et al. Heavy metal-induced metallothionein expression is regulated by specific protein phosphatase 2A complexes. J Biol Chem, 8;289(32):22413-26,

2014.ZALEWSKA, M.; TREFON, J.; MILNEROWICZ, H. The role of metallothionein interactions with other proteins. Proteomics, 14(11):1343-56,2014.

FREISINGER E., VAŠÁK M. Cadmium in metallothioneins. Met Ions Life Sci, 11:339-71, 2013 MONTOLIU,C. et al. Chelation: Harnessing and Enhancing Heavy Metal Detoxification—A Review. Scientific World Journal, 18;2013:219840, 2013.

35

Metalotioneínas

@camilamercali