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DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
“Síntese de amino-álcoois derivados de
carboidratos, potenciais agentes antituberculose”
Taís Arthur Corrêa
Orientador: Prof. Dr. Mauro Vieira de Almeida
Juiz de Fora - Fevereiro de 2009
Universidade Federal de Juiz de Fora Instituto de Ciências Exatas Departamento de Química
Dissertação apresentada ao programa de
Pós-Graduação em Química, Instituto de
Ciências Exatas, Universidade Federal de
Juiz de Fora, como requisito parcial à
obtenção do título de Mestre em Química.
2
Este trabalho é dedicado à minha amada mãe e meus
avós Terezinha e Jesus. Vocês sempre acreditaram
que eu era capaz de conquistar meus objetivos,
sempre me incentivaram e nunca pouparam esforços
para que eu realizasse meus sonhos. Vocês são
exemplos de vida, amor e dignidade. Obrigada pelas
orações, pela presença em todos os momentos, pelo
grande amor dedicado e por tornar isso tudo
realidade.
“Foi o tempo que perdeste com a tua rosa, que fez a tua rosa tão importante.”
Antoine Saint Exupèry
3
AGRADECIMENTOS
Á Deus por estar sempre ao meu lado, por tudo aquilo que já consegui realizar,
pelas nossas conversas, pelo prazer de viver mais um dia e estar junto das pessoas que
tanto amo.
A minha mãe Aparecida pelo seu exemplo de mulher, amor, apoio e presença em
todos os momentos. Aos meus avós Terezinha e Jesus por serem felizes quando me
vêem contente, por sempre me apontar para Deus, pelo imenso carinho e preocupação
com o meu bem estar. Aos meus tios José Expedito, Maria Auxilidora e Dóra pelo
grande incentivo e por estarem sempre orando pelo meu sucesso. Vocês são muito
importantes em minha vida, obrigada por estarem sempre comigo.
As minhas irmãs Tamara e Tânia pelo companheirismo, alegria e amizade. Amo
muito vocês.
Ao meu orientador Mauro Vieira de Almeida, pela competência, apoio,
incentivo, paciência e amizade. Agradeço muito pela enorme dedicação.
A Mara pela amizade conquistada durante todo esse tempo, pela paciência, pelos
conselhos, conversas e por sempre estar disposta a ajudar, em todos os momentos. Você
foi muito importante para a realização desse trabalho, serei eternamente grata, minha
amiga.
Aos meus grandes amigos Daniela, Aniel, Tatiana, Marinez, Maira, Elaine,
Patrícia e Luciano, que alguns, mesmo distantes, me ajudaram muito e são importantes
demais em minha vida para serem esquecidos. Sei que estão vibrando por mais esta
conquista.
Aos meus amigos de laboratório João Vítor, Maurício, Cristiane, Lucas e
Débora, que me ajudaram de diversas maneiras, pela compreensão, por aturarem as
brincadeiras e transformarem a rotina numa agradável companhia.
Aos demais amigos do Nupeq: Camila, Arturene, Celso, Gustavo, Luana, Rafael,
Vanessa, Vanda, Elgte, Humberto, Tatiana, Roberta, Lippy, Carlos Eduardo (Kadu),
Melina, Aline, Sílvia, Fernando e Mariana. Os momentos compartilhados com vocês
enriqueceram muito a minha vida.
Aos amigos antigos e com certeza os novos: Gilmara (Bebel), Denise, Maira,
Fabiana, Clóvis, Roseane, Rosana, Valdilei, Ederson e Harlem, pelos conselhos, alegria,
companhia e amizade.
4
Á professora Dra. Rosemeire Brondi Alves (UFMG) pelas análises dos poderes
rotatórios específicos e pela aquisição dos mapas de contornos COSY e HSQC
apresentados neste trabalho.
A pesquisadora Maria Cristina S. Lourenço (FIOCRUZ), a Dra. Ana Paula
Ferreira (ICB-UFJF) e ao National Institute of Allergy and Infectious Diseases
(‘NIAID”- EUA) pela disponibilidade na realização dos ensaios biológicos.
Aos professores do Departamento de Química (UFJF), em especial ao Adilson
David da Silva pela boa vontade e ajuda nas análises espectroscópicas.
As secretárias do Departamento de Química, Simone e Alice, por sempre
estarem dispostas a ajudar.
A FAPEMIG e UFJF pelo apoio financeiro.
A todos que, de alguma forma, compartilharam esta conquista.
5
SUMÁRIO
Resumo 7
Abstract 8
Lista de abreviaturas, siglas e símbolos 9
Relação dos compostos preparados neste trabalho 11
1. Introdução
1.1 Histórico 12
1.2 Agente etiológico 14
1.3 Transmissão e infectividade 16
1.4 Diagnóstico 17
1.5 Prevenção e tratamento 18
1.6 Tuberculose resistente 22
1.7 Compostos promissores no combate a tuberculose 23
1.8 Perspectivas 26
2. Objetivo e Plano de Síntese 27
3. Resultados e Discussões
3.1 Síntese e caracterização dos derivados da D-arabinose 31
3.2 Síntese e caracterização dos derivados da D-galactose 41
3.3 Síntese e caracterização dos derivados da D-glicose 48
3.4 Síntese e caracterização dos amino-álcoois monoalquilados 29a, 30a
e dialquilados 29b e 30b.
52
3.5 Síntese e caracterização dos amino-álcoois C-alquilados 35 e 36 55
3.6 Síntese e caracterização dos amino-álcoois lipofílicos derivados
da D-arabinose 38 a 41
63
4. Ensaios Biológicos 69
5. Conclusões 71
6. Parte Experimental
6.1 Materiais e métodos 72
6.2 Síntese e Caracterização
6.2.1 Obtenção do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 73
6
6.2.2 Obtenção do 6-O-metanossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 7 81
6.2.3 Obtenção do 6-O-p-toluenossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 11 84
6.2.4 Síntese dos amino-álcoois 12 a 15 e do anidro açúcar 16 derivados
da D-arabinose
87
6.2.5 Síntese dos amino-álcoois 18 a 22 derivados da D-galactose 98
6.2.6 Síntese dos amino-álcoois 24 a 27 e do anidro açúcar 28 derivados da D-
glicose
111
6.2.7 Síntese dos amino-álcoois monoalquilados 29a e 30a e diaquilados 29b e
30b
123
6.2.8 Síntese dos iodetos 31 e 32 derivados do 1,2-dodecanodiol 129
6.2.9 Síntese das azidas 33 e 34 134
6.2.10 Síntese dos amino-álcoois 35 e 36 a partir das azidas 33 e 34 139
6.2.11 Síntese dos amino-álcoois lipofílicos 38, 39 e 40 derivados da D-arabinose 144
6.2.12 Síntese do amino-álcool 41 derivado da D-arabinose 155
7. Referências Bibliográficas 160
7
RESUMO
O amino-álcool etambutol é um dos poucos e confiáveis agentes
quimioterapêuticos antitubercular seguro de primeira escolha. Aminas e amino-álcoois
glicosilados são conhecidos pelas suas atividades antimicobacterianas.
Este trabalho trata da síntese de derivados de amino-álcoois das séries D-
galactose, D-arabinose e D-glicose, resultando na obtenção de dezoito novos compostos.
Em um primeiro momento foram preparados vários amino-álcoois N-
alquilados com cadeias carbônicas de diferentes tamanhos. Os amino-álcoois obtidos
foram acoplados com derivados iodados ou tosilados da D-arabinose, D-galactose ou D-
glicose. Para a preparação do derivado tosilado da D-arabinose, este foi tratado
inicialmente com o metanol em meio ácido (Amberlite IR-120) fornecendo o composto
α-D-arabinofuranosídeo de metila, que foi tosilado posteriormente na posição C-5,
gerando o precursor 6-O-tosil-α-D-arabinofuranosídeo de metila. Os derivados iodados
ou tosilados da D-galactose e da D-glicose foram previamente preparados por meio de
reações clássicas da química de carboidratos. Os compostos finais foram obtidos através
da substituição do grupo tosila ou do átomo de iodo desses derivados pelos amino-
álcoois comerciais (2-amino-etanol, 3-amino-propanol, dietanolamina ou 2 amino-2-
metil-propanol) ou pelos amino-álcoois lipofílicos previamente preparados. Diversos
destes compostos estão sendo submetidos a avaliação de suas atividades antiturbeculose
e imunossupressora.
Os compostos obtidos foram caracterizados por espectroscopia de
absorção na região do infravermelho, RMN de 1H, RMN de 13C, espectrometria de
massas e αD.
8
ABSTRACT
Ethambutol (amino-alcohol) is one of the few long-known and reliable first-line
antitubercular chemotherapeutic agents. Glycosylated amino-alcohol and amines are
known for their antimycobacterial activity.
This work describes the synthesis of amino-alcohols derived from D-galactose,
D-arabinose and D-glucose which resulted in eighteen new compounds.
Initially we report the preparation of several N-alkyl amino-alcohols with alkyl
chains of different lengths. The amino-alcohols obtained were condensed with iodo or
tosyl derivatives of D-arabinose, D-galactose or D-glucose. For the preparation of the
tosyl derivative of D-arabinose, the lates was initially treated with methanol under acidic
conditions (Amberlite IR-120) leading to methyl-α-D-arabinofuranoside, wich was
subsequently tosylated at the C-5 position, furnishing 6-O-tosyl-methyl-α-D-
arabinofuranoside. The iodo or tosyl derivatives of D-galactose and D-glucose had
previously been prepared by classical sugar reactions. The final compounds were
obtained via substitution of the tosyl group or iodine atom of these derivatives by
commercial amino-alcohols (ethanolamine, 3-amino-propanol, 2-amino-2-methyl-
propanol and diethanolamine) or by the previously prepared lipophilic amino-alcohols.
Several of these compounds have been submitted for biological assays in order to
evaluate their imunosuppressive and antitubercular activities.
These compounds were characterized by infrared spectroscopy, 1H and 13C
NMR, mass spectroscopy and αD.
9
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
BK: Bacilo de Koch
TB: Tuberculose
PPD: teste tuberculínico
CIM: Concentração Inibitória Mínima
Pi: piridina
IV: infravermelho
UV: ultravioleta
RMN de 1H: Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
RMN de 13C: Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13
COSY: Correlated Spectroscopy
HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation
MHz: megaHertz
Hz: Hertz
KRS-5: Mistura Eutética de Brometo e Iodeto de Tálio
mmol: milimol
Rend: Rendimento
CCD: Cromatografia em Camada Delgada
CCS: Cromatografia em Camada de Sílica
δ: deslocamento químico
J: constante de acoplamento
d: dupleto
dd: dupleto duplo
s: simpleto
sl: simpleto largo
m: multipleto
t: tripleto
qui: quinteto
v/v: volume por volume
FM: fórmula molecular
MM: massa molar
ppm: parte por milhão
FF: Faixa de fusão
10
PD/C: paládio em carvão
[α]D: poder rotatório específico
Rf: fator de retenção
ν: número de onda
DMF: Dimetilformamida
Ms: mesila
Ts: tosila
11
RELAÇÃO DOS COMPOSTOS PREPARADOS NESTE TRABALHO
OCH3OH
OHO
N
12-15
R'
R
12: R= -CH2CH2OH; R'= H13: R= -CH2CH2CH2OH; R'= H14: R= -C(CH3)2CH2OH; R'=H15: R e R'= -CH2CH2OH
O
O
O
OO
N
18-21
18: R= -CH2CH2OH; R'= H19: R= -CH2CH2CH2OH; R'= H20: R= -C(CH3)2CH2OH; R'=H21: R e R'= -CH2CH2OH
OHO
HO
OCH3
OH
N
24-27
R
R'
R
R'
24: R= -CH2CH2OH; R'= H25: R= -CH2CH2CH2OH; R'= H26: R= -C(CH3)2CH2OH; R'=H27: R e R'= -CH2CH2OH
O
O
O
OO
N
OO
OO
O
22
OH
OCH3HO
OHO
HOCH2CH2N
38-40
R
OCH3HO
OHO
CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH
41
CH3(CH2)9CHCH2R'
R
31-36
31: R= OH; R'= I32: R= I; R'= OH33: R= OH; R'= N334: R= N3; R'= OH35: R= OH; R'= NH236: R= NH2; R'= OH
OCH3
HO
OO
16
O
OH
O
OCH3
OH
28
29a: n= 730a: n=9
CH3(CH2)nNHCH2CH2OH
38: R= -CH2(CH2)6CH339: R= -CH2(CH2)8CH340: R= -CH2(CH2)10CH3
CH3(CH2)nNHCH2CH2OH
(CH2)nCH3
29b: n= 730b: n=9
OCH3
HO
OHO
11
TsO
OCH3
HO
OHO
7
MsO
OCH3
HO
OHO
HO
4
12
1. INTRODUÇÃO
1.1. Histórico
A tuberculose é uma doença infecciosa crônica, grave e muito antiga. Acredita-
se que esta doença já era conhecida desde o Egito antigo.1 O micróbio responsável pela
doença, o Mycobacterium tuberculosis, denominado também de Bacilo de Koch, foi
isolado pelo bacteriologista alemão Robert Koch, que divulgou a sua descoberta em 24
de março de 1882, recebendo em 1905 o prêmio Nobel de Medicina.
A partir dos últimos anos do século XVIII, associou-se à tuberculose pelo menos
duas representações. A primeira, definia como uma “doença romântica”, idealizada nas
obras literárias e artistas ao estilo do romantismo e identificada como uma doença
característica de poetas e intelectuais. A segunda, gerada em fins do século XIX,
qualificava como “mal social” e firmou-se, claramente, no decorrer do século XX.2
Personalidades da nossa história morreram precocemente de TB, como o imperador D.
Pedro I, Castro Alves, José de Alencar, Augusto dos Anjos, Manoel Bandeira e Álvares
de Azevedo.3
Somente após 1946, com o desenvolvimento do antibiótico estreptomicina, é que
o tratamento, e não apenas a prevenção, se tornou possível. Antes disso, somente a
intervenção cirúrgica era possível como tratamento, além dos sanatórios. Esperanças de
que a doença pudesse ser completamente eliminada foram frustradas desde o
surgimento, nos anos 80, de cepas de bacilos resistentes aos antibióticos.3
Após ter sido considerada sobre controle, a tuberculose ressurgiu na década de
1990 como uma das principais doenças infecciosas letais, resultando em 1993 na
declaração de uma emergência médica global pela Organização Mundial da Saúde
(OMS).
A tuberculose é causada por várias espécies de bactérias álcool-ácido-resistentes
do gênero Mycobacterium. A forma clínica mais freqüente da doença é a tuberculose
pulmonar, mas podem ocorrer lesões cerebrais (neurotuberculose), osteoarticulares,
cutâneas (lúpus) e ganglionares, produzidas ora pelo bacilo de origem humana ora pelo
bacilo de procedência bovina.4 O bacilo de Koch (BK) é uma bactéria bastante pequena
e resistente, em forma de bastonete (Figuras 1.1 e 1.2), podendo viver em condições de
aridez por meses seguidos, conseguindo resistir a desinfetantes de ação moderada.
A contaminação ocorre de duas formas: pela via respiratória (aspiração de
bactérias expelidas pelo doente) ou pela ingestão de leite contaminado por
13
Mycobacterium bovis (via gastrointestinal). A disseminação que acontece pelo ar, na
maioria das vezes, é causada pelo espirro de uma pessoa infectada que libera milhões de
bacilos. Pela tosse, cerca de 3,5 mil partículas são liberadas. Esses bacilos são capazes
de permanecer várias horas em suspensão no ar. Uma pessoa que inale essas gotículas
pode ser infectada.
Figura 1.1. Foto de microscopia eletrônica da Mycobacterium tuberculosis.3
As pessoas com tuberculose pulmonar apresentam tosse com quantidades
variáveis de escarro, que podem ou não conter sangue, por três semanas ou mais. Podem
apresentar também dor no tórax e falta de ar, perda lenta e progressiva do peso,
sudorese noturna, febre e adinamia (falta de disposição). Análises de amostras de
escarro e culturas microbiológicas devem ser feitas para detectar o bacilo, caso o
paciente esteja produzindo secreção. O bacilo pode ser cultivado, apesar de crescer
lentamente, e então observado ao microscópio óptico.
Figura 1.2. Colônias de M. tuberculosis podem ser vistas nitidamente nesta
cultura.3
14
A TB permanece, ainda neste milênio, como a doença infecciosa que mais mata
no mundo, especialmente em países em desenvolvimento, voltando a ocupar papel de
destaque entre as principais doenças infectocontagiosas. Muitos foram os fatores que
contribuíram para isso, podendo-se destacar a desigualdade social, o empobrecimento, a
aglomeração populacional, o envelhecimento da população, o aparecimento cada vez
mais comum de cepas de bacilos resistentes aos fármacos conhecidos e o surgimento da
Síndrome de Imunodeficiência adquirida (SIDA) ou “Acquired Immuno Deficiency
Syndrome (AIDS)”.5,6
Estima-se que cerca de 1,7 bilhões de indivíduos em todo mundo estejam
infectados pelo M. tuberculosis, correspondendo a 30% da população mundial.
Entretanto, a rede de serviço de saúde notifica apenas 80 a 90 mil casos clínicos7.
Aproximadamente 8 milhões dessas pessoas infectadas desenvolvem a doença, havendo
de 2,0 a 3,0 milhões de óbitos. Calcula-se que um novo doente infecta, em média, dez
indivíduos antes de ser tratado.
O Brasil encontra-se em 13º lugar no ranking dos 22 países que concentram 80%
dos casos de TB do mundo,6 sendo o país que apresenta o mais elevado número de
casos da América Latina (53,4 novos casos/100 mil habitantes).7 Dados oficiais do
Ministério da Saúde mostram que cerca de 50 milhões de pessoas estão infectadas com
o bacilo de Koch, mas não desenvolveram a doença, sendo os estados do Rio de Janeiro
e Amazonas os que apresentam maior incidência desta doença. No Rio de Janeiro, por
exemplo, ocorreram 19 mil novos casos em 2004.8
A taxa de cura da TB no Brasil, de 77%, é considerada baixa. Na índia e no
Congo a taxa é de 85% e na China de 94%. Por todos esses motivos, a partir de 2003, o
governo tornou o enfrentamento à tuberculose uma das prioridades do Ministério da
Saúde. O combate à doença, no qual foram investidos R$120 milhões até 2007, faz
parte do pacto de gestão do Sistema Único de Saúde (SUS). A terapia padrão é
totalmente gratuita.9
1.2. Agente etiológico
O Bacilo de Koch pertence à família das Mycobacteriaceae do gênero
Mycobacterium. O complexo tuberculose é constituído por várias espécies: M.
tuberculosis, M. bovis, M. africanum e M. microti. Apresenta bacilos finos e retos, ou
levemente curvados, aeróbios estritos, imóveis, não esporulados, Gram-positivos, sendo
o homem seu reservatório principal.
15
O BK é rapidamente morto pelo calor, luz solar, raios ultravioleta e necessita de
oxigênio para a sua reprodução, que é lenta, de 18 a 24 horas.
Caracteriza-se por ser álcool-ácido-resistentes (BAAR) que, durante os
procedimentos de coloração pela fucsina, não se deixa descorar por uma mistura de
álcool e ácido clorídrico (9,7:0,3 v/v). Essa resistência é atribuída a certos lipídeos de
altos pesos moleculares, denominados ácidos micólicos, encontrados na parede
celular.10
A estrutura básica da parede celular da micobactéria (Figura 1.3) é conhecida há
algum tempo. Entretanto possui estrutura complexa, sendo caracterizada por um
envelope altamente hidrofílico que atua como uma barreira de permeabilidade para
muitos componentes e possui um sistema de efluxo de fármacos bem desenvolvido.7
A célula da micobactéria é constituída por três classes de polímeros que
compõem a parede celular: arabinogalactanas, peptoglicanas e lipoarabinomanas. Sua
baixa permeabilidade a substâncias hidrofílicas, capazes de entrar na célula apenas
através de canais de porina, é decorrente das grandes quantidades de ácidos graxos
contendo 60 a 90 átomos de carbono (ácidos micólicos) presentes na parede celular.11
Esses ácidos micólicos fazem parte do complexo micolilato arabinogalactana
peptoglicana mAGP e são alvo potencial das drogas antituberculose.12, 13
Figura 1.3. Estrutura da parede celular das micobactérias.14
As peptoglicanas são cadeias lineares de polissacarídeos, unidas em toda a sua
extensão a pequenos peptídeos através de ligações cruzadas. Essas estruturas estão
ligadas ao próximo polímero da parede celular, a arabinogalactana.
16
A arabinogalactana é formada por um esqueleto de galactose com ramificações
de arabinose. Sua estrutura é incomum, uma vez que tanto a arabinose como a galactose
encontram-se na forma furanosídica. As micobactérias são os únicos patógenos
conhecidos que contêm arabinofuranose e galactofuranose em sua estrutura celular.15
Dessa forma, o interesse por novos fármacos que atuem interrompendo a
formação da parede celular da M. tuberculosis representa uma das principais linhas de
pesquisa da atualidade nesta área. Muitos compostos farmacologicamente ativos são
anfifílicos (surfactantes derivados de carboidratos) ou moléculas hidrofóbicas, as quais
podem sofrer diferentes tipos de associações e, no organismo, atuam frequentemente na
membrana plasmática16 (Figura 1.4). A capacidade dos surfactantes derivados de
carboidratos em interagir com a membrana plasmática e o fato de muitos receptores da
membrana serem derivados de carboidratos, sugere que esta interação possa levar a
novas formas de tratamento.
Figura 1.4. Representação de uma membrana plasmática.17
1.3 Transmissão e infectividade
A tuberculose é transmitida de pessoa a pessoa através de gotículas ou aerossóis,
lançados ao ar, contendo os bacilos expelidos por um doente portador de tuberculose
pulmonar, ao tossir, espirrar ou falar em voz alta. Quando um indivíduo inala as
gotículas contendo os bacilos de Koch, muitas delas ficam no trato respiratório superior
(garganta e nariz), onde a infecção é improvável de acontecer. Contudo, quando os
17
bacilos atingem os alvéolos pulmonares a infecção pode se iniciar. Em primeiro lugar,
os bacilos se multiplicam nos alvéolos e um pequeno número entra na circulação
sanguínea disseminando-se por todo o corpo. Os bacilos que se depositam nas roupas,
lençóis, copos e outros objetos dificilmente se dispersarão em aerossóis e, por isso, não
desempenham papel importante na transmissão.
A infecção tuberculosa, sem doença, significa que os bacilos estão no corpo da
pessoa, mas a imunidade está mantendo-os sob controle. Uma vez infectada, a pessoa
pode desenvolver a tuberculose doença em qualquer fase da vida. Isso acontece quando
o sistema imune não pode mais manter os bacilos “sob controle” e eles começam a se
multiplicar rapidamente. Todos os órgãos podem ser acometidos pelo bacilo da
tuberculose, porém ocorre mais freqüentemente nos pulmões, gânglios, pleura, rins,
cérebro e ossos.18
A maioria dos novos casos de doença pulmonar ocorre em torno de 12 meses
após a infecção inicial. A probabilidade de o indivíduo vir a ser infectado e de que essa
infecção evolua para doença depende de múltiplas causas como, por exemplo, as
condições sócio-econômicas, virulência do bacilo e das características genéticas do
indivíduo infectado.
1.4. Diagnóstico
Todas as pessoas que apresentam tosse com escarro por mais de três semanas,
acompanhadas ou não por outros sintomas da doença, devem ser investigadas se estão
infectadas pelo bacilo causador da tuberculose. A tuberculose é diagnosticada
geralmente através da detecção de bacilos de Koch no exame microscópico da cultura
de escarro, urina, lavagens gástricas e do fluido cérebro-espinhal. Uma radiografia de
tórax pode revelar sombras características das lesões produzidas pela doença.
A baciloscopia de escarro (pesquisa de BAAR) é o exame mais utilizado no
diagnóstico da tuberculose pulmonar, pois identifica os casos epidemiologicamente
importantes, os bacilíferos.18 A cultura do escarro é o método mais específico e sensível
para detectar o bacilo da TB, sendo o melhor método de escolha para o diagnóstico por
micobactérias, pois, além de permitir o diagnóstico específico, possibilita o isolamento
da bactéria para a realização de testes de sensibilidade aos antibióticos. É indicada na
confirmação de casos de tuberculose pulmonar, sobretudo nos que apresentam
baciloscopia negativa.
18
Outro método de diagnóstico é a pesquisa de hipersensibilidade tardia que é
realizada geralmente pelo teste de Mantoux. Esse teste pode identificar o contato prévio
com o bacilo, a partir de seis a oito semanas a exposição inicial. É injetada uma
quantidade mínima de tuberculina ou PPD (Purified Protein Derivative), proteína
produzida em meio artificial de cultura no decorrer do crescimento de M. tuberculosis,
na face anterior do antebraço do paciente. Uma reação alérgica produzida em até 48
horas revela que o indivíduo já esteve no passado exposto ao bacilo, mas não está
necessariamente infectado. A desvantagem desse teste é que o resultado positivo não
indica a doença, mas apenas a hipersensibilidade tardia, que pode ter sido originado por
uma infecção primária (assintomática) ou pelo contato com qualquer tipo de bactéria,
podendo dar falso positivo para a tuberculose. O teste negativo indica que o indivíduo
não deve ter tido contato com o bacilo da tuberculose ou teve contato e nunca
desenvolveu a doença.
1.5. Prevenção e Tratamento
A prevenção da tuberculose consiste na vacinação infantil e na detecção e
tratamento precoce das pessoas portadoras da doença. A vacina BCG (bacilo de
Calmette-Guérin), composta por bacilos atenuados, aplicada nos primeiros 30 dias de
vida, é capaz de proteger contra as formas mais graves da doença.
Fleming, em 1928, realizou uma importante descoberta. A partir da cultura do
fungo Penicillium descobriu o primeiro antibiótico que o homem teve acesso, a
penicilina (Figura 1.5). Apesar da penicilina ser um fármaco extremamente eficaz
contra diversas doenças causadas por bactérias, mostrou-se curiosamente ineficaz contra
tuberculose. Por décadas, a busca de novos antibióticos naturais provenientes de
bactérias e fungos foi intensificada.19
Somente em 1944, quinze anos após a descoberta de Fleming, foi descoberto por
Selman Waksman o primeiro antibiótico capaz de atuar de maneira eficaz no combate a
tuberculose, a estreptomicina (SM) (Figura 1.5), produzida também por um
microorganismo, a bactéria Streptomyces griseus.
19
N
O
S CH3
CH3
BnOCHNH
CO2H
Penicilina G O
O
H3COH O
CHOO
NHCH3HO
HO
HO
OHOH
HOHN
NHNH
H2N
NH
H2N
Estreptomicina
Figura 1.5. Estrutura da penicilina G e estreptomicina.
Após a descoberta da SM, novos fármacos foram utilizados com sucesso,
destacando-se a isoniazida (INH), em 1952; a rifampicina (RPM), em 1965; o etambutol
(EMB), sintetizado em 1960, empregado somente em 1968 e a pirazinamida (PZA),
sintetizada em 1936, porém só utilizada em 19706 (Figura 1.6).
N
CONHNH2
Isoniazida
H3CN
NCH3
OH
HO
Etambutol
N
O
O
O
CH3
OH
CH3
CH3 CH3
CH3
O
OH
CH3OH
OH
OH
NN
NCH3
H3CO
AcO
H N
N CH3
Rifampicina
Pirazinamida
Figura 1.6. Fármacos comumente utilizados no tratamento da TB.
20
Os fármacos empregados no tratamento dos pacientes com tuberculose podem
ser divididos em suas principais categorias: os fármacos de primeira e de segunda
escolha. Os fármacos de “primeira escolha”, linha de frente no tratamento da TB,
podem ser exemplificados pela isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol. Esses
compostos mostraram-se eficazes no tratamento da maioria dos pacientes. Os fármacos
conhecidos como os de “segunda escolha” são uma alternativa ao tratamento da TB a
partir do surgimento da resistência bacteriana, que ocorre normalmente pela não adesão
do paciente ao tratamento completo. Os fármacos de segunda linha são: etionamida,
ácido p-aminosalicílico, cicloserina, amicacina, tioacetazona, terizidona e ofloxacina,
esta última recentemente incluída na lista (Figura 1.7).20
OHO
HO
O
OH
H2N
HO
H2N
NH
O
OHO
H2NOH
HO
NH2
O
OH
Amicacina
O
NH
OH2N
Cicloserina
CO2H
OH
NH2
Ácido p-aminosalicílico
N
CSNH2
Et
Etionamida
CH=N-N-C-NH2H3C-C-N
Tiacetazona
N
N
O
NH
O
HN
O
O
Terizidona
N
O
O
N
H3CN
CO2HF
CH3
Ofloxacina
H
H
S
O
Figura 1.7. Estrutura de fármacos de 2ª linha usados no tratamento da TB.
21
O tratamento preferencial é baseado na associação de medicamentos específicos
no combate ao bacilo da tuberculose como, por exemplo, a combinação da isoniazida,
pirazinamida e rifampicina (Tabela 1.1), que são utilizados por um período de 6 à 9
meses. O tratamento envolvendo esses fármacos é comumente conhecido como
esquema I e é indicado para pacientes que ainda não usaram nenhum tipo de tratamento
contra TB, consistindo na administração da rifampicina, da isoniazida e da pirazinamida
nos dois primeiros meses, seguido pela utilização da rifampicina e da isoniazida por
mais quatro meses.
A razão de combinar esses fármacos deve-se primeiramente ao fato da isoniazida
ser um fármaco com alto potencial bacteriostático, sendo ativa contra toda a população
bacteriana e capaz de eliminar cerca de mais de 90% da população total dos bacilos da
TB durante os primeiros dias de tratamento.21 A rifampicina é também um fármaco com
potente atividade esterilizante, capaz de destruir bacilos não eliminados pela isoniazida
como, por exemplo, os bacilos persistentes. Isso torna a combinação extremamente
eficaz, possibilitando a redução do tempo de tratamento e a prevenção à resistência a
outros tipos de fármacos anti TB. A combinação da pirazinamida no esquema
terapêutico é também importante. Apesar de ser um fármaco de baixa potência
bacteriana, ele é um bom esterilizante, já que é capaz de eliminar bacilos presentes no
interior das células onde o meio é ácido como, por exemplo, os macrófagos.21 Esse
tratamento, quando utilizado da forma recomendada, é capaz de curar mais de 95% dos
pacientes. Apesar do tratamento ser eficaz e barato, custando entre US$ 10 e 20 por um
período de 6 meses, a taxa de abandono é muito elevada. Isto se deve, principalmente,
aos efeitos colaterais como náuseas, vômitos, icterícia, perda de equilíbrio, asma,
alterações visuais, diminuição da audição, neuropatia periférica, cegueira e à falta de
informação e de acompanhamento dos pacientes.22
Tabela 1.1. Fármacos utilizados no tratamento inicial da tuberculose
Fármaco Dosagem diária
recomendada em mg/Kg
Forma utilizada
Isoniazida (I) 5 Tablete de 100 e 300 mg
Rifampicina (R) 10 Tablete ou cápsula de 150 e 300 mg
Pirazinamida (P) 25 Tablete de 400 mg
Fonte: ref. 22
22
Outro fármaco eficaz utilizado no tratamento da tuberculose é um amino-álcool
conhecido como etambutol (Figura 1.8). Seu espectro de ação abrange todas as cepas de
M. tuberculosis, associando alta atividade com baixa toxicidade.
A primeira síntese do (S,S)-etambutol foi descrita em 1961 por Wilkinson e
colaboradores.23 O etambutol é empregado amplamente no esquema primário de
tratamento da tuberculose. Sua forma de atuação parece estar relacionada à síntese de
arabinose na parede celular do M. tuberculosis. Seu mecanismo de ação permanece
desconhecido,24 mas pesquisas relacionam sua atividade à inibição da incorporação do
ácido micólico, essencial para a formação da parede micobacteriana ou à capacidade de
formar complexos com metais, interferindo em sistemas enzimáticos das bactérias.11,25
H3C
HN
NH
CH3
OH
HO
Etambutol
Figura 1.8. Estrutura do etambutol.
1.6. Tuberculose resistente
A terapia utilizada atualmente para o tratamento de pacientes contaminados pela
TB é longa e apresenta diversos efeitos colaterais, sendo os mais freqüentes:
intolerância gástrica (40%), alterações cutâneas (20%), icterícia (15%) e dores
articulares (4%), resultando assim em altas taxas de abandono ao tratamento. Como
conseqüência tem-se o desenvolvimento de bactérias multirresistentes aos fármacos,
tornando assim o tratamento ineficaz.
Análises genéticas e moleculares de bacilos resistentes sugerem que a resistência
é adquirida usualmente por alterações no alvo do fármaco como conseqüência de
mutações no gene que codifica esse alvo.
A TB multirresitente é identificada quando o paciente não reage ao tratamento
com a isoniazida e a rifampicina. Nesses casos será necessário o uso de medicamentos
mais tóxicos e mais caros, e com duração mais prolongada.
O aumento de linhagens resistentes tem causado muita preocupação dos
especialistas em saúde pública, pois contribui para o aumento do número de mortes por
23
tuberculose que, frequentemente, está associado a outros problemas como infecções
oportunistas causadas por micobactérias ou vírus como, por exemplo, o HIV.
1.7. Compostos promissores no combate à tuberculose
A busca de compostos bioativos, que se baseia em modificações de fármacos
conhecidos ou na descoberta de novas classes de compostos, é de fundamental
importância. Dessa forma, fármacos de diferentes classes de compostos estão sendo
desenvolvidos, apresentando potencial atividade contra o bacilo de Koch como, por
exemplo, as fluorquinolonas, as rifamicinas e os imidazois.
As fluorquinolonas são uma importante classe de antibióticos sintéticos da
atualidade, estando sob investigação como fármacos de primeira escolha, devido ao seu
amplo espectro de ação. As primeiras gerações de fluorquinolonas foram obtidas a partir
da descoberta da norfloxacina, que foi patenteada em 1978, sendo a primeira
fluorquinolona que apresentou potente atividade antibacteriana. Após essa importante
descoberta, inúmeras quinolonas foram sintetizadas e avaliadas, merecendo destaque o
ciprofloxacina, a ofloxacina, a sparfloxacina, a gatifloxacina e a moxifloxacina6(Figura
1.9).
NN
HN
F
Et
O
NN
FCO2H
NN
F
NN
F
O
CO2H
HN
O
CO2H
OCH3
H3CN
O
CO2H
FHN
H3C
CH3
NH2
NN
F
O
CO2H
HN OMe
H3C NN
F
O
CO2H
OMe
NH
H
H
Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina
Sparfloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina
Figura 1.9. Estruturas de fluorquinolonas, uma nova geração de fármacos contra
TB.
Pesquisas vêm sendo desenvolvidas no intuito de aumentar a atividade das
fluorquinolonas como, por exemplo, o acoplamento de cadeias lipofílicas que, na
24
maioria dos casos, facilita o processo de solubilização do fármaco pela parede celular do
bacilo. Em nosso grupo de pesquisa26 foram preparadas algumas fluorquinolonas
lipofílicas que apresentaram atividade biológica promissora, in vitro, contra o M.
tuberculosis (Figura 1.10).
N
O
COOHF
OMe
CH3(CH2)nCH(R)CH2NH(CH2)mNH
A: m=2 n=3 R= EtB: m=2 n=3 R= HC: m=3 n=7 R=HD: m=3 n=9 R=HE: m=3 n=11 R=H
Composto CIM
(μg/mL)
A 0,62
B 0,62
C 0,31
D 0,62
E 0,62
Rifampicina 1,0
Gatifloxacina 0,1
Figura 1.10. Fluorquinolonas com ação antituberculose sintetizadas em nosso grupo de
pesquisa.2
As rifamicinas constituem-se em um grupo de antibióticos macrocíclicos,
estruturalmente relacionados, obtidos a partir do Streptomyces mediterranei. Algumas
substâncias incluídas nessa classe de compostos tornou-se poderosos agentes
antibacterianos devido a sua ação esterilizante, sendo capaz de reduzir
consideravelmente o tempo de tratamento dos pacientes com tuberculose.27 Como
representantes dessa classe de compostos pode-se citar a rifapentina, aprovada para o
tratamento de TB em 1998, a rifabutina, recomendada para o tratamento de pacientes
também co-infectados com o vírus HIV e o rifalazil, que se mostrou mais ativo que a
rifampicina e a rifabutina, tanto in vitro como in vivo, em ratos, mas apresentou severos
efeitos colaterais em fase clínica (Figura 1.11).
25
Figura 1.11. Compostos bioativos no combate à TB derivados da rifamicina.
Os nitroimidazóis são uma classe de compostos descoberta recentemente que
pode exercer sua atividade antibacteriana através da inibição da síntese de proteínas e
lipídeos da parede bacteriana. O composto PA-824 (Figura 1.12), o mais promissor
dessa classe, possui potente atividade contra o BK com valores de CIM entre 0,03-0,2
μg/mL. Esse composto apresentou excelente atividade antibacteriana e nenhuma
toxicidade nos modelos testados até o momento, além do fato de ser ativo também
contra cepas resistentes e latentes do M. tuberculosis.27
Figura 1.12. Estrutura do PA-824.
26
1.8. Perspectivas
Tendo em vista a evidente necessidade da de novos compostos bioativos no
combate a tuberculose, em particular novos métodos para facilitar a penetração dos
fármacos na parede celular do bacilo, uma vez que esta é uma das principais
dificuldades na atuação dos medicamentos já utilizados, instituições vêm investindo em
pesquisas afins.
Os surfactantes derivados de carboidratos são considerados como o local de
fixação celular do hospedeiro para vários organismos patogênicos e toxinas bacterianas.
Portanto, o desenvolvimento de novos fármacos anfifílicos que atuem na parede celular,
bem como na inibição das enzimas envolvidas na biossíntese da parede
(glicosiltransferases), poderá ser uma boa estratégia no combate à tuberculose.
São descritos na literatura compostos derivados de carboidratos que
apresentaram bons espectros de atividade in vitro contra o BK. Trabalhos realizados por
Tripathi e colaboradores28-31 com amino-álcoois derivados de carboidratos, cuja
diferença principal entre os mesmos está no tamanho da cadeia lipofílica, demonstraram
possuir uma significativa atividade antibacteriana e antifúngica (Figura 1.13).
O
O
OOCH2Ph
OH
NH
(CH2)12
O
PhH2CO O
O
OH
NH
O
OCH2C6H5
O
O
OH
NH(CH2)11CH3
O
O
HN
OH
NH
(CH2)12
O
O O
O
O
HO
OO
O O
O
Figura 1.13. Compostos com ação antituberculose sintetizados por Tripathi e
colaboradores.28-31
27
Nosso grupo de pesquisa deu início a um programa de síntese e avaliação
antituberculose de diaminas e amino-álcoois lipofílicos, assim como de seus derivados
ligados a uma porção açúcar.32,33 Recentemente foram preparados em nosso grupo de
pesquisa diferentes amino-álcoois lipofílicos que foram condensados a derivados da D-
glicose e da D-galactose (Figura 1.14). Alguns desses compostos demonstraram possuir
concentração inibitória mínima (CIM), medidas in vitro contra a M. tuberculosis,
inferior a 3,5 μg/mol.11,16,32,33
O
O
O
OO
NR(CH2)2OH
OHO
HO
OCH3
OH
NHCH2CH(OH)(CH2)9CH3
R= CH2(CH2)n; n= 7, 9 ou 11
O
O
O
OO
NH(CH2)2NHCO(CH2)16CH3
Figura 1.14. Amino-álcoois e diaminas lipofílicos com ação antituberculose
sintetizados por nosso grupo de pesquisa.
2. OBJETIVOS E PLANO DE SÍNTESE
Atualmente tem se observado um grande interesse no desenvolvimento em
novos fármacos com ação antituberculose que sejam eficazes, menos tóxicos e com
baixo custo. Em particular, novos métodos para facilitar a penetração destes na parede
celular do bacilo, interrompendo sua síntese, representam um das principais linhas de
pesquisa da atualidade.
Nesse contexto, esse trabalho tem como proposta a preparação de novos
compostos antituberculose derivados da D-arabinose 1, D-galactose 2 e D-glicose 3
(Figura 2.1) acoplados a diferentes amino-álcoois, alguns dos quais contendo uma
cadeia carbônica lipofílica.
28
HO
OHO
HO
1
OHO
OH
HOOH
OH
OH
OHO
HOOH
OH
2 3OH
Figura 2.1 - Representação dos carboidratos utilizados neste trabalho, D-arabinose 1, D-
galactose 2 e D-glicose 3.
O objetivo dessa síntese seria estudar a relação estrutura-atividade destes
diferentes compostos contra o Mycobacterium tuberculosis, principalmente no que
tange à interferência do tamanho da cadeia carbônica ou do açúcar utilizado na
atividade biológica. Esse estudo será comparado com aqueles anteriormente realizados
por nosso grupo,32,33 visando uma melhor compreensão da ação dessas moléculas contra
a tuberculose e outras doenças.
Para a síntese dos derivados mencionados acima foi proposta a transformação
das hidroxilas primárias dos carboidratos utilizados em bons grupos abandonadores
(sulfonatos ou iodetos) para, posteriormente, serem acoplados a diferentes amino-
álcoois, alguns dos quais N-alquilados com cadeias carbônicas variadas (Esquemas 2.1 e
2.2). Alguns desses amino-álcoois seriam também preparados de acordo com técnicas
previamente utilizadas em nosso laboratório.
29
OHO
HO
OCH3
OH
OTs
23
OHO
HO
OCH3
OH
N(CH2CH2OH)2
27
OHO
HO
OCH3
OH
N-C(CH3)2CH2OH
26
OHO
HO
OCH3
OH
N-CH2CH2CH2OH
25
OHO
HO
OCH3
OH
N-CH2CH2OH
24
OCH3
HO
HOO
7 ou 11
OCH3
HO
OHO
HOCH2CH2CH2-N
OCH3
HO
OHO
HOCH2(CH3)2C-N
OCH3
OH
OHO
(HOCH2CH2)2N
OCH3
HO
OHO
HOH2CH2CN
12
14 15
X
X: OMs ou OTs
OCH3
HO
OHO
HO
13
HO
OHO
HO
1
OH
4
O
O
O
O
O
I
17
O
O
O
O
O
N-CH2CH2OH
18
O
O
O
O
O
N(CH2CH2OH)2
21
O
O
O
O
O
N-C(CH3)2CH2OH
20
O
O
O
O
O
N-CH2CH2CH2OH
19
H
H H
H
HH
H
HH
Esquema 2.1. Plano de síntese de amino-álcoois acoplados a derivados da D-arabinose,
D-galactose e da D-glicose.
30
CH3(CH2)nCl CH3(CH2)nNHCH2CH2OH
n= 7 n= 9
29a: n= 730a: n=9 OCH3
HO
HOO
HOCH2CH2N
38: R= CH3(CH2)7- 39: R =CH3(CH2)9-
11
CH3(CH2)9CH(OH)CH2OH CH3(CH2)9CH(OH)CH2I CH3(CH2)9CHCH2OH
I
+
31 32
OCH3HO
OHO
41
CH3(CH2)9CH(OH)CH2N3 CH3(CH2)9CHCH2OH
N33433
CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH2
35
CH3(CH2)9CHCH2OH
NH236
11
CH3(CH2)9CH(OH)CH2N
OCH3HO
HOO
CH3(CH2)11NHCH2CH2OH
37
40: R = CH3(CH2)11-
11
R
R
HOCH2CH2CH2-N
H
Esquema 2.2. Plano de síntese de amino-álcoois lipofílicos acoplados a D-arabinose.
31
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1. Síntese e caracterização dos derivados da D-arabinose A primeira etapa da síntese envolveu a proteção da hidroxila anomérica da D-
arabinose 1 pelo grupo metila, por tratamento com metanol, em presença de resina ácida
(Amberlite IR 120). Após 4 h de reação a temperatura de 60 ºC, foram obtidos os
compostos 4, 5 e 6 (Esquema 3.1) com os rendimentos de 73%, 16% e 10%,
respectivamente. Os compostos foram separados por coluna cromatográfica, utilizando-
se como eluente uma mistura de acetato de etila e metanol, e caracterizados pela análise
de seus espectros no IV, RMN de 1H e de 13C e ponto de fusão para o composto 6.
CHO
HHO
OHH
OHH
CH2OH
MeOH
AmberliteIR120 60ºC, 4h OCH3
HO
OHO
HOOCH3
HO
OHO
HOO
HO
OH
OCH3
1 4 5 6
73% 16% 10%
HO
Esquema 3.1. Síntese do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4
Ness e Fletcher34 foram os primeiros a descrever a obtenção do α-D-
arabinofuranosídeo de metila 4 utilizando-se D-arabinose e metanol em meio ácido
(solução metanólica de ácido clorídrico, Esquema 3.2). As desvantagens desse método
estão na necessidade de neutralização do ácido remanescente e das várias etapas até a
obtenção do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4. De acordo com esses autores, o
derivado 4 foi obtido por meio de reação de glicosidação da D-arabinose, benzoilação
das hidroxilas livres, separação do intermediário tribenzoilado por cristalização
fracionada e posterior hidrólise dos grupos protetores em C-2, C-3 e C-5, levando ao
composto com 50% de rendimento.34,35
CHO
HHO
OHH
OHH
CH2OH
2 - BzCl, Pi, 0ºC
3- Cristalização,OCH3
BzO
OBzO
BzO
1
1- MeOH,HCl, rt
OCH3
HO
OHO
HO
450%
NaOCH3,MeOH, rt
Rend. Quantitativo
Esquema 3.2. Síntese do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 realizada por Ness e
Fletcher.34,35
32
A metodologia desse trabalho empregou resina ácida (Amberlite IR120) ao invés
de ácido clorídrico. Embora mais laboriosa no que concerne a separação dos derivados
formados, por cromatografia, mostrou-se mais rápida e eficiente que a metodologia
convencional, permitindo então a obtenção do derivado 4 em maior rendimento (73%),
em relação aquela realizada pelo método clássico (50%).
A próxima etapa sintética consistiu na transformação da hidroxila do carbono 5
do composto 4 em um bom grupo abandonador. Esta foi realizada utilizando-se duas
diferentes metodologias.
Uma metodologia utiliza a reação de 4 com cloreto de metanossulfonila em
piridina a 0 ºC. A mistura de reação foi mantida sob agitação magnética por 48 h a
temperatura ambiente. Foi observado por CCD a formação de uma mistura de
compostos. Os compostos foram separados por coluna cromatográfica (eluente: acetato
de etila/metanol) e seus espectros analisados, constatando a formação de três derivados
mesilados 7, 8 e 9 (Esquema 3.3). Os dois últimos compostos possuem o mesmo Rf
(eluente: acetato de etila) e não foram isolados, todavia pelos espectros de RMN de 1H e
de 13C, pode-se verificar que se tratava de uma mistura de dois derivados dimesilados.
OCH3
HO
OHO
HO
4
MsCl
Pi, 48hOCH3
HO
OHO
MsO
OCH3
HO
OMsO
MsO
OCH3
MsO
OHO
MsO
7 8 9
24% 35%
Esquema 3.3. Síntese do 6-O- metanossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 7 e
dos derivados dimesilados 8 e 9.
Como não foi obtido um alto rendimento de formação do composto 7, devido a
formação de subprodutos, optou-se pela tentativa de preparação do composto tosilado
11. Este composto foi preparado pela adição de cloreto de p-toluenossulfonila a uma
solução do composto 4 em piridina a 0º C. Após o término da reação foi realizada uma
extração líquido-líquido em acetato de etila e água36 e a fase orgânica submetida à
purificação por CCS (eluente: acetato de etila/metanol). O composto 11 foi obtido com
56% de rendimento (Esquema 3.4) e caracterizado pela análise dos seus espectros no IV
e RMN de 1H e de 13C.
33
OCH3
HO
OHO
HO
4
TsCl
Pi, 0ºC24h OCH3
HO
OHO
TsO
11
56%
Esquema 3.4. Síntese do 6-O-toluenossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 11.
No espectro de infravermelho do composto 11 (Figura 3.1) verificou-se a
presença de uma banda larga e intensa em 3435 cm-1 correspondente a deformação da
ligação O-H, uma banda em 2925 cm-1 referente à deformação axial de C-H alifático,
em 1396 cm-1 uma banda característica de deformação axial de S=O e duas bandas na
região de 800-600 cm-1 associadas à deformação angular C-H aromático no plano.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000
20
40
60
80
100
120
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.1 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do composto
tosilado 11.
A análise do espectro de RMN de 1H (Figura 3.2) confirma a formação do
tosilato pela presença de dois dupletos na região de hidrogênios aromáticos, um em δH
7,80 e o outro em δH 7,35, além dos sinais de ressonância dos hidrogênios provenientes
da porção carboidrato e um simpleto em δH 2,44 referente aos hidrogênios metílicos H-
10.
34
Figura 3.2 - Espectro de RMN de 1H do derivado tosilato 11 (CDCl3, 300 MHz).
No espectro de RMN de 13C de 11 (Figura 3.3) observam-se os sinais de
carbonos aromáticos (C-6 a C-9), anomérico (C-1), metílico (C-10) e metoxílico
(OCH3), além dos outros sinais referentes aos carbonos C-2 a C-5 provenientes do anel
furanosídico.
Figura 3.3 - Espectro de RMN de 13C do derivado tosilado 11 (CDCl3, 75 MHz).
35
As duas reações descritas, a mesilação e a tosilação, mostraram-se eficientes. No
entanto, a reação de tosilação teve a vantagem de se completar mais rapidamente (24 h)
do que a reação de mesilação (48 h), além do produto tosilado 11 ser obtido em maior
rendimento (56%) em relação ao produto mesilado 7 (24%).
A segunda etapa da síntese envolveu a substituição do grupo tosilato da
substância 11 pelos diferentes amino-álcoois comerciais (2-amino-etanol, 3-amino-
propanol, 2-amino-2-metil-propanol e dietanolamina), em etanol sob refluxo formando
os compostos 12 a 15 (Esquema 3.5).
OCH3
HO
OHO
TsO
11OCH3
HO
OHO
HOCH2CH2-N
12
OCH3
HO
OHO
HOCH2CH2CH2-N
13
OCH3
HO
OHO
HOCH2(CH3)2C-N
14
OCH3HO
OHO
(HOCH2CH2)2N
15
i
ii
iv
89%
78%25%
27%
OCH3HO
OO
16
4%
21%45%
60%
16
16 16
iii
i=2-amino-etanol, EtOH, refluxo, 24 h; ii=3-amino-propanol, EtOH, refluxo, 24 h; iii= 2-amino-2-metil-propanol, EtOH, refluxo, 48 h; vi= dietanolamina, EtOH, refluxo, 36 h.
H
HH
Esquema 3.5. Síntese dos amino-álcoois derivados da D-arabinose
Os amino-álcoois foram obtidos com rendimentos moderados a satisfatórios,
conforme dispostos no Esquema 3.5. Isto se deve à dificuldade de purificação destes
compostos e à formação de um produto secundário que, pela análise dos seus espectros
de RMN de 1H e de 13C, seria o anidro açúcar 16 (2,5-anidro-α-D-arabinofuranosídeo de
metila). Os baixos rendimentos obtidos na preparação dos compostos 14 e 15 podem ser
atribuídos ao maior impedimento estérico sobre o nitrogênio nucleofílico. Vale ressaltar
que para a formação dos compostos 12 e 13 foram utilizadas duas rotas sintéticas,
empregando como materiais de partida os intermediários 7 ou 11. Quando foi utilizado
o composto mesilato 7 aumentou-se a formação de 16 (anidro açúcar),
conseqüentemente obteve-se menores rendimentos dos compostos 12 e 13, comparados
36
quando o material de partida foi o intermediário 11. Os rendimentos estão dispostos na
Tabela 3.1. Todos os compostos foram purificados por CCS (eluente: acetato de
etila/metanol) e as estruturas evidenciadas através da análise de seus espectros no IV,
RMN de 1H e de 13C.
Tabela 3.1. Rendimentos dos derivados 12, 13 e 16 utilizando os intermediários 7 e 11
Rendimento (%) Compostos formados
Intermediário 12 16 13 16
7 47 32 55 31
11 89 4 78 11
Os espectros no IV e RMN de 1H e RMN de 13C dos compostos N-substituídos
derivados da D-arabinose são muito semelhantes entre si, onde os sinais podem ser
observados em regiões muito próximas para todos os derivados acima descritos. Assim,
apenas os espectros do composto 12 (Figuras 3.3 a 3.7) e do anidro açúcar 16 (Figuras
3.8 a 3.10) serão discutidas.
A análise do espectro no infravermelho de 12 (Figura 3.3) permitiu atribuir a
absorção em 3.390 cm-1, uma banda forte e larga, a ligação de hidrogênio e/ou
deformação axial de N-H; em 2.937 cm-1 deformação axial de C-H alifático; em 1624
cm-1 deformação angular simétrica de N-H e em 1.067 cm-1 deformação axial referente
às ligações C-O-C.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50050
60
70
80
90
100
110
120
130
OCH3
HO
OHO
HN
12
1
2
34
5HO
6
7
Tran
smita
ncia
(%)
Numero de Onda (cm-1)
Figura 3.3. Espectro de infravermelho (KRS-5) do composto 12
37
A análise do espectro de RMN de 1H do composto 12 (Figura 3.4) confirma a
formação do amino-álcool pela presença de dois multipletos, um entre δH 3,65 e 3,52
referente aos hidrogênios H-7 (CH2OH) e outro entre δH 2,99 e 2,75 referente aos
hidrogênios H-6. A atribuição dos sinais referentes aos hidrogênios do anel furanosídico
foram determinados com o auxílio do mapa de contornos COSY (Figura 3.5).
No espectro de RMN de 13C de 12 (Figura 3.6) observou-se, com o auxílio do
mapa de contornos HSQC (Figura 3.7), além dos cinco sinais referentes aos carbonos da
porção carboidrato (C-1 a C-5) e do carbono metoxílico (OCH3),37 a presença de dois
sinais em δC 60,6 referente a C-7 e em δC 52,2 referente a C-6 provenientes da porção
amino-álcool .
1.07
01
0.98
131.
0014
3.06
25
3.09
18
0.91
612.
1002
Inte
gral
4.86
714.
6886
3.93
443.
8481
3.64
763.
6374
3.61
033.
5928
3.53
863.
5189
3.29
143.
2431
3.21
02
2.86
052.
8188
2.75
302.
7281
2.71
352.
6945
1.88
54
1.22
26
0.83
49
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
H1H5
OCH3H3 e H7
H2
H4H5’ e H6
OCH3
HO
OHO
HN
12
1
2
34
5HO
6
7
Figura 3.4. Espectro de RMN de 1H de 12 (CD3OD, 300 MHz).
38
Figura 3.5. Mapa de contornos COSY de 12 (200 MHz, CD3OD).
110.
9470
83.3
774
83.0
597
81.0
667
62.5
954
61.6
567
60.6
169
55.4
611
52.2
406
52.0
817
49.9
876
49.7
132
49.4
388
49.1
500
48.8
612
48.5
868
48.2
979
(ppm)0102030405060708090100110120
C-1C-4 e C-2 C-3
C-7
OCH3
C-5 e C-6
OCH3
HO
OHO
HN
12
1
2
34
5HO
6
7
Figura 3.6. Espectro de RMN de 13C de 12 (CD3OD, 75 MHz).
39
Figura 3.7. Mapa de contornos HSQC de 12 (CD3OD, 200 MHz).
No espectro no infravermelho do anidro açúcar 16 (Figura 3.8), observam-se,
entre outras bandas, aquela referente ao estiramento da ligação O-H em 3364 cm-1, a de
estiramento das ligações C-H alifáticos em 2918 cm-1 e a de estiramento C-O-C em
1032 cm-1.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50030
40
50
60
70
OCH3
HO
O
O1
2
34
5
16
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.8. Espectro de absorção no infravermelho (KRS-5) do anidro-açúcar 16.
40
Uma das evidências para a formação do anidro 16 foi obtida pela análise do
espectro de RMN de 1H (Figura 3.9), no qual se observou a presença do sinal do
hidrogênio de OH, ligado ao C-3, em δH 3,99, além da presença de dois simpletos
referentes aos hidrogênios H-4 e H-2 em δH 4,59 e 4,35, respectivamente, e em forma de
dois dupletos (J = 7,9 Hz), os sinais de ressonância dos hidrogênios H-5 e H-5’ em δH
3,57 e 3,38.
Analisando o espectro de RMN de 13C do composto 16 (Figura 3.10)
observaram-se, além da presença dos sinais dos carbonos C-1, C-3, C-4 e do carbono
metoxílico, a presença dos sinais de ressonância dos carbonos C-2 e C-5 em δC 75,0 e
72,7, respectivamente.
1.30
11
0.87
80
0.99
981.
0403
0.94
36
1.09
73
1.07
922.
9672
Inte
gral
4.87
094.
8352
4.59
43
4.34
604.
1930
3.98
793.
8303
3.80
37
3.57
843.
5509
3.41
993.
3412
3.30
27
1.28
20
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0
OCH3
HO
OO
HH
1
23
4
5
16
H1
H2H3
H4 OH
H5 e H5’OCH3
Figura 3.9. Espectro de RMN de 1H do anidro açúcar 16 (CD3OD, 300 MHz).
41
107.
8775
80.6
911
77.3
162
75.0
299
72.7
125
56.5
065
50.0
054
49.7
255
49.4
299
49.1
500
48.8
700
48.5
901
48.2
946
(ppm)0102030405060708090100110120130140
C-1 C-4
C-3
C-2C-5
OCH3
OCH3
HO
OO
HH
1
23
4
5
16
Figura 3.10. Espectro de RMN de 13C do composto 16 (CD3OD, 75 MHz).
3.2 Síntese e caracterização dos derivados da D-galactose
Essa síntese envolveu a substituição do átomo de iodo do composto 1,2:3,4-di-
O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 17,38 previamente preparado,11,16 por quatro
diferentes amino-álcoois comerciais (2-amino-etanol, 3-amino-propanol, 2-amino-2-
metil-propanol e dietanolamina) (Esquema 3.6) conduzindo a formação dos derivados
18-21 em 68-87% de rendimento (Tabela 3.2). Os amino-álcoois N-substituídos foram
purificados por coluna cromatográfica (eluente: diclorometano/metanol) e
caracterizados pela análise de seus espectros no IV, RMN de 1H e de 13C, COSY e
HSQC para o composto 18 e ponto de fusão para os compostos 18 e 20.
Observou-se que nas reações utilizando-se como nucleófilos os amino-álcoois 2-
amino-etanol e 3-amino-propanol houve a formação de um subproduto com Rf superior
aos produtos de interesse. Na reação utilizando-se o 3-amino-propanol foi isolado o
subproduto 22, sendo então obtido em 12% de rendimento. Este foi caracterizado pela
análise de seus espectros no IV, RMN de 1H e de 13C e espectro de massas.
42
O
O
O
O
O
I
18: R= NHCH2CH2OH 19: R= NHCH2CH2CH2OH 20: R= NHC(CH3)2CH2OH 21: R= N(CH2CH2OH)2
18-2122
O
O
O
O
O
NCH2CH2OH
17
i
18: i= 2-amino-etanol, EtOH, refluxo, 72 h; 19 e 22: i= 3-amino-propanol, EtOH, refluxo, 72 h; 20: i= 2-amino-2-metil-propanol, EtOH, refluxo, 6 dias; 21:i= dietanolamina, EtOH, refluxo, 6 dias.
O
OO
O
O
O
O
O
O
O
R
Esquema 3.6. Síntese dos amino-álcoois derivados da D-galactose.
Tabela 3.2. Rendimentos e faixas de fusão dos derivados N-substituídos.
Derivados N-substituídos
Composto Rend (%) Faixa de Fusão (ºC)
18 87 85,7-87,9
19 68 Óleo
20 74 78,5-79,6
21 73 Óleo
Os compostos 18 a 21 possuem estruturas bem semelhantes, logo será discutida
aqui apenas a caracterização dos compostos 18 (Figuras 3.11 a 3.15) e 22 (Figuras 3.16
a 3.19).
No espectro de absorção na região do infravermelho do derivado 18 (Figura
3.11), pode observar, além de outras bandas, a presença das absorções em 3312 e 3175
cm-1 referentes aos estiramentos das ligações N-H e/ou O-H; bandas características de
ligação C-H alifático em 2988 e 2928 cm-1; além da banda de estiramento C-O-C em
1074 cm-1.
43
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000
20
40
60
80
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
4 56
7
8
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.11. Espectro de infravermelho (KBr) do amino-álcool 18.
A Figura 3.12 apresenta o espectro de RMN de 1H do composto 18. Pode-se
observar, além dos sinais dos hidrogênios referentes ao anel piranosídico, dois
simpletos largos, um em δH 3,63 referente a H-8 e outro sinal em δH 2,79 referente aos
sinais dos hidrogênios H-7 e H-6 ou H-6’. Os demais sinais foram pelas correlações no
mapa de contornos COSY (Figura 3.13) e por comparação com os dados descritos na
literatura.11,16.
No espectro de RMN de 13C do composto 18 (Figura 3.14), foram atribuídos os
sinais, com o auxílio das correlações observadas no mapa de contornos HSQC (Figura
3.15) que evidenciam a ocorrência da reação: um sinal atribuído ao carbono C-8 em δC
60,8, além dos sinais em δC 51,1 e 49,2 referentes aos carbonos ligados ao nitrogênio C-
6 e C-7.
44
1.00
00
0.97
49
0.98
940.
9754
0.98
66
1.98
90
0.90
872.
9373
2.39
96
3.00
773.
0583
6.12
30
Inte
gral
7.26
71
5.51
95
4.60
144.
5765
4.30
224.
1983
4.17
27
3.88
30
3.62
77
2.95
112.
9109
2.88
092.
7858
2.58
46
1.52
681.
4376
1.32
051.
2371
1.09
230.
8648
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
4 56
7
8
OH
H1 H3
H2 H4
H5H8
H6OH e NH
CH3, ISOPH6’ e H7
Figura 3.12. Espectro de RMN de 1H de 18 (CDCl3, 300 MHz).
Figura 3.13. Mapa de contornos COSY de 18 (CDCl3, 200 MHz).
45
109.
4420
108.
7421
96.5
479
77.6
500
77.2
300
76.7
945
72.0
817
70.9
929
70.6
974
66.9
022
60.8
051
51.0
684
49.1
864
26.2
289
26.1
512
25.3
423
25.0
624
24.5
180
(ppm)0102030405060708090100110120130140
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
4 56
7
8
OH
C(CH3)
C-1
C-2, C-3 e C-4
C-5
C-8C-7C-6
CH3, ISOP
Figura 3.14. Espectro de RMN de 13C de 18 (CDCl3, 75 MHz).
Figura 3.15. Mapa de contornos HSQC de 18 (CDCl3, 200 MHz).
46
O espectro no infravermelho do composto 22 (Figura 3.16) mostra uma banda de
absorção em 3365 cm-1 correspondente ao estiramento de O-H. Observou-se, ainda, a
presença de bandas de absorção características do estiramento C-H alifático em 2983 e
2935 cm-1 e do estiramento da ligação C-O-C em 1068 cm-1.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
40
60
80
100
120
O
O
O
O
O
N
O
O
O
O
O
22
12
3
4 56
78 OH9
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.16. Espectro de infravermelho (KRS-5) de 22.
No espectro de RMN de 1H de 22 (Figura 3.17) observou-se, dentre outros
sinais, a presença de um dupleto em δH 5,49 referente aos hidrogênios anoméricos H-1,
dois simpletos largos referentes aos sinais dos hidrogênios H-9 e H-7 em δH 3,71 e 2,67
e um multipleto centrado em δH 1,60 referente ao sinal do hidrogênio H-8. A integração
dos sinais correspondentes a H-7, H-8 e H-9, em comparação àquela obtida para H-1,
sugerem a presença de dois anéis piranosídicos ligados ao átomo de nitrogênio do
amino-propanol.
No espectro de RMN de 13C de 22 (Figura 3.18) observou-se em δC 62,4, 54,0 e
29,1 os sinais correspondentes aos carbonos da porção amino-álcool C-9, C-7 e C-8,
respectivamente, além dos sinais correspondentes aos carbonos C-1 a C-6 do anel
piranosídico. Esses últimos sinais são bem mais intensos que aqueles citados acima
devido a presença dos dois anéis piranosídicos.
No intuito de confirmar a formação do derivado N,N-dissubstituído proposto foi
obtido o espectro de massas de 22 (Figura 3.19), que mostra a presença do pico base
47
(m/z) em 560,3069 (massa calculada: 560,3071) que pode ser atribuído à massa do
composto, além do sinal do pico de massa acrescida de um próton [M + H+].
1.00
00
0.97
88
2.09
11
0.90
70
0.92
14
0.60
02
2.80
86
1.05
762.
9716
3.04
176.
1220
Inte
gral
7.26
91
5.49
375.
4776
5.27
21
4.55
014.
5252
4.23
264.
2048
3.92
54
3.70
66
3.17
12
2.83
172.
8039
2.78
712.
6708
2.64
882.
6262
1.68
761.
6006
1.50
621.
3987
1.28
75
-0.0
410
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
H-9H-8
H-6 e H-7
OH
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
12
3
4 5
6
78
9 OH
H-1H-3
H-2 e H-4
H-5
CH3(ISOP)
Figura 3.17. Espectro de RMN de 1H do composto 22 (CDCl3, 300 MHz).
109.
0667
108.
5068
96.5
622
77.6
499
77.2
300
76.7
945
72.0
042
70.8
844
70.6
200
65.9
075
62.3
770
54.6
628
53.9
629
29.0
472
26.2
166
26.0
922
25.2
368
25.0
190
24.3
969
(ppm)0102030405060708090100110120130140
C-9 C-7
C-6
C-8
C-1
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
12
3
4 5
6
78
9 OH
C(CH3)2
C-4, C-3 e C-2
C-5CH3(ISOP)
Figura 3.18. Espectro de RMN de 13C do composto 22 (CDCl3, 75 MHz).
48
Figura 3.19. Espectro de massas ES+ de 22.
3.3. Síntese e caracterização dos derivados da D-glicose
Essa síntese envolveu a substituição do grupo abandonador tosilato, na posição
C-6, do composto 6-O-tosil-α-D-glicopiranosídeo de metila 23, previamente preparado
por nosso grupo de pesquisa,27 pelos diferentes amino-álcoois comerciais (2-amino-
etanol, 3-amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol e dietanolamina), em etanol sob
refluxo formando os amino-álcoois N-alquilados 24 a 27 (Esquema 3.7). A primeira
evidência de formação dos produtos desejados foi verificada nos espectros de RMN de 1H, no qual foi observada a presença dos sinais referentes aos hidrogênios provenientes
da porção amino-álcool e a ausência dos sinais na região característica de aromáticos
presentes no material de partida 23.
OHO
HO
OCH3
OH
OTs
OHO
HO
OCH3
OH
R
O
HO
O
OCH3
OH
2324-27 28
24: R= NHCH2CH2OH25: R= NHCH2CH2CH2OH26: R= NHC(CH3)2CH2OH27: R= N(CH2CH2OH)2
Esquema 3.7. Síntese dos amino-álcoois derivados da D-glicose.
Foi observada também, em todas as sínteses dessa série, a formação de um
subproduto com Rf superior (eluente: diclorometano/metanol) aos compostos de
interesse. Através da análise dos espectros de RMN de 1H e de 13C desse composto e
49
por comparação com a literatura,39,40 foi sugerido o 3,6-anidro-α-D-glicopiranosídeo de
metila 28, formado pelo ataque nucleofílico intramolecular do átomo de oxigênio em C-
3 ao carbono C-6 ligado ao grupo tosila.
Os produtos foram purificados por coluna cromatográfica (eluente:
diclorometano/metanol) e caracterizados pela análise de seus espectros no IV e RMN de 1H e de 13C para os compostos de 24 a 28 e COSY, espectro de massas e ponto de fusão
para o composto 26.
Faixa de fusão de 26: 98-99,6 ºC
Os compostos 24 a 27 possuem estruturas bem semelhantes, logo será discutida
aqui apenas a caracterização do composto 26 (Figuras 3.20 a 3.23).
No espectro de IV do composto 26 (Figura 3.20) observam-se bandas de
absorção intensa entre 3543 e 3202 cm-1 referente à deformação das ligações O-H e/ou
N-H; duas bandas em 2970 e 2906 cm-1 correspondentes às deformações axiais
simétricas de C-H alifático e em 1037 cm-1 sinal referente à deformação axial
assimétrica C-O-C e C-O.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
10
20
30
40
50
60
70
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.20. Espectro de infravermelho (KBr) do amino-álcool 26.
No espectro de RMN de 1H do composto 26 (Figura 3.21), observam-se um
multipleto na faixa de δH 3,56-3,62 correspondente a H-3 e H-5, um dupleto em δH 3,29
atribuído aos sinais dos hidrogênios H-8 (J8,8’= 9,9 Hz), um duplo dupleto entre δH 2,90-
2,94 referente a H-6 ou H-6’ e um simpleto em δH 1,04 referente aos sinais dos
hidrogênios metílicos H-9. Para elucidação dos acoplamentos entre os hidrogênios e,
50
conseqüentemente, a atribuição dos mesmos, foi feito um mapa de contorno 1H x 1H
(COSY) do composto 26 (Figura 3.22).
1.00
00
2.00
86
4.91
541.
9700
1.04
75
0.97
18
0.96
14
5.83
90
Inte
gral
4.87
004.
6428
4.63
09
3.61
603.
5857
3.55
553.
4034
3.38
793.
3760
3.35
583.
3430
3.31
183.
2898
3.27
893.
1735
3.14
333.
1121
2.94
362.
9335
2.90
512.
8950
2.65
232.
6239
2.58
63
1.25
171.
1811
1.15
821.
1353
1.04
281.
0346
0.82
30
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.5
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
H3 e H5
H2, OCH3, OH e/ou NH
H6 ou H6’
H8
H4
H9
Figura 3.21. Espectro de RMN de 1H do composto 26 (CD3OD, 300 MHz).
(ppm) 4.8 4.0 3.2 2.4 1.6 0.8
(ppm)
4.8
4.0
3.2
2.4
1.6
0.8
H3/H4
H5/H4
H5/H6 ou H6’
H6/H6’
H1/H2
Figura 3.22. Mapa de contornos COSY de 26 (CD3OD, 300 MHz).
51
Analisando o espectro de RMN de 13C do composto 26 (Figura 3.23) observam-
se: quatro sinais entre δC 72,0-75,0 referentes aos carbonos do anel piranosídico11,33 (C-
2 a C-5), um sinal em δC 69,4 atribuído ao carbono metilênico C-8, um sinal em δC 54,8
referente ao carbono C-7, além de outros sinais correspondentes ao restante da
molécula.
101.
4387
75.0
144
74.7
966
73.6
924
71.9
971
69.4
465
55.9
933
54.8
112
50.0
054
49.7
099
49.4
299
49.1
500
48.8
700
48.5
745
48.2
946
44.9
974
24.1
721
23.0
679
(ppm)0102030405060708090100110120130140
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
C-1
C-2 a C-5
C-8
OCH3 e C-7C-6 C-9
Figura 3.23. Espectro de RMN do composto 26 (CD3OD, 75 MHz).
O espectro de massas de alta resolução do composto 26 (Figura 3.24) mostra o
sinal do pico do íon molecular de massa (m/z) 266,1605 (massa calculada: 266,1604)
que corresponde a fórmula mínima C11H24NO6.
52
Figura 3.24. Espectro de massas ES+ de 26.
3.4. Síntese e caracterização dos amino-álcoois monoalquilados 29a, 30a e
dialquilados 29b e 30b
Para a preparação dos diferentes amino-álcoois lipofílicos que serão descritos a
seguir foram utilizados precursores contendo cadeia alifática constituída por 8 e 10
átomos de carbonos pois cadeias carbônicas de 8 a 12 átomos de carbonos apresentam
melhores atividades biológicas contra o M. tuberculosis.32,33
Partindo-se dos haletos de alquila 1-cloro-octano ou 1-cloro-decano, foram
obtidos os amino-álcoois N-alquilados 29a, 29b, 30a e 30b através de substituição do
átomo de cloro pelo amino-álcool 2-amino-etanol sob refluxo em etanol (Esquema 3.8).
Foi usado excesso do amino-álcool de partida no intuito de minimizar a formação dos
respectivos derivados N,N-dissubstituídos. A Tabela 3.3 possui os rendimentos para
obtenção dos compostos 29a, 29b, 30a e 30b.
53
CH3(CH2)nCl + NH2CH2CH2OH CH3(CH2)nNHCH2CH2OH + CH3(CH2)nNCH2CH2OH
n= 7 (1-cloro-octano)n= 9 (1-cloro-decano) 29a: n= 7
30a: n=929b: n=730b: n=9
etanolRefluxo
24h (CH2)nCH3
Esquema 3.8. Síntese dos amino-álcoois alifáticos.
Tabela 3.3 - Valores de rendimentos dos amino-álcoois 29a, 29b, 30a e 30b.
Composto Rendimento
29a 37%
29b 17%
30a 40%
30b 18%
Todos os amino-álcoois N-alquilados foram caracterizados pela análise de seus
espectros de IV, RMN de 1H e RMN de 13C. Como os espectros desses compostos são
bastante semelhantes apenas a caracterização do composto 29a será discutida. No
espectro de infravermelho desse composto (Figura 3.25), além de outras bandas,
observam-se aquela referente ao estiramento da ligação O-H em 3296 cm-1 e a de
deformação axial da ligação C-H alifático em 2923 e 2852 cm-1.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
40
60
80
100
120
NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
29a
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.25. Espectro de infravermelho (KRS-5) do amino-álcool 29a.
54
No espectro de RMN de 1H (Figura 3.26), observa-se a presença de diferentes
sinais em forma de tripleto centrados em: δH 3,56 referente aos hidrogênios metilênicos
H-1; em δH 2,63 e 2,50 aos hidrogênios H-2 e H-3 vizinhos ao nitrogênio (CH2N) e em
δH 0,77 referente aos hidrogênios metílicos H-10.
1.00
020.
9970
0.92
260.
9936
1.02
295.
3080
1.55
60
Inte
gral
7.26
93
4.84
46
3.81
933.
5778
3.56
023.
5441
3.27
412.
6462
2.62
932.
6132
2.52
982.
5049
2.48
00
1.39
911.
1715
0.77
190.
7485
(ppm)01234567
NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
29a
H1 H2 H3
H4
H5-H9
H10OH e/ou NH
Figura 3.26. Espectro de RMN de 1H do composto 29a (CDCl3, 300 MHz).
Analisando-se o espectro de RMN de 13C do amino-álcool 29a (Figura 3.27),
observam-se sinais de ressonância referentes aos carbonos C-1, C-2 e C-3 em δC 60,30,
51,3 e 49,6; na região entre δC 22,5-31,7 sinais correspondentes aos carbonos
metilênicos C-4 a C-9 e em δC 13,9 sinal do carbono metílico C-10. Todos os sinais
foram atribuídos por comparação com a literatura.33
55
77.6
641
77.2
300
76.8
104
60.2
726
51.3
165
49.6
092
31.7
402
29.5
989
29.5
410
29.4
108
29.1
937
27.2
405
26.9
945
22.5
381
13.9
292
(ppm)
0102030405060708090100110
NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
29a
C-2 C-3
C-4 a C-9
C-10
C-1
Figura 3.27. Espectro de RMN de 13C do composto 29a (CDCl3, 75 MHz).
3.5. Síntese e caracterização dos amino-álcoois 35 e 36
Amino-álcoois com 12 carbonos apresentaram uma boa atividade
leishimanicida, antituberculose32,33,41 e imunossupressora.42,43 Dessa forma, com o
intuito de averiguar se quando acoplados a diferentes carboidratos essa atividade
sofreria alteração, foram sintetizados os amino-álcoois 35 e 36. Esses amino-álcoois
possuem cadeia carbônica ligada a um átomo de carbono da porção 1,2-amino-álcool,
enquanto os preparados anteriormente possuem tal cadeia ligada ao átomo de
nitrogênio. Essa síntese foi realizada em três etapas (Esquema 3.9).
A primeira etapa dessa rota sintética envolveu uma reação de iodação do diol
1,2-dodecanodiol, utilizando-se trifenilfosfina, imidazol e iodo em tolueno sob refluxo,
a fim de transformar a(s) hidroxila (s) em um bom grupo abandonador.38 Após 24 h, foi
realizada uma extração utilizando-se solução aquosa saturada de bissulfito de sódio. A
concentração da fase orgânica conduziu a uma mistura dos compostos 31 e 32. Para
isolá-los utilizou-se CCS (eluente: hexano/acetato de etila) fornecendo os iodetos 31 e
32 em 26% e 13%, respectivamente.
56
CH3(CH2)9CH(OH)CH2OHIodo, PPh3
Imidazol,Tolueno, Refluxo,
24h
CH3(CH2)9CHCH2I CH3(CH2)9CHCH2OH+
31 32
NaN3,DMF, 120 ºC
15 h
CH3(CH2)9CHCH2N3 CH3(CH2)9CHCH2OH
3433
CH3(CH2)9CHCH2NH2
35
CH3(CH2)9CHCH2OH
36NH2
Pd/Cetanol, t.a
3dias
N3
IOH
OH
OH
Esquema 3.9. Síntese dos amino-álcoois C-alquilados derivados do 1,2-dodecanodiol.
Os compostos 31 e 32 foram caracterizados pela análise de seus espectros de IV,
RMN de 1H e 13C. Por apresentarem estruturas semelhantes, será discutida a seguir
apenas a caracterização do composto 32.
No espectro de IV do composto 32 (Figura 3.28) observa-se uma banda larga de
absorção 3359 cm-1 referente ao estiramento O-H; bandas em 2922 e 2852 cm-1
correspondentes às deformações axiais simétricas de C-H alifático e em 1461 cm-1
absorção referente à deformação angular de CH2.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
50
60
70
80
90
100
OH
12
34
56
78
91012
11
32I
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.28. Espectro de infravermelho (KRS-5) do iodeto 32.
57
No espectro de RMN de 1H de 32 (Figura 3.29) observam-se dois sinais em
forma de multipleto, referentes aos sinais dos hidrogênios H-1 e H1’, entre δH 4,18-4,27
e δ 3,67-3,79; além dos sinais referentes aos hidrogênios provenientes da cadeia alquila
H-4 a H-11 em δH 1,27 e de um tripleto centrado em δH 0,88 referente aos hidrogênios
metílicos H-12.
No espectro de RMN de 13C de 32 (Figura 3.30) observa-se um sinal referente a
C-1 (CH2OH) em δC 68,8 e um sinal de ressonância em δC 42,3 referente ao carbono C-
2 ligado ao átomo de iodo, além dos demais sinais provenientes do restante da cadeia
carbônica. Vale ressaltar que no espectro de RMN de 13C de 31 o sinal referente ao
carbono C-1 (CH2I) é observado em δC 16,9, permitindo a diferenciação entre esses dois
compostos.
H1
H1’ e H2
OH
H3
H4 a H11
H12
1.00
00
2.06
17
1.17
651.
9496
0.97
5816
.369
3.15
30
Inte
gral
7.26
98
4.26
624.
2493
4.22
894.
2194
4.19
894.
1820
3.78
923.
7680
3.74
833.
7285
3.71
243.
6883
3.67
15
2.02
921.
8836
1.86
751.
8529
1.83
611.
8215
1.80
391.
7856
1.76
881.
7505
1.72
051.
5384
1.26
550.
9041
0.88
290.
8595
0.00
07
(ppm)012345678
1.00
00
2.06
17
Inte
gral
4.26
624.
2493
4.22
894.
2194
4.19
894.
1820
3.78
923.
7680
3.74
833.
7285
3.71
243.
6883
3.67
15
(ppm)3.63.73.83.94.04.14.24.3
OH
12
34
56
78
91012
11
32I
H-1
H-1’ e H-2
OHH-3
H-4 a H-11
H-12
Figura 3.29. Espectro de RMN de 1H do composto 32 (CDCl3, 300 MHz).
58
77.6
488
77.2
300
76.8
112
68.7
666
42.2
789
36.4
152
32.0
824
29.7
572
29.5
983
29.5
116
29.0
206
22.8
680
14.3
180
(ppm)
0102030405060708090100
OH
12
34
56
78
91012
11
32I
C-1
C-2
C-4 a C-11
C-12
Figura 3.30. Espectro de RMN de 13C do composto 32 (CDCl3, 75 MHz).
Para a obtenção dos intermediários 33 e 34 foi feito o tratamento dos compostos
31 e 32, com azida de sódio em dimetilformamida a 120 ºC. Após 15 h de reação, os
produtos foram purificados por CCS utilizando-se como eluente uma mistura de hexano
e acetato de etila. As azidas 33 e 34 foram obtidas com 99% e 93% de rendimento,
respectivamente.
Os compostos 33 e 34 foram caracterizados pela análise de seus espectros de IV,
RMN de 1H e de 13C. Por apresentarem estruturas semelhantes, será discutida a seguir
apenas a caracterização do composto 34.
Ao analisar o espectro de IV do composto 34 (Figura 3.31) observa-se a
presença de uma banda intensa e estreita em 2102 cm-1 característica do estiramento da
ligação C-N3, evidenciando a formação da azida almejada, e uma banda em 3361 cm-1
atribuída ao estiramento da ligação O-H. A presença da cadeia alifática nesse composto
pode ser evidenciada pelas bandas intensas em 2928 e 2855 cm-1 referentes ao
estiramento de C-H alifático.
59
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040
50
60
70
80
90
100
110
OH
12
34
56
78
91012
11
34N3
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.31. Espectro de absorção no infravermelho (KRS-5) do composto 34.
No espectro de RMN de 1H da azida 34 (Figura 3.32) foram observados os
seguintes sinais: um dupleto em δH 3,69 referente a um dos hidrogênios do grupo
CH2OH (H-1), um multipleto entre δH 3,46-3,67 referente aos hidrogênios H-1’ e H-2
(CHN3), um tripleto centrado em δH 0,88 referentes aos hidrogênios metílicos H-12,
além dos outros sinais referentes a cadeia alquílica e ao hidrogênio hidroxílico.
No espectro de RMN de 13C de 34 (Figura 3.33) observam-se na região de δC
22,8-32,1 sinais correspondentes aos carbonos C-3 a C-11 da cadeia alquila, um sinal
em δC 14,3 correspondente ao sinal do carbono do grupo metila C-12; um sinal em δC
64,6 referente ao carbono C-N3 (C-2) e um sinal em δC 65,4 inerente ao carbono ligado
à hidroxila (C-1). Comparando-se esse espectro com o do material de partida observa-se
o deslocamento do sinal do carbono halogenado em δC 42,3, evidenciando a introdução
do grupo azido nesse carbono.
60
1.00
012.
1222
1.32
22
2.19
55
16.0
78
3.23
10
Inte
gral
7.27
15
3.70
323.
6754
3.56
933.
5444
3.50
783.
4647
2.35
35
1.49
84
1.26
21
0.87
730.
8553
-0.0
057
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
H1
H1’ e H2
OH
H3
H4 a H11
H12
OH
12
34
56
78
91012
11
34N3
Figura 3.32. Espectro de RMN de 1H do 2-azido-1-dodecanol 34 (CDCl3, 300 MHz).
77.6
499
77.2
300
76.8
101
65.3
631
64.6
632
32.0
642
30.7
422
29.8
713
29.7
313
29.7
002
29.6
069
29.4
824
29.3
580
26.1
852
22.8
413
14.2
561
(ppm)
0102030405060708090100
C-1
C-2
C-3 a C-11
C-12
OH
12
34
56
78
91012
11
34N3
Figura 3.33. Espectro de RMN de 13C do composto 34 (CDCl3, 75 MHz).
61
Dando seqüência a rota sintética, a última etapa consistiu na hidrogenação das
azidas 33 e 34. Os compostos foram solubilizados em etanol e adicionou-se paládio em
carvão 10%. Em seguida foi colocado na entrada do recipiente de reação um balão
contendo hidrogênio, e as reações foram mantidas sob agitação por um período de três
dias nessas condições. Os materiais foram filtrados e os resíduos foram submetidos à
purificação por CCS (eluente: diclorometano/metanol). Os rendimentos e as faixas de
fusão dos amino-álcoois obtidos são apresentados na Tabela 3.4.
Tabela 3.4. Valores de rendimento e faixa de fusão dos amino-álcoois 35 e 36.
Composto Rendimento Faixa de Fusão
35 62% 84,9-86,4ºC
36 48% 66,7-67,4ºC
Os compostos 35 e 36 foram caracterizados pela análise de seus espectros de IV,
RMN de 1H e de 13C e faixa de fusão (Tabela 3.4). Por apresentarem estruturas
semelhantes, será discutida a seguir apenas a caracterização do composto 36.
No espectro de IV do amino-álcool 36 (Figura 3.34) observa-se a inexistência da
banda de absorção característica do estiramento da ligação C-N3, presente no material
de partida em 2102 cm-1, evidenciando a redução desse grupo a amino. Verifica-se
também uma banda intensa em 3356 cm-1 atribuída ao estiramento das ligações N-H
e/ou OH e bandas em 3922 e 2853 cm-1 referentes ao estiramento de ligação C-H.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
20
30
40
50
60
70
80
OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.34. Espectro de absorção no infravermelho (KBr) do composto 36.
62
A análise do espectro de RMN de 1H do composto 36 (Figura 3.35), com a
devida expansão, sugere a formação do amino-álcool pela presença de dois dupletos
duplos, um entre δH 3,56-3,61 e outro entre δH 3,25-3,31, ambos correspondentes aos
hidrogênios metilênicos H-1 e H-1’ do grupo CH2OH e um sinal largo em δH 2,85
referente aos hidrogênios H-2, NH2 e OH; além dos demais sinais atribuídos aos
hidrogênios da cadeia alquila.
No espectro de RMN de 13C de 36 (Figura 3.36) observam-se a existência de um
sinal em δC 66,4 referente ao carbono hidroxilado C-1 e um sinal em δC 53,1
correspondente ao carbono nitrogenado C-2. Verificam-se a presença dos sinais dos
carbonos da cadeia alquila: um sinal em δC 14,3 (CH3) e sinais na região de δC 22,8-
34,2 oriundos de carbonos metilênicos.
0.
9999
0.99
57
4.73
29
20.9
68
3.33
10
Inte
gral
7.27
00
6.06
01
3.60
803.
5970
3.57
293.
5619
3.30
883.
2825
3.27
373.
2474
2.85
092.
6168
1.91
45
1.36
371.
2488
1.13
541.
1120
1.08
790.
8904
0.86
920.
8465
-0.0
108
(ppm)
012345678
0.99
99
0.99
57
Inte
gral
3.60
803.
5970
3.57
293.
5619
3.30
88
3.28
253.
2737
3.24
74
(ppm)
3.203.303.403.503.603.703.80
H1 e H1’
H2, NH2 e OH
H3 a H11
H12
OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
Figura 3.35. Espectro de RMN de 1H do 2-amino-1-dodecanol 36 (CDCl3, 300 MHz)
63
77.6
655
77.2
300
76.8
101
66.3
898
53.0
767
34.1
957
32.0
961
29.9
187
29.8
099
29.7
787
29.5
299
26.2
949
22.8
734
14.3
038
(ppm)
0102030405060708090100110120
C-1 C-2
C-3 a C-11
C-12
OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
Figura 3.36. Espectro de RMN de 13C do composto 36 (CDCl3, 75 MHz).
3.6. Síntese e caracterização de amino-álcoois lipofílicos derivados da D-arabinose
Esta etapa consistiu na preparação dos derivados lipofílicos N-alquilados
derivados da D-arabinose. O intuíto dessa síntese foi estudar a relação estrutura-
atividade destes diferentes compostos, no que tange à interferência do tamanho da
cadeia carbônica ou do açúcar utilizado na atividade biológica contra o Mycobacterium
tuberculosis.32,33
Para a síntese dos diferentes amino-álcoois lipofílicos derivados da D-arabinose,
foram utilizados os seguintes compostos: o 6-O-toluenossulfonil-α-D-
arabinofuranosídeo de metila 11; os amino-álcoois 29a, 30a e 35 e o amino-álcool
37.11,33
A obtenção dos amino-álcoois envolveu a substituição nucleofílica do grupo
tosila do composto 11 pelos diferentes amino-álcoois lipofílicos, em refluxo de etanol
(Esquema 3.10). Após o término das reações, foram realizadas extrações utilizando-se
diclorometano e solução aquosa de carbonato de potássio para eliminar o ácido tosílico
gerado. Os produtos 38-41 foram purificados por CCS (eluente: diclorometano/metanol)
64
obtendo rendimentos moderados (Tabela 3.5). Esses rendimentos são relativamente
baixos devido à formação competitiva de 16.
OCH3HO
HOO
HO(CH2)2NR
38: R= CH3(CH2)7- 39: R =CH3(CH2)9-40: R=CH3(CH2)11-
OCH3HO
OHO
41 R= CH3(CH2)9-
CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH235
RCH(OH)CH2NH
OCH3HO
OHO
11
TsO
CH3(CH2)nNHCH2CH2OH
29a: n= 730a: n=937: n=11
iii
i= etanol, refluxo, 48h; ii= etanol, refluxo, 4 dias
Esquema 3.10. Síntese de amino-álcoois lipofílicos derivados da D-arabinose.
Os compostos 38, 39 e 40 possuem estruturas bem semelhante, logo será
discutida aqui apenas a caracterização dos compostos 38 (Figuras 3.37 a 3.39) e 41
(Figuras 3.40 a 3.42).
Tabela 3.5. Valores de rendimento dos compostos 38 a 41.
Composto Rendimento
38 32%
39 39%
40 30%
41 30%
A análise do espectro no infravermelho do derivado 38 (Figura 3.37) permite
propor as seguintes atribuições aos sinais observados: em 3379 cm-1 uma banda forte e
larga resultante de associação por ligação de hidrogênio e/ou deformação axial de N-H;
em 2924 e 2853 cm-1 deformação axial de C-H alifático; em 1466 cm-1 deformação
angular de CH2 e em 1.020 cm-1 deformação axial referente às ligações C-O-C e C-O.
65
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
50
60
70
80
90
100
110
120
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415Tr
ansm
itânc
ia (%
)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.37. Espectro de infravermelho (KRS-5) do composto 38
No espectro de RMN de 1H do composto 38 (Figura 3.38) observam-se a
presença de um tripleto centrado em δH 3,68 referente aos hidrogênios H-15 (CH2OH);
três multipletos entre δH 2,47 a 2,92 referentes aos hidrogênios H-6, H-5 e H-14,
vizinhos ao nitrogênio (CH2N); além dos demais sinais provenientes dos hidrogênios do
anel furanosídico e da cadeia alquílica.
No espectro de RMN de 13C de 38 (Figura 3.39) observam-se cinco sinais
referentes aos carbonos da porção carboidrato (C-1 a C-4) e do carbono metoxílico
(OCH3),37 a presença de quatro sinais de ressonância na região de δC 55,2 e 60,4 ppm
referentes aos carbonos C-5, C-6, C-14 e C-15 (CH2N e CH2OH); além dos demais
sinais dos carbonos metilênicos e do carbono metílico da cadeia alquila.
66
0.94
20
1.00
05
2.06
661.
8186
2.83
14
2.91
331.
9849
1.03
38
2.03
3410
.765
3.01
88
Inte
gral
7.28
29
4.89
604.
2208
3.97
503.
9194
3.69
273.
6817
3.67
003.
3949
2.91
872.
9070
2.86
902.
8580
2.81
412.
8010
2.77
972.
7183
2.69
642.
6803
2.66
562.
6495
2.62
172.
5683
2.54
132.
5149
2.47
251.
4952
1.26
70
0.90
340.
8815
0.85
88
0.00
00
(ppm)
01234567
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415
H15
H2, H3 e H4
H1
H5, H6 e H14
H7-H12
H13
Figura 3.38. Espectro de RMN de 1H do amino-ácool 38 (CDCl3, 300 MHz)
109.
8944
87.4
805
79.3
496
78.0
065
77.6
888
77.2
700
76.8
367
60.3
729
59.0
587
58.2
066
56.7
335
55.2
460
32.0
089
29.9
004
29.6
116
29.4
383
27.5
608
26.3
910
22.8
383
14.3
031
(ppm)
020406080100120
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415
C-1C-4
C-2 e C-3
C-5, C-6, C-14 e C-15
OCH3
C-7 a C-12
C-13
Figura 3.39. Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 38 (CDCl3, 75 MHz).
67
Ao analisar os espectros do composto 41, verificamos que essa amostra se
tratava de uma mistura de diasteroisômeros devido à duplicidade de alguns sinais,
verificados principalmente no seu espectro de RMN de 13C. Tal mistura se deve ao fato
do amino-álcool 35 ser uma mistura racêmica.
No espectro de IV do composto 41 (Figura 3.40) observam-se uma banda intensa
em 3366 cm-1 atribuída a deformação da ligação O-H e/ou NH; bandas intensas 2928 e
2855 cm-1 referentes à deformação axial simétrica e assimétrica de C-H alifático, o que
evidencia a presença da cadeia carbônica; e em 1099 cm-1 a presença de uma banda
característica da deformação das ligações C-O-C e C-O.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
50
60
70
80
90
100
110
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 3.40. Espectro de absorção no infravermelho (KRS-5) do composto 41.
No espectro de RMN de 1H de 41 (Figura 3.41) observam-se quatro multipletos
que podem ser atribuídos aos sinais dos hidrogênios H-1, H-3, H-7, OH e NH entre δH
3,71-3,98; e três outros multipletos referentes aos hidrogênios H-5, H-5’, H-6, e H-6’
(CH2N) entre δH 2,59-3,13. O tripleto centrado em δH 0,88 correspondente aos
hidrogênios do grupo metila H-17 e em δH 1,25 um simpleto largo atribuído aos
hidrogênios metilênicos da cadeia carbônica.
A análise do espectro de RMN de 13C de 41 (Figura 3,42) sugere que essa
amostra se tratava de uma mistura de diastereoisômeros devido à duplicidade de alguns
sinais referentes aos carbonos da porção carboidrato (C-2, C-3, C-4 e OCH3) e dos
carbonos C-6 e C-7 da porção amino-álcool. Na região de δC 14,3 e 35,5 observam-se
sinais correspondentes aos carbonos da cadeia alquila.
68
1.00
01
0.82
10
9.41
33
3.09
76
0.93
551.
5991
1.35
32
2.53
5318
.434
3.58
00
Inte
gral
4.89
024.
8800
4.23
043.
9788
3.93
193.
7074
3.38
263.
1265
3.07
973.
0336
2.93
632.
8829
2.83
682.
7966
2.69
792.
6679
2.62
912.
5881
2.35
922.
0366
1.67
81
1.39
651.
2546
0.90
120.
8808
0.85
73
0.00
00
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.0
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
H-1H-4
H-2, H-3, H-7, OH e NH
OCH3
H-5, H-5’, H-6 e H-6’
H-8 a H-16
H-17
Figura 3.41. Espectro de RMN de 1H do composto 41 (CDCl3, 300 MHz)
110.
1258
86.1
889
85.9
867
79.9
052
79.7
963
78.7
387
78.6
920
77.6
655
77.2
300
76.8
101
69.9
820
69.8
732
56.2
327
55.9
994
55.1
750
49.8
402
49.7
624
35.5
464
32.3
735
32.0
935
29.8
072
29.5
272
26.5
720
25.7
321
23.6
013
22.8
703
21.5
171
14.3
003
(ppm)
0102030405060708090100110120
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
C-1C-4, C-2 e C-3
C-7
OCH3
C-5 e C-6
C-8 a C-16
C-17
Figura 3.42. Espectro de RMN de 13C do composto 41 (CDCl3, 75 MHz).
69
4. ENSAIOS BIOLÓGICOS
A necessidade do desenvolvimento de novos compostos vem despertando
crescente interesse na comunidade científica com o objetivo de se conseguir substâncias
com potencial terapêutico que possam minimizar ou acabar com doenças que afetam o
ser humano.40 Os candidatos a fármacos passam por um processo muito longo,
complexo e de alto custo e devem seguir algumas etapas até a comercialização, como
teste de atividade in vitro, experimentos in vivo e ensaios clínicos. Nesse contexto,
alguns dos compostos sintetizados foram submetidos aos ensaios biológicos para a
avaliação de suas atividades contra o M. tuberculosis e avaliação de atividade
imunossupressora.
Tripathi e colaboradores28-31 descreveram a síntese e a avaliação antituberculose
de diferentes amino-álcoois. Baseado no estudo realizado por esses autores e outros
trabalhos previamente publicados32,33 os produtos finais derivados da D-arabinose (12,
15, 38, 39 e 40), D-galactose (19, 20, 21 e 22); D-glicose (24, 25, 26 e 27) e o amino-
álcool 36 (Figura 3.43) estão sendo avaliados quanto a atividade antituberculose, no
intuito de estudar a relação estrutura-atividade destes diferentes compostos contra o M.
tuberculosis no que diz respeito à interferência do amino-álcool, do tamanho da cadeia
carbônica ou do açúcar utilizado na atividade biológica. Os testes estão sendo realizados
nos laboratórios de Pesquisa Clínica Evandro Chagas - IPEC da FioCruz-RJ pela
pesquisadora Maria Cristina S. Lourenço e pelo National Institute of Allergy and
Infectious Diseases (“NIAID”)- EUA.
No decorrer desse trabalho, foram também estudados a preparação e a atividade
imunossupressora de diferentes amino-álcoois análogos aos descritos nesse trabalho.42,43
Assim, os compostos derivados da D-arabinose (12, 38, 39 e 40 e 41), D-galactose (18,
19, 20, 21 e 22); D-glicose (25 e 26) e o amino-álcool 36 (Figura 4.1) estão sendo
avaliados quanto suas atividades imunossupressora no laboratório de Imunologia-ICB-
UFJF pela professora Dra. Ana Paula Ferreira.
70
OHO
HO
OCH3
OH
N(CH2CH2OH)2
27
OHO
HO
OCH3
OH
NHC(CH3)2CH2OH
26
OHO
HO
OCH3
OH
NH(CH2)3OH
25
OHO
HO
OCH3
OH
NHCH2CH2OH
24
OCH3OH
OHO
(HOCH2CH2)2N
OCH3
HO
OHO
NHCH2CH2OH
1215
O
O
O
O
O
NHCH2CH2OH
18
O
O
O
O
O
N(CH2CH2OH)2
21
O
O
O
O
O
NHC(CH3)2CH2OH
20
O
O
O
O
O
NH(CH2)3OH
19
OCH3
HO
OHO
HOCH2CH2N
38
CH2(CH2)6CH3
OCH3
HO
OHO
HOCH2CH2N
39
CH2(CH2)8CH3
OCH3
HO
OHO
HOCH2CH2N
40
CH2(CH2)10CH3
CH3(CH2)9CHCH2OH
NH2
36
OCH3
HO
OHO
CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH
41
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
OH
Figura 4.1. Moléculas submetidas a testes de atividades antimicrobianas (contra a M.
tuberculosis) e imunossupressoras.
71
5. CONCLUSÕES
Neste trabalho foi descrita a síntese de 29 substâncias, a saber: doze derivados
da D-arabinose (4, 7, 11-16 e 38-41), cinco derivados da D-galactose (18-22), quatro
derivados da D-glicose (24-27), dois iodeto (31 e 32), duas azidas (33 e 34), dois amino-
álcoois (35 e 36) e quatro amino-álcoois N-alquilados (29a-b e 30a-b). Desses, 18 são
inéditos, a saber: 7, 11-16, 19-22, 32, 34, 36 e 38-41
A metodologia proposta para a obtenção do precursor 4, derivado da D-
arabinose, mostrou-se mais simples e mais eficiente que a descrita na literatura, obtendo
o composto desejado em 73% de rendimento.
Os amino-álcoois lipofílicos (29a-b, 30a-b, 35 e 36) e os novos amino-álcoois
acoplados a carboidratos foram sintetizados utilizando-se um procedimento
experimental simples e eficaz. Todos os compostos foram purificados por coluna
cromatográfica e devidamente caracterizados através de técnicas espectroscópicas
adequadas, sendo os compostos 12, 18 e 26 caracterizados também pelas técnicas de
2D COSY; 12 e 18 caracterizados também por HSQC e 22 e 26 por espectrometria de
massas.
Além disso, vários compostos sintetizados nesse trabalho estão sendo avaliados
quanto as suas atividades antimicrobianas (contra M. tuberculosis) e imunossupressoras
para averiguar a importância do amino-álcool, da cadeia alquila e da influência do
carboidrato na atividade biológica.
Assim, este trabalho permitiu o aprendizado em síntese orgânica e
espectroscopia, com a preparação, purificação e com as análises espectrais dos
compostos obtidos.
72
6. PARTE EXPERIMENTAL 6.1 Materiais e Métodos
As faixas de fusão foram determinadas em aparelho digital MQAPF-
Microquímica no Departamento de Química, ICE, UFJF.
Os espectros de absorção na região do infravermelho foram registrados em
espectrômetro BOMEM-FTIRMB-102 (Departamento de Química, UFJF) e foram
usadas pastilhas de KBr como suporte para os produtos sólidos e janela de KRS-5 para
os oleosos.
Os espectros de RMN de 1H e de 13C foram obtidos em espectrômetro BRUKER
AVANCE DRX300 (Departamento de Química, ICE, UFJF) e em espectrômetro
BRUKER AVANCE DRX400 (Departamento de Química, ICEx, UFMG), utilizando-
se como referência interna o tetrametilsilano (TMS), ou o hidrogênio residual do
solvente deuterado.
As leituras óticas [α]D foram feitas em polarímetro Perkin-Elmer 341, caminho
ótico de 1,0 dm, temperatura interna de 20 ºC (Departamento de Química, ICEx,
UFMG), e os espectros de massas de alta resolução (ESI-HRMS) foram obtidos no
ICSN (França) com aparelho Kratos MS-80 Spectrometer por injeção direta das
amostras.
Para CCD utilizou-se sílica gel 60G Macherey-Nagel sobre lâmina de vidro. As
espessuras da camada de sílica foram de 0,25 mm ou 0,50 mm. Para cromatografia em
coluna de sílica foi utilizada sílica gel 60G (0,063-0,200 mm/70-230 mesh ASTM)
Vetec.
Como reveladores foram utilizados vapores de iodo, solução etanólica de ácido
sulfúrico a 20% v/v seguido por aquecimento, lâmpada Ultravioleta (UV) e solução de
ninidrina a 1% p/v.
Nos procedimentos de purificação, por extração ou coluna cromatográfica,
foram utilizados solventes P.A. Vetec ou Impex.
73
6.2 Síntese e Caracterização 6.2.1 Obtenção de α-D-arabinofuranosídeo de metila 4
CHO
HHO
OHH
OHH
CH2OHOCH3
HO
OHO
HOOCH3
HO
OHO
HOO
HO
OH
OCH3
1 4 5 6
HO
Em um balão de fundo redondo, acoplado a um condensador de refluxo,
solubilizaram-se 50,1 g (334 mmol) de D-arabinose em 500 mL de metanol. A esta
solução foram acrescentados 25,00 g de resina ácida (Amberlite IR120) e deixou-se a
mistura sob agitação magnética e a temperatura de 60 ºC por 4 h. O desenvolvimento da
reação foi acompanhado por CCD (eluente: acetato de etila/metanol 9,7:0,3 v/v,
revelador solução etanólica de H2SO4 20% v/v, seguido por aquecimento). Após o
término da reação, o volume de metanol foi reduzido por destilação sob pressão
reduzida em evaporador rotatório. O resíduo foi deixado em geladeira e então observada
a formação de cristais que foram filtrados em papel de filtro, sendo este o piranosídeo 6.
O restante do material foi submetido à CCS (acetato de etila/metanol), conduzindo aos
derivados 4, 5 e 6.
Tabela 6.1 – Dados físico-químicos de 4 e 5
OCH3
HO
OH
O
HO
4
1
2
34
5
OCH3
HO
OH
O
HO
5
1
2
34
5
F.M. C6H12O5 C6H12O5
M.M. 164 g/mol 164 g/mol
Quantidade obtida do
produto 39,9 g (243,5 mmol) 8,75 g (53,4 mmol)
Rendimento 73% 16%
Estado físico óleo óleo
74
Tabela 6.2 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos derivados 4 e 5
ν (cm-1) Atribuição
4 5
Estiramento O-H 3371 3377
Estiramento C-H alifático 2931 2924
Estiramento C-O de álcoois 1107 1189
Estiramento C-O-C 1073 1035
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
40
60
80
100
120
OCH3
HO
OH
O
HO
4
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de onda (cm-1)
Figura 6.1 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do α-D-
arabinofuranosídeo de metila 4
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
30
40
50
60
70
80
90
100
HO
OH
O
HO
5
OCH3
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de onda (cm-1)
Figura 6.2 - Espectro de abosrção na região do infravermelho (KRS-5) do β-D-
arabinofuranosídeo de metila 5
75
Tabela 6.3 - Dados do espectro de RMN de 1H de 4 e 5 (CD3OD, 300MHz).
δ/ppm M J(Hz)
4 5 4 5 4 5
H-1 4,72 4,66 d d 5,2 (J1,2) 4,1 (J1,2)
H-2 3,80-3,89 3,80-3,89 m m --- ---
H-3 3,80-3,89 3,70 m sl --- ---
H-4 3,80-3,89 3,80-3,89 m m --- ---
H-5 ou H-5’ 3,70 3,63-3,59 sl m --- ---
H-5 ou H-5’ 3,62 3,44-3,50 sl m --- ---
OCH3 3,34 3,33 s s --- ---
Figura 6.3 - Espectro de RMN de 1H de α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 (CD3OD,
300 MHz).
OCH3
HO
OH
OHO
4
1
2
34
5
1.00
00
3.02
981.
0974
1.01
262.
9059
Inte
gral
4.86
274.
7363
4.71
89
3.89
353.
8019
3.69
933.
6187
3.34
033.
3192
1.17
85
(ppm)012345678
76
Figura 6.4 - Espectro de RMN de 1H de β-D-arabinofuranosídeo de metila 5 (CD3OD,
300 MHz).
Tabela 6.4 - Dados do espectro de RMN de 13C de 4 e 5 (75MHz, CD3OD).
δ/ppm
Atribuição Derivado 4 Literatura
(25 MHz, D2O)37
Derivado 5 Literatura
(25MHz, D2O)37
C-1 110,6 109,3 104,1 103,2
C-4 85,6 84,9 84,5 83,1
C-2 83,4 81,9 79,1 77,5
C-3 78,7 77,5 76,9 75,7
C-5 63,1 62,4 63,1 64,2
OCH3 55,4 56,1 55,7 56,3
OCH3
HO
OH
O
HO
5
1
2
34
5
1.23
33
1.83
290.
9637
0.92
960.
9772
3.23
20
Inte
gral
4.87
274.
6776
4.66
393.
8880
3.87
343.
8505
3.82
853.
8038
3.69
663.
6325
3.59
313.
5051
3.48
133.
4428
3.33
383.
2926
(ppm)1.02.03.04.05.06.07.0
77
Figura 6.5 - Espectro de RMN de 13C do α-D-arabinofuranosídeo de metila 4 (CD3OD,
75 MHz).
Figura 6.6 - Espectro de RMN de 13C do β-D-arabinofuranosídeo de metila 5 (CD3OD,
75 MHz).
104.
1106
84.4
828
79.0
811
76.9
292
65.5
771
63.1
362
55.6
837
49.4
589
49.1
700
48.8
956
(ppm)0102030405060708090100110120130140
OCH3
HO
OH
O
HO
5
1
2
34
5
110.
5682
85.5
592
83.3
507
78.7
471
63.0
854
55.4
022
49.4
300
49.1
344
48.8
545
(ppm)102030405060708090100110120130
OCH3
HO
OH
O
HO
4
1
2
34
5
78
β-D-arabinopiranosídeo de metila
Rendimento: 10% (5,46g, 33,3 mmol)
Aspecto Físico: Sólido
M.M: 164g/mol
F.M: C6H12O5
OHO
OH
OCH3
6
HO
F.F: 171,9-173,7 ºC
Tabela 6.5 - Dados do espectro no IV (KBr) do composto 6
Atribuição ν (cm-1)
Estiramento O-H 3357 e 3232
Estiramento C-H alifático 2971 e 2913
Estiramento C-O de álcoois 1130
Estiramento C-O-C 1041
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
30
40
50
60
70
80
90 OHO
OH
OCH3
6
HO
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.7 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr) do composto 6
79
Tabela 6.6 - Dados do espectro de RMN de 1H de 6 (CD3OD, 300MHz).
Atribuição δ/ppm M
H-1 4,62 sl
H-2, H-3 e H-4 3,69-3,79 m
H-5 ou H-5’ 3,42-3,49 m
H-5 ou H-5’ e OCH3 3,25-3,32 m
OH 4,62 sl
1.
0000
1.49
890.
4822
1.96
50
Inte
gral
4.85
414.
6076
3.78
103.
7320
3.68
813.
5213
3.48
113.
3099
3.27
41
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.0
TextLine
OHO
OH
OCH3
6
HO1
23
45
Figura 6.8 - Espectro de RMN de 1H do β-D-arabinopiranosídeo de metila 6 (CD3OD,
300 MHz).
80
Tabela 6.7 - Dados do espectro de RMN de 13C de 6 (75MHz, CD3OD).
δ/ppm
Atribuição Derivado 6 Literatura
(25 MHz, D2O)37
C-1 103,1 102,8
C-4 71,9 70,9
C-2 71,4 70,4
C-3 71,8 70,8
C-5 65,0 64,05
OCH3 56,9 55,9
103.
0666
71.9
154
71.7
854
71.3
954
65.0
410
56.9
102
50.9
890
50.7
001
50.4
113
50.1
369
49.8
481
49.5
592
(ppm)0102030405060708090100110120130140
OHO
OH
OCH3
6
HO1
23
45
Figura 6.9 - Espectro de RMN de 13C do β-D-arabinopiranosídeo de metila 6 (CD3OD,
75 MHz).
81
6.2.2 Obtenção do 6-O-metanossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 7
OCH3
HO
OHO
HO
4
OCH3R2
R1
O
MsO
7 R1= OH; R2= OH 8 R1= OMs; R2= OH9 R1= OH; R2= OMs
Em um balão de fundo redondo foram solubilizados 8,05 g (49,1 mmol) de α-D-
arabinofuranosídeo de metila 4 em 8 mL de piridina. Adicionaram-se, lentamente, sob
banho de gelo, 4,6 mL (59,5 mmol) de cloreto de metanossulfonila. A mistura foi
mantida sob agitação magnética por 24 h. Análises por intermédio de CCD (eluente:
acetato de etila; revelado em solução etanólica de H2SO4 20% v/v, seguido por
aquecimento), indicaram que a reação não evoluía. Adicionaram-se, então, mais 1,2 mL
(15,5 mmol) de cloreto de metanossulfonila e 5 mL de piridina mantendo a mistura sob
agitação magnética a temperatura ambiente por 24 horas adicionais. O excesso de
piridina foi eliminado por destilação sob pressão reduzida em evaporador rotatório. O
resíduo obtido foi submetido à CCS (eluente: acetato de etila/hexano). Foram obtidos os
derivados mesilados 7, 8, 9.
Observação: Os compostos 8 e 9 possuem o mesmo Rf (eluente: acetato de etila) e,
portanto, não foram isolados. Todavia pela análise dos espectros de RMN de 1H e de 13C pode-se verificar uma mistura desses dois derivados dimesilados.
Rendimento: 23,5% (2,37 g; 9,8 mmol)
Aspecto Físico: óleo
FM: C7H14O7S
MM: 242g/mol OCH3
HO
OH
O1
23
4
5
7
OS
O
O
CH3
[α]D: +0,25 (c 0,40; MeOH)
82
Tabela 6.8 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do mesilato 7
Atribuição ν (cm-1)
Deformação O-H 3396
Deformação axial de C-H alifático 2937
Deformação axial S=O 1346
Deformação axial de C-O álcoois e éteres 1171
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
60
70
80
90
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.10 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) de 7
Tabela 6.9 - Dados do espectro de RMN de 1H de 7 (CDCl3, 300 MHz).
Atribuição δ/ppm M
H-1 4,89 s
H-2 e H-4 4,49-4,36 m
OH, H-3 e H-5 ou H-5’ 4,21-3,98 m
H-5 ou H-5’ 3,80-3,78 m
OH 3,71 sl
OCH3 3,41 s
SCH3 3,11 s
83
Figura 6.11 - Espectro de RMN de 1H de 7 (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.10 - Dados do espectro de RMN de 13C de 7 (CDCl3, 75 MHz)
Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm
C-1 108,8 C-5 69,1
C-4 82,1 OCH3 55,3
C-3 80,9
C-2 77,5
SCH3 37,7
Figura 6.12 - Espectro de RMN de 13C de 7 (CDCl3, 75 MHz).
84
6.2.3 Obtenção do 6-O-p-toluenossulfonil-α-D-arabinofuranosídeo de metila 11
OCH3HO
OHO
HO
4
OCH3HO
OHO
TsO
11
Em balão de fundo redondo foram adicionados 3,06 g (18,7 mmol) do α-D-
arabinofuranosídeo de metila 4 em 15 mL de piridina. Após completa solubilização em
banho de gelo, foram adicionados lentamente 3,9 g (20,4 mmol) de cloreto de p-
toluenossulfonila. Após agitação magnética a temperatura ambiente por 24 h análises
por CCD (eluente: acetato/hexano 8:2, revelador: solução etanólica de H2SO4 20% v/v,
seguido por aquecimento) indicaram o término da reação. Em seguida, foi realizada uma
extração líquido-líquido em acetato de etila/água e o solvente da fase orgânica foi
removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente:
hexano/acetato de etila), fornecendo o composto tosilado 11.
Rendimento: 56% (3,33 g; 10,5 mmol)
Aspecto Físico: óleo
FM: C13H18O7S
MM: 318 g/mol OCH3
HO
OHO
O
11
S
O
O
H3C
1
234
56
78
9
10
[α]D: +3,0 (C 0,69; CH2Cl2)
Tabela 6.11 - Dados do espectro no IV (KRS-5) de 11
Atribuição ν (cm-1)
Deformação O-H 3435
Deformação axial de C-H alifático 2925
Deformação axial S=O 1396
Deformação angular C-H aromático 863 e 665
85
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000
20
40
60
80
100
120
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.13 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) composto 11
Tabela 6.12 - Dados do espectro de RMN de 1H de 11 (CDCl3, 300 MHz)
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-7 e H-7’ 7,80 d 6,0 (J7,8)
H-8 e H-8’ 7,35 d 6,0 (J8,7)
H-1 4,81 s ---
H-2, H-3, H-4 e H-5 ou H-5’ 4,22-4,05 m ---
H-5 ou H-5’ 3,95-3,92 m ---
OCH3 3,34 s ---
H-10 2,44 s ---
Tabela 6.13 - Dados do espectro de RMN de 13C de 11 (CDCl3, 75 MHz)
Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm
C-9 145,3 C-2, C-3 e C-4 82,3, 80,7 e 77,6
C-6 132,5 C-5 69,4
C-7 e C-8 130,0 e 128,1 OCH3 55,2
C-1 108,8 C-10 21,7
86
Figura 6.14 - Espectro de RMN de 1H do derivado tosilato 11 (CDCl3, 300 MHz).
Figura 6.15 - Espectro de RMN de 13C do derivado tosilado 11 (CDCl3, 75 MHz).
87
6.2.4 Obtenção dos amino-álcoois (12-15) e do anidro açúcar 16 derivados da D-
arabinose
OCH3
HO
OH
O
R
OCH3
HO
OH
O
11
OCH3
HO
O
O
16
12: R= NHCH2CH2OH13: R= NHCH2CH2CH2OH14: R= NHC(CH3)2CH2OH15: R= N(CH2CH2OH)2
12-15
TSO
Em um balão de fundo redondo acoplado a um condensador de refluxo,
solubilizaran-se, em diferentes reações, os amino-álcoois comerciais 2-amino-etanol, 3-
amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol ou dietanolamina (Tabela 6.11) em etanol (3
mL). Em seguida acrescentou-se o composto tosilado 11. A mistura foi aquecida sob
refluxo e agitação magnética. Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD
(eluentes: acetato de etila/hexano 9:1 v/v e diclorometano/metanol/NH4OH 8:1,5:0,5;
reveladores: UV e solução etanólica de H2SO4 20%, seguido de aquecimento). Após o
término da reação o etanol foi eliminado por destilação sob pressão reduzida em
evaporador rotatório e o resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente: acetato de
etila/metanol), fornecendo os amino-álccois 12-15 e o anidro açúcar 16.
Tabela 6.14. Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 12 a 15.
12 13 14 15
Tosilato 11 (g/ mmol) 0,63/2,0 0,55/1,7 0,32/1,0 0,32/1,0
Amino-álcool (g; mmol) 0,26; 4,0 0,29; 3,9 0,20; 2,3 0,24; 2,3
Tempo de reação 24h 24h 48h 36h
Quantidade (g; mmol) 0,4; 1,8 0,3; 1,3 0,05; 0,4 0,12; 0,5
Rendimento 89% 78% 25% 27%
F.M. C8H17NO5 C9H19NO5 C10H21NO5 C10H21NO6
M.M 207g/mol 221g/mol 235g/mol 251g/mol
Aspecto físico Óleo óleo óleo óleo
[α]D (MeOH) +37,3 (c 0,50) +38,7 (c 0,50) +57,4 (c 0,50) +34,2 (c 0,59)
Anidro açúcar 16
(g; mmol; %)
0,01; 0,1; 4
0,05; 0,4; 21
0,07; 0,5; 45
0,17; 1,1; 60
88
Tabela 6.15 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos compostos 12 a 15
ν (cm-1)
Atribuição 12 13 14 15
Deformação O-H e/ou N-H 3390 3280 3332 3388
Deformação C-H alifático 2937 2950 2931 2941
Deformação angular N-H 1624 1650 1638 1620
Deformação axial C-O-C 1067 1050 1073 1032
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50050
60
70
80
90
100
110
120
130
OCH 3
HO
OHO
HN
12
1
2
34
5HO
6
7
Tran
smita
ncia
(%)
Numero de Onda (cm-1)
Figura 6.16 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 12.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
60
70
80
90
100
OCH3
HO
OH
OHN
13
1
2
34
5
6
7HO
8
Tran
smita
ncia
%
Numero de Onda (cm-1)
Figura 6.17 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 13.
89
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
20
30
40
50
60
70
OCH3
HO
OHO
HN
HO1
23
4
56
7
8
14Tr
ansm
itânc
ia (%
)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.18 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 14.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
84
86
88
90
92
94
96
98
OCH3
HO
OHO
N
1
23
4
57
6HO
HO
15
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.19 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 15.
90
Tabela 6.16a – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 12 e 13 (300 MHz, CD3OD).
Amino-álcool 12 Amino-álcool 13
Hidrogênio δ M J (Hz) δ M J (Hz)
H-1 4,69 s --- 4,63 s ---
H-2 3,85 sl --- 3,79 sl ---
H-3 3,52-3,65 m --- 3,58 sl ---
H-4 3,93 sl --- 3,88 sl ---
H-5 2,82-2,86 m --- 2,77 m ---
H-5’ e H-6 2,69-2,75 m --- 2,61-2,69 m ---
H-7 3,52-3,65 m --- 1,61 t 6,0 (J7,8)
H-8 --- --- --- 3,50 t 6,0(J8,7)
OH e/ou NH --- --- --- 3,17-3,22 m ---
OCH3 3,29 s --- 3,17-3,22 m ---
Tabela 6.16b – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 14 e 15 (300 MHz, CD3OD).
Amino-álcool 14 Amino-álcool 15
Hidrogênio δ M J (Hz) δ M J (Hz)
H-1 4,66 s --- 4,59 s ---
H-2 3,80 s --- 3,76 sl ---
H-3 3,65 sl --- 3,32-3,56 m ---
H-4 3,93 sl --- 3,83 sl ---
H-5 2,86-2,91 m --- 2,90 sl ---
H-5’ 2,73-2,75 m --- 2,59-2,63 m ---
H-6 --- --- --- 2,59-2,63 m ---
H-7 1,01 s --- 3,32-3,56 m ---
H-8 3,23-3,29 m --- --- --- ---
OH e/ou NH 3,23-3,29 m --- 3,32-3,56 m ---
OCH3 3,23-3,29 m --- 3,20 s ---
OCH3
HO
OH
OHN
12
1
2
34
5HO
6
7
OCH3
HO
OH
OHN
13
1
2
34
5
6
7HO
8
OCH3
HO
OH
O
HN
HO1
2
34
5
6
7
8
14
OCH3
HO
OH
O
N
1
2
34
57
6
HO
HO
15
91
Figura 6.20 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(2-hidroxi-etilamino)-α-D-
arabinofuranosídeo de metila 12 (CD3OD, 300 MHz).
Figura 6.21 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(3-hidroxi-n-propilamino)-α-D-
arabinofuranosídeo de metila 13 (CD3OD, 300 MHz).
1.07
01
0.98
131.
0014
3.06
25
3.09
18
0.91
612.
1002
Inte
gral
4.86
714.
6886
3.93
443.
8481
3.64
763.
6374
3.61
033.
5928
3.53
863.
5189
3.29
143.
2431
3.21
02
2.86
052.
8188
2.75
302.
7281
2.71
352.
6945
1.88
54
1.22
26
0.83
49
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
OCH3
HO
OH
OHN
12
1
2
34
5HO
6
7
92
Figura 6.22 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(1,1-dimetil-2-hidroxi-etilamino)-
α-D-arabinofuranosídeo de metila 14 (CD3OD, 300 MHz).
Figura 6.23 - Espectro de RMN de 1H de 5-desoxi-5-(dietanolamino)-α-D-
arabinofuranosídeo de metila 15 (CD3OD, 300 MHz).
93
Tabela 6.17a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 12 e 13 (75 MHz, CD3OD).
Amino-álcool 12 Amino-álcool 13
Atribuição δ (ppm) δ (ppm)
C-1 110,9 110,9
C-2 83,1 83,1
C-3 81,1 81,2
C-4 83,4 84,0
C-5 52,2* 52,6*
C-6 52,1* 48,3*
C-7 60,6 32,9
C-8 --- 61,5
OCH3 55,5 55,4
*δ e atribuição intercambiáveis
Tabela 6.17b – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 14 e 15 (75 MHz, CD3OD).
Amino-álcool 14 Amino-álcool 15
Atribuição δ (ppm) δ (ppm)
C-1 111,1 110,7
C-2 82,4 83,1
C-3 81,0 81,6
C-4 84,1 83,4
C-5 45,0 53,5
C-6 57,2 58,6
C-7 22,7 60,8
C-8 68,1 ---
OCH3 55,4 55,4
OCH3
HO
OH
OHN
12
1
2
34
5HO
6
7
OCH3
HO
OH
OHN
13
1
2
34
5
6
7HO
8
OCH3
HO
OH
O
HN
HO1
2
34
5
6
7
8
14
OCH3
HO
OH
O
N
1
2
34
57
6
HO
HO
15
94
Figura 6.24 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 12 (CD3OD, 75 MHz).
110.
9298
84.0
373
83.1
507
81.2
065
61.5
153
55.3
871
52.6
341
50.0
055
49.7
255
49.4
455
49.1
500
48.8
700
48.5
901
48.3
256
32.8
962
(ppm)0102030405060708090100110120130140150
50.0
055
49.7
255
49.4
455
49.1
500
48.8
700
48.5
901
48.3
256
(ppm)47.247.648.048.448.849.249.650.050.450.851.251.6
7
6
OCH3
HO
OHO 1
23
4
5
13
HNHO
8
Figura 6.25 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 13 (CD3OD, 75 MHz).
110.
9470
83.3
774
83.0
597
81.0
667
62.5
954
61.6
567
60.6
169
55.4
611
52.2
406
52.0
817
49.9
876
49.7
132
49.4
388
49.1
500
48.8
612
48.5
868
48.2
979
(ppm)0102030405060708090100110120
O C H 3 HO
O H O
HN
1 2
1
2 3 4
56
7HO
95
Figura 6.26 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 14 (CD3OD, 75 MHz).
110.
7393
83.4
129
83.1
019
81.5
777
60.8
302
58.6
372
55.3
556
53.4
892
50.1
143
50.0
054
49.7
255
49.4
455
49.1
500
48.8
700
48.5
901
48.3
101
21.9
169
(ppm)0102030405060708090100110120130
OCH3
HO
OHO
N
1
23
4
57
6HO
HO
15
Figura 6.27 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 15 (CD3OD, 75 MHz).
96
2,5-anidro-α-D-arabinofuranosídeo de metila 16
Aspecto Físico: óleo
FM: C6H10O4
MM: 146 g/mol OCH3
HO
OO
16 [α]D: -11 (c 0,84, MeOH)
Tabela 6.18 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do anidro-açúcar 16
Atribuição ν (cm-1)
Deformação O-H 3364
Deformação C-H alifático 2918
Deformação axial C-O-C 1032
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50030
40
50
60
70
OCH3
HO
O
O1
2
34
5
16
Tran
smitâ
ncia
%
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.28 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do anidro-açúcar 16.
97
Tabela 6.19 - Dados do espectro de RMN de 1H de 16 (CD3OD, 300 MHz)
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
OCH3 3,34 s ---
H-5 3,56 d 8,0(J5,5’)
H-5’ 3,82 d 8,0(J5’,5)
OH 3,99 s ---
H-3 4,19 s ---
H-2 4,35 s ---
H-4 4,59 sl ---
H-1 4,84 s ---
1.30
11
0.87
80
0.99
981.
0403
0.94
36
1.09
73
1.07
922.
9672
Inte
gral
4.87
094.
8352
4.59
43
4.34
604.
1930
3.98
793.
8303
3.80
37
3.57
843.
5509
3.41
993.
3412
3.30
27
1.28
20
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0
OCH3
HO
O
O1
23
4
5
16
Figura 6.29 - Espectro de RMN de 1H do composto 16 (CD3OD, 300 MHz).
Tabela 6.20 - Dados do espectro de RMN de 13C de 16 (CD3OD, 75 MHz).
Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm
C-1 107,9 C-4 80,7
C-2 75,0 C-5 72,7
C-3 77,3 OCH3 56,5
98
107.
8775
80.6
911
77.3
162
75.0
299
72.7
125
56.5
065
50.0
054
49.7
255
49.4
299
49.1
500
48.8
700
48.5
901
48.2
946
(ppm)0102030405060708090100110120130140
OCH3
HO
O
O1
23
4
5
16
Figura 6.30 - Espectro de RMN de 13C do composto 16 (CD3OD, 75 MHz).
6.2.5 Obtenção dos amino-álcoois 18-21 e 22 derivados da D-galactose
O
O
O
O
O
I
O
O
O
O
O
R
18: R= NHCH2CH2OH 19: R= NHCH2CH2CH2OH 20: R= NHC(CH3)2CH2OH 21: R= N(CH2CH2OH)2
18-2117
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
OH
Em um balão de fundo redondo acoplado a um condensador de refluxo,
solubilizaram-se, em diferentes reações, os amino-álcoois comerciais 2-amino-etanol, 3-
amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol ou dietanolamina (Tabela 6.18) em etanol (3
mL). Posteriormente foi acrescentado o intermediário iodado 17 (0,74g; 2 mmol.),
previamente preparado por nosso grupo de pesquisa(16,33). A mistura foi aquecida sob
refluxo e agitação magnética. Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD
(eluente: diclorometano/metanol 9,5:0,5 v/v; reveladores iodo e solução etanólica de
H2SO4 20%, seguido de aquecimento).
99
Após o término da reação o etanol foi eliminado por destilação sob pressão
reduzida em evaporador rotatório e o resíduo formado foi solubilizado em
diclorometano e lavado 3 vezes com água destilada. Após secagem em sulfato de sódio,
a fase orgânica foi evaporada em evaporador rotatório e o resíduo obtido foi submetido
à CCS (diclorometano/metanol), sendo obtidos os amino-álcoois 18-21 e 22.
OBS: Apenas nas reações utilizando-se como nucleófilos os amino-álcoois 2-
amino-etanol e 3-amino-propanol foi observada a formação de subprodutos com Rf
superior aos produtos de interesse. Entretanto, somente na reação utilizando-se o 3-
amino-propanol foi isolado o subproduto formado, sendo este o composto 22.
Tabela 6.21. Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 18 a 21.
18 19 20 21
Amino-álcool (g/mmol) 0,24/4,0 0,30/4,0 0,46/5,0 0,53/5,0
Tempo de reação 72h 72h 6 dias 6 dias
Quantidade de produto
(g; mmol)
0,51; 1,5 0,43; 1,4 0,49; 1,5 0,51; 1,5
Rendimento 70% 68% 74% 73%
F.M. C14H25NO6 C15H27NO6 C16H29NO6 C16H29NO7
M.M (g/mol) 303 317 331 347
Aspecto físico sólido óleo sólido óleo
F.F 85,7- 87,9 ºC --- 78,5-79,6 ºC ---
F.F. lit.16 85,5-87,5 ºC --- --- ---
[α]D (CH2Cl2) -54,6 (c 0,6) -33,6 (c 0,5) -60,5 (c 0,6) -47,8 (c 0,5)
[α]D lit.(CH2Cl2)16 - 54,5 (c 0,46) --- --- ---
Tabela 6.22 - Dados do espectro no IV dos compostos 18 a 21
ν (cm-1)
Atribuição 18 19 20 21
Deformação O-H e/ou N-H 3312; 3175 3305 3294; 3211 3417
Deformação C-H alifático 2988; 2928 2985; 2933 2910; 2871 2983; 2931
Deformação axial C-O-C 1074 1064 1067 1066
100
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000
20
40
60
80
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
4 56
7
8
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.31 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)
do amino-álcool 18.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
40
60
80
100
120
O
O
O
O
O
HN
19
12
3
45
6
7
8 OH
9
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.32 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do amino-álcool 19.
101
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
0
20
40
60
80
O
O
O
O
O
HN
20
12
3
45
6
7
8
OH
9
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de onda (cm-1)
Figura 6.33 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)
do amino-álcool 20.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
30
40
50
60
70
80
O
O
O
O
O
N
21
12
3
45
6
7
8
OHHO
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de onda (cm-1)
Figura 6.34 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do amino-álcool 21.
102
Tabela 6.23a – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 18 e 19 (300 MHz, CDCl3).
Amino-álcool 18 Amino-álcool 19
Hidrogênio δ (ppm) M J (Hz) δ (ppm) M J (Hz)
H-1 5,52 sl --- 5,50 d 4,8(J1,2)
H-2 4,30 sl --- 4,28 sl ---
H-3 4,59 d 7,6(J3,4) 4,57 d 7,9(J3,4)
H-4 4,19 d 7,6(J4,3) 4,15 d 7,9(J4,3)
H-5 3,88 sl --- 3,87 sl ---
H-6 2,91 dd 9,0(J6,5)
12,1(J6,6’) 2,76-2,88 m ---
H-6’ 2,79 sl --- 2,76-2,88 m ---
H-7 2,79 sl --- 3,06 sl ---
H-8 3,63 sl --- 1,68 sl ---
H-8’ --- --- --- --- --- ---
H-9 --- --- --- 3,77 m ---
CH3 (ISOP) 1,32; 1,44; 1,53 sl --- 1,31; 1,43; 1,50 s ---
NH e/ou OH 2,58 sl --- 2,76-2,88 m ---
1.00
00
0.97
49
0.98
940.
9754
0.98
66
1.98
90
0.90
872.
9373
2.39
96
3.00
773.
0583
6.12
30
Inte
gral
7.26
71
5.51
95
4.60
144.
5765
4.30
224.
1983
4.17
27
3.88
30
3.62
77
2.95
112.
9109
2.88
092.
7858
2.58
46
1.52
681.
4376
1.32
051.
2371
1.09
230.
8648
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
4 56
7
8
OH
Figura 6.35 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(2-hidroxi-etilamino)-1,2:3,4-di-
O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 18 (CDCl3, 300 MHz)
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
45
6
7
8
OH
O
O
O
O
O
HN
19
12
3
45
6
7
8 OH
9
103
0.99
98
0.99
58
1.05
321.
0137
1.02
921.
9760
1.97
25
4.09
50
2.14
582.
8104
3.23
316.
3098
Inte
gral
7.26
93
5.51
005.
4939
4.58
544.
5619
4.28
324.
1655
4.13
913.
8655
3.77
343.
7573
3.05
722.
8765
2.85
902.
8158
2.80
052.
7595
1.68
131.
4998
1.42
741.
3133
1.30
381.
2306
1.08
51
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
O
O
O
O
O
HN
19
12
3
4 56
7
8 OH
9
Figura 6.36 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(3-hidroxi-propilamino)-1,2:3,4-
di-O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 19 (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.23b – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 20 e 21 (300 MHz, CDCl3)
Amino-álcool 20 Amino-álcool 21
Hidrogênio δ (ppm) M J (Hz) δ (ppm) M J (Hz)
H-1 5,52 d 3,9(J1,2) 5,50 d 4,8(J1,2)
H-2 e H-4 4,23-4,31 m --- 4,21-4,28 m ---
H-3 4,59 d 7,7(J3,4) 4,58 d 6,6(J3,4)
H-5 3,80 sl --- 3,87 sl ---
H-6 2,82 dd 8,8(J6,5)
10,5(J6,6’) 3,21 sl ---
H-6’ 2,61-2,63 m --- 3,21 sl ---
H-7 --- --- --- 2,62-2,72 m ---
H-8 3,34 d 10,3(J8,8’) 3,58 sl ---
H-8’ 3,23 d 10,3(J8’,8) --- --- ---
H-9 1,06 s --- --- --- ---
CH3 (ISOP) 1,31; 1,44; 1,53 s --- 1,31; 1,41; 1,51 s ---
NH e/ou OH 2,58 sl --- 2,76-2,88 m ---
O
O
O
O
O
HN
20
12
3
45
6
7
8
OH
9
O
O
O
O
O
N
21
12
3
45
6
7
8
OHHO
104
0.99
99
0.95
30
1.96
90
0.91
88
0.90
330.
9351
1.00
101.
0390
1.63
49
3.12
323.
0524
6.47
44
6.34
50
Inte
gral
7.26
71
5.52
315.
5100
4.60
364.
5780
4.30
814.
2517
4.22
61
3.80
48
3.36
153.
3256
3.24
663.
2115
2.85
092.
8158
2.78
652.
6343
2.61
022.
2847
1.52
681.
4405
1.33
001.
3154
1.05
64
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
O
O
O
O
O
HN
20
12
3
4 56
7
8
OH
9
Figura 6.37 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(1,1-dimetil-2-hidroxi-etilamino)-
1,2:3,4-di-O-isopropilideno-α-D-galactopiranose 20 (CDCl3, 300 MHz).
0.97
66
1.02
16
2.17
56
0.96
05
4.08
07
2.99
90
4.59
65
3.40
122.
7031
7.07
35
Inte
gral
7.27
00
5.51
515.
4990
4.58
824.
5663
4.28
394.
2408
4.21
524.
0901
4.06
673.
8662
3.57
87
3.21
30
2.72
502.
6848
2.62
48
2.00
23
1.50
851.
4149
1.30
511.
2891
1.21
441.
0696
0.83
77
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
O
O
O
O
O
N
21
12
3
4 56
7
8
OHHO
Figura 6.38 - Espectro de RMN de 1H de 6-desoxi-6-(dietanolamino)-1,2:3,4-di-O-
isopropilideno-α-D-galactopiranose 21 (CDCl3, 300 MHz).
105
Tabela 6.24a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 18 e 19 (75 MHz, CDCl3)
Amino-álcool 18 Amino-álcool 19
Atribuição δ (ppm) δ (ppm)
C-1 96,6 96,5
C-2, C-3 e C-4 70,7; 71,0; 72,1 70,7; 71,0; 72,1
C-5 66,9 66,8
C-6 51,1 49,5
C-7 49,2 49,4
C-8 60,8 30,7
C-9 --- 64,2
C(CH3) 109,4; 108,7 109,5; 108,8
CH3 (ISOP) 23,2; 25,3; 25,1; 24,5 26,2; 26,1; 25,1; 24,5
109.
4420
108.
7421
96.5
479
77.6
500
77.2
300
76.7
945
72.0
817
70.9
929
70.6
974
66.9
022
60.8
051
51.0
684
49.1
864
26.2
289
26.1
512
25.3
423
25.0
624
24.5
180
(ppm)0102030405060708090100110120130140
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
4 56
7
8
OH
Figura 6.39 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 18 (CDCl3, 75 MHz).
O
O
O
O
O
HN
18
12
3
45
6
7
8
OH
O
O
O
O
O
HN
19
12
3
45
6
7
8 OH
9
106
109.
4710
108.
8023
96.4
844
77.6
499
77.2
300
76.7
945
72.0
976
70.9
778
70.7
445
66.7
941
64.1
812
49.4
993
49.4
371
30.6
493
26.2
012
26.1
234
25.0
814
24.4
748
(ppm)0102030405060708090100110120130140
O
O
O
O
O
HN
19
12
3
4 56
7
8 OH
9
Figura 6.40 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 19 (CDCl3, 75 MHz).
Tabela 6.24b– Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 20 e 21 (75 MHz, CDCl3).
Amino-álcool 20 Amino-álcool 21
Atribuição δ (ppm) δ (ppm)
C-1 96,5 96,6
C-2, C-3 e C-4 70,7; 70,9; 72,0 70,5; 71,0; 72,7
C-5 68,0 66,3
C-6 42,0 54,3
C-7 54,0 57,4
C-8 67,88 59,6
C-9 24,6 ---
C-10 23,6 ---
C(CH3) 109,5; 108,8 109,4; 108,9
CH3 (ISOP) 26,3; 25,4; 25,1; 24,9 26,1; 25,0; 24,6
O
O
O
O
O
HN
20
12
3
45
6
7
8
OH
9
10O
O
O
O
O
N
21
12
3
45
6
7
8
OHHO
107
109.
4576
108.
8354
96.5
168
77.6
500
77.2
300
76.8
100
72.0
039
70.9
462
70.7
129
68.0
532
67.8
821
53.9
925
42.0
161
26.2
289
26.1
356
25.4
046
25.0
935
24.8
757
24.5
958
23.6
159
(ppm)0102030405060708090100110120130140
O
O
O
O
O
HN
20
12
3
4 56
7
8
OH
9
Figura 6.41 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 20 (CDCl3, 75 MHz).
109.
4400
108.
8801
96.6
089
77.6
655
77.2
300
76.8
101
72.0
665
70.9
622
70.5
267
66.2
963
59.6
086
57.4
468
54.2
740
38.2
701
31.3
801
29.8
093
26.0
611
24.9
568
24.6
302
(ppm)0102030405060708090100110120130140
O
O
O
O
O
N
21
12
3
4 56
7
8
OHHO
Figura 6.42 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 21 (CDCl3, 75 MHz).
108
N,N-Bis-(6-desoxi-1,2:3,4-di-O-iosopropilideno-α-D-galactopiranos-6-il)-3-hidroxi-
propilamina 22
Rendimento: 12% (0,13 g; 0,24 mmol)
Tempo de reação: 72h
Aspecto Físico: óleo
FM: C27H45NO11
MM: 559g/mol 22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
OH
[α]D: -69,5 (c 0,5; CH2Cl2)
Tabela 6.25 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do amino-álcool 22
Atribuição ν (cm-1)
Deformação O-H 3365
Deformação C-H alifático 2983; 2935
Deformação axial C-O-C 1068
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
40
60
80
100
120
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.43 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do amino-
álcool 22.
109
Tabela 6.26 - Dados do espectro de RMN de 1H de 22 (CDCl3, 300 MHz).
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 5,49 d 4,8 (J1,2)
H-3 4,54 d 4,5 (J3,4)
H-2 e H-4 4,23-4,20 m ---
H-5 3,92 sl ---
H-9 3,71 sl ---
OH 3,17 sl ---
H-6 e H-7 2,63-2,83 m ---
H-8 1,64-1,73 m ---
CH3 (ISOP) 1,33; 1,44; 1,55 s ---
1.00
00
0.97
88
2.09
11
0.90
70
0.92
14
0.60
02
2.80
86
1.05
762.
9716
3.04
176.
1220
Inte
gral
7.26
91
5.49
375.
4776
5.27
21
4.55
014.
5252
4.23
264.
2048
3.92
54
3.70
66
3.17
12
2.83
172.
8039
2.78
712.
6708
2.64
882.
6262
1.68
761.
6006
1.50
621.
3987
1.28
75
-0.0
410
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5
H-9H-8
H-6 e H-7
OH
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
12
3
4 5
6
78
9 OH
H-1H-3
H-2 e H-4
H-5
CH3(ISOP)
Figura 6.44 - Espectro de RMN de 1H do composto 22 (CDCl3, 300 MHz).
110
Tabela 6.27 - Dados do espectro de RMN de 13C de 22 (CDCl3, 75 MHz).
Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm
C(CH3) 109,1; 108,5 C-9 62,4
C-1 96,6 C-6 54,7
C-4 72,0 C-7 53,9
C-3 70,9 C-8 29,1
C-2 70,6
C-5 65,9
CH3 (ISOP) 26,2; 25,2;
25,0; 24,4
109.
0667
108.
5068
96.5
622
77.6
499
77.2
300
76.7
945
72.0
042
70.8
844
70.6
200
65.9
075
62.3
770
54.6
628
53.9
629
29.0
472
26.2
166
26.0
922
25.2
368
25.0
190
24.3
969
(ppm)0102030405060708090100110120130140
C-9 C-7
C-6
C-8
C-1
22
O
O
O
O
O
N
O
OO
O
O
12
3
4 5
6
78
9 OH
C(CH3)2
C-4, C-3 e C-2
C-5CH3(ISOP)
Figura 6.45 - Espectro de RMN de 13C do composto 22 (CDCl3, 75 MHz).
111
5.2.6 Obtenção dos amino-álcoois (24-27) e do anidro açúcar 28 derivados da D-
glicose
OHO
HO
OCH3
OH
OTs
OHO
HO
OCH3
OH
R
O
HO
O
OCH3
OH
2324-27 28
24: R= NHCH2CH2OH25: R= NHCH2CH2CH2OH26: R= NHC(CH3)2CH2OH27: R= N(CH2CH2OH)2
Em um balão de fundo redondo acoplado a um condensador de refluxo,
solubilizaram-se, em diferentes reações, os amino-álcoois comerciais 2-amino-etanol, 3-
amino-propanol, 2-amino-2-metil-propanol ou dietanolamina (Tabela 6.25) em etanol
(3mL). Posteriormente foi acrescentado o composto 6-O-tosil-α-D-glicopiranosídeo de
metila 23 (0,35g; 1mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo e agitação magnética.
Acompanhou-se o desenvolvimento da reação por CCD (eluentes:
diclorometano/metanol 9,3:0,7 v/v e diclorometano/metanol/NH4OH 7:2,5:0,5;
reveladores: UV, iodo e solução etanólica de H2SO4 20%, seguido por aquecimento).
Após o término da reação, o etanol foi eliminado por destilação sob pressão reduzida
em evaporador rotatório e o resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente:
diclorometano/metanol), fornecendo os amino-álcoois 24-27 e o anidro açúcar 28.
Tabela 6.28. Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 24 a 27.
24 25 26 27
Amino-álcool (g/mmol) 0,16/2,5 0,17/2,3 0,19/2,1 0,24/2,3
Tempo de reação 42h 42h 72h 4 dias
Quantidade de produto
(g; mmol)
0,19; 0,8 0,16; 0,6 0,13; 0,5 0,10; 0,4
Rendimento 79% 62% 50% 37%
F.M. C9H19NO6 C10H21NO6 C11H23NO6 C11H23NO7
M.M (g/mol) 237 251 265 281
Aspecto físico óleo óleo sólido óleo
F.F --- --- 98,0-99,6ºC ---
[α]D (MeOH) +55 (c 0,20) +128,1 (c 0,50) +92,3 (c 0,33) +28,2 (c 0,36)
Anidro açúcar 28
(g; mmol; %)
0,004; 0,02; 2 0,009; 0,05; 5 0,04; 0,25; 25 0,08; 0,5; 46
112
Tabela 6.29 - Dados do espectro no IV (KBr ou KRS-5) dos compostos 24 a 27
ν (cm-1)
Atribuição 24 25 26 27
Deformação axial O-H e/ou N-H 3350 3361 3541; 3263 3384
Deformação C-H alifático 2916; 2846 2920; 2840 2970; 2906 2904; 2842
Deformação axial C-O-C 1045 1047 1043 1037
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
40
60
80
100
120
OHO
HO
OCH3
OH
HN
24
OH
12
3
45
6
78
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (Cm-1)
Figura 6.46 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do
amino-álcool 24.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000
20
40
60
80
100
120
OHO
HO
OCH3
OH
HN
25
12
3
45
6
78
OH
9
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (Cm-1)
Figura 6.47 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do
amino-álcool 25.
113
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
10
20
30
40
50
60
70
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.48 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)
do amino-álcool 26.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040
60
80
100
120
OHO
HO
OCH3
OH
N
27
OH
12
3
45
6
78HO
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.49 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do amino-álcool 27.
114
Tabela 6.30a – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 24 e 25 (300 MHz, CD3OD).
Amino-álcool 24 Amino-álcool 25
Hidrogênio δ (ppm) M J (Hz) δ (ppm) M J (Hz)
H-1 4,63 sl --- 4,53 d 6,0(J1,2)
H-2, H-3 e H-5 3,53-3,63 m --- 3,44-3,52 m ---
H-4 3,53-3,63 m --- 3,00 t 9,0(J4,5)
H-6 2,68-2,72 m --- 2,52-2,61 m ---
H-6’ --- --- --- 2,82-2,87 dd 3,0(J6’,5);
12,0(J6’,6)
H-7 2,68-2,72 m --- 2,52-2,61 m ---
H-8 3,10 t 9,1(J8,7) 1,58-1,63 qui ---
H-8’ 2,96 d 12,0(J8’,8) --- --- ---
H-9 --- --- --- 3,21-3,28 m ---
OCH3 3,38 sl --- 3,21-3,28 m ---
NH e/ou OH 3,38 sl --- 1,99-2,01 m ---
1.00
00
5.37
55
5.92
99
1.34
591.
3653
4.43
80
Inte
gral
4.87
09
4.63
09
3.63
433.
5638
3.53
263.
3806
3.26
613.
1332
3.10
303.
0709
2.98
582.
9455
2.71
552.
6835
1.24
07
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
OHO
HO
OCH3
OH
HN
24
OH
12
3
45
6
78
Figura 6.50 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(2-hidroxi-etilamino)-α-D-
glicopiranosídeo de metila 24 (CD3OD, 300 MHz).
OHO
HO
OCH3
OH
HN
24
OH
12
3
45
6
78
OHO
HO
OCH3
OH
HN
25
12
3
45
6
78
OH
9
115
Figura 6.51 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(3-hidroxi-propilamino)-α-D-
glicopiranosídeo de metila 25 (CD3OD, 300 MHz).
Tabela 6.30b – Dados de RMN de 1H dos amino-álcoois 26 e 27 (300 MHz, CD3OD).
Amino-álcool 26 Amino-álcool 27
Hidrogênio δ (ppm) M J (Hz) δ (ppm) M J (Hz)
H-1 4,64 d 3,6(J1,2) 4,52 d 6,0(J1,2)
H-2 3,28-3,40 m --- 3,45-3,52 dd 6,0(J2,1);
12,0(J2,3)
H-3 3,56-3,62 m --- 3,17-3,19 m ---
H-4 2,93 t 9,0(J4,5) 3,07 t 9,0(J4,5)
H-5 3,56-3,62 --- 3,52-3,56 m ---
H-6 2,62 dd 11,6(J6,6’) 3,24-3,28 dd 3,0(J6,5);
12,0(J6,6’)
H-6’ 2,89-2,94 dd 2,4(J6’,5);
11,6(J6’,6) 2,91-2,97 dd
3,0(J6’,5);
12,0(J6’,6)
H-7 --- --- --- 2,70 sl ---
H-8 3,28 d 9,9(J8,8’) 3,52-3,56 m ---
H-8’ --- --- --- --- --- ---
H-9 1,04 s --- --- --- ---
OCH3 3,31-3,40 m --- 3,31 s ---
NH e/ou OH 3,31-3,40 m --- --- --- ---
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
OHO
HO
OCH3
OH
N
27
OH
12
3
45
6
78HO
116
1.00
00
2.00
86
4.91
541.
9700
1.04
75
0.97
18
0.96
14
5.83
90
Inte
gral
4.87
004.
6428
4.63
09
3.61
603.
5857
3.55
553.
4034
3.38
793.
3760
3.35
583.
3430
3.31
183.
2898
3.27
893.
1735
3.14
333.
1121
2.94
362.
9335
2.90
512.
8950
2.65
232.
6239
2.58
63
1.25
171.
1811
1.15
821.
1353
1.04
281.
0346
0.82
30
(ppm)0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.5
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
Figura 6.52 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(1,1-dimetil-2-hidroxiamino)-α-D-
glicopiranosídeo de metila 26 (CD3OD, 300 MHz).
Figura 6.53 - Espectro de RMN de 1H do 6-desoxi-6-(dietanolamino)-α-D-
glicopiranosídeo de metila 27 (CD3OD, 300 MHz).
117
Tabela 6.31a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 24 e 25 (75 MHz, CD3OD)
Amino-álcool 24 Amino-álcool 25
Carbono δ (ppm) δ (ppm)
C-1 101,4 101,4
C-2 e C-3 73,7; 74,3 73,67; 74,4
C-4 75,0 75,1
C-5 71,2 71,1
C-6 52,5 52,2
C-7 52,0 48,2
C-8 61,5 33,1
C-9 --- 61,7
OCH3 56,0 56,0
Tabela 6.31a – Dados de RMN de 13C dos amino-álcoois 26 a 27 (75 MHz, CD3OD)
Amino-álcool 24 Amino-álcool 25
Carbono δ (ppm) δ (ppm)
C-1 101,4 101,6
C-2 e C-3 73,7; 74,8 73,5; 74,7
C-4 75,0 74,9
C-5 72,0 70,4
C-6 45,0 57,7
C-7 54,8 58,2
C-8 69,4 60,3
C-9 24,2; 23,1 ---
OCH3 56,0 56,4
OHO
HO
OCH3
OH
HN
24
OH
12
3
45
6
78
OHO
HO
OCH3
OH
HN
25
12
3
45
6
78
OH
9
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
OHO
HO
OCH3
OH
N
27
OH
12
3
45
6
78HO
118
101.
3960
75.0
164
74.3
164
73.6
476
71.2
056
61.5
310
55.9
938
52.4
786
52.0
431
50.0
055
49.7
099
49.4
300
49.1
500
48.8
700
48.5
745
48.2
945
(ppm)0102030405060708090100110120130140150160170
OHO
HO
OCH3
OH
HN
24
OH
12
3
45
6
78
Figura 6.54 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 24 (CD3OD, 75 MHz).
101.
3832
75.0
666
74.4
445
73.6
668
71.1
316
61.7
061
55.9
824
52.2
185
50.0
254
49.7
455
49.4
655
49.1
700
48.8
900
48.6
101
48.3
301
48.2
057
33.0
721
(ppm)0102030405060708090100110120130140
OHO
HO
OCH3
OH
HN
25
12
3
45
6
78
OH
9
Figura 6.55 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 25 (CD3OD, 75 MHz).
119
101.
4387
75.0
144
74.7
966
73.6
924
71.9
971
69.4
465
55.9
933
54.8
112
50.0
054
49.7
099
49.4
299
49.1
500
48.8
700
48.5
745
48.2
946
44.9
974
24.1
721
23.0
679
(ppm)0102030405060708090100110120130140
OHO
HO
OCH3
OH
HN
26
12
3
45
6
7
8
9
OH
Figura 6.56 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 26 (CD3OD, 75 MHz).
101.
6136
74.8
763
74.7
519
73.4
764
70.3
656
60.2
867
58.2
024
57.6
736
56.3
671
49.9
899
49.7
100
49.4
300
49.1
500
48.8
545
48.5
745
48.2
945
(ppm)0102030405060708090100110120
OHO
HO
OCH3
OH
N
27
OH
12
3
45
6
78HO
Figura 6.57 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 27 (CD3OD, 75 MHz).
120
3,6-anidro-α-D-alopiranosídeo de metila
Aspecto Físico: óleo
FM: C7H12O5
MM: 176g/mol
O
OH
O
OCH3
OH
28
[α]D: +53,3 (c 0,7; MeOH)
Tabela 6.32 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do anidro-açúcar 28
Atribuição ν (cm-1)
Deformação O-H 3481
Deformação C-H alifático 2966; 2893
Deformação axial C-O-C 1134
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50060
70
80
90
100
110 O
OH
O
OCH3
OH
28
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (Cm-1)
Figura 6.58 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) de 28.
121
Tabela 6.33 - Dados do espectro de RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) de 28
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 4,83 d 3(J1,2)
H-5 e OH 4,49 sl ---
H-4 4,13-4,15 m ---
H-6’ e H-3 4,06-4,03 m ---
H-6 3,86-3,81 dd 3(J6,5); 12(J6,6’)
H-2 3,68 sl ---
OCH3 3,45 s ---
Figura 6.59 - Espectro de RMN de 1H do composto 28 (CD3OD, 300 MHz).
122
Tabela 6.34 - Dados do espectro de RMN de 13C (CD3OD, 75 MHz) de 28
δ/ppm
Atribuição Composto 28 Literatura
(50 MHz, DMSO-d6)40
C-1 99,9 98,2
C-5 76,9 74,6
C-4 73,3 71,3
C-3 72,7 71,0
C-2 71,8 69,7
C-6 70,0 68,1
OCH3 57,8 56,2
99.8
834
76.9
118
73.2
725
72.7
748
71.7
172
70.0
375
57.7
507
50.0
054
49.7
099
49.4
299
49.1
500
48.8
545
48.5
745
48.2
946
(ppm)0102030405060708090100110120130140
O
OH
O
OCH3
OH
28
1
2
34
5
6
Figura 6.60 - Espectro de RMN de 13C do composto 28 (CD3OD, 75 MHz).
123
6.2.7 Obtenção dos amino-álcoois monoalquilados (29a e 30a) e diaquilados (29b e
30b) a partir dos cloretos de alquila correspondentes
CH3(CH2)nCl + NH2CH2CH2OH CH3(CH2)nNHCH2CH2OH + CH3(CH2)nNCH2CH2OH
n= 7 (1-cloro-octano)n= 9 (1-cloro-decano) 29a: n= 7
30a: n=929b: n=730b: n=9
(CH2)nCH3
A uma solução etanólica (10 mL) dos 2-amino-etanol foi adicionado
lentamente os haletos de alquila 1-cloro-octano ou 1-cloro-decano. A mistura foi
aquecida sob refluxo e agitação magnética por 24h e acompanhada por CCD (eluentes:
hexano/acetato de etila 9:1 v/v e diclorometano/metanol 9,5:0,5 v/v, reveladores: iodo e
ninidrina). Em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo
obtido foi redissolvido em diclorometano (30 mL) e realizada a extração com solução
aquosa de bicarbonato de sódio (3x 30 mL). A fase orgânica foi concentrada em
evaporador rotatório e o resíduo obtido foi purificado por coluna cromatográfica
(eluente: diclorometano/metanol), fornecendo os amino-álcoois 29a, 29b, 30a e
30b.11,33
Tabela 5.35 - Estequiometria e rendimento dos compostos 29a, 29b, 30a e 30b
Compostos
2-amino-etanol
(g/mmol)
Haleto de alquila
(mL; mmol)
Rend. (g; mmol; %)
29a e 29b
3,0; 50
8,2; 40
1-cloro-octano
29a: 2,6; 14,8; 37
29b: 1,9; 6,7; 17
30a e 30b
3,0; 50
6,8; 40
1-cloro-decano
30a: 3,2; 15,9; 40
30b: 2,38; 7,3; 18
2-octilamino-etanol 29a
Aspecto Físico: óleo
FM: C10H22NO NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
29a MM: 173g/mol
124
Tabela 6.36 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do amino-álcool 29a
Atribuição ν (cm-1)
Deformação axial NH e/ou OH 3296
Deformação C-H alifático 2923; 2852
Deformação angular CH2 1464
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
40
60
80
100
120
NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
29a
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.61 - Espectro de absorção na regiãoo do infravermelho (KRS-5)
do amino-álcool 29a.
Tabela 6.37 - Dados do espectro de RMN de 1H de 29a (CDCl3, 300 MHz)
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 3,56 t 4,8 (J1,2)
H-2 2,63 t 4,8 (J2,1)
H-3 2,50 t 7,5 (J3,4)
H-4 1,39 sl ---
H-5 a H-9 1,17 s ---
H-10 0,77 t 7,0 (J10,9)
NH e/ou OH 3,82 s ---
125
1.00
020.
9970
0.92
260.
9936
1.02
295.
3080
1.55
60
Inte
gral
7.26
93
4.84
46
3.81
933.
5778
3.56
023.
5441
3.27
412.
6462
2.62
932.
6132
2.52
982.
5049
2.48
00
1.39
911.
1715
0.77
190.
7485
(ppm)01234567
NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
29a
Figura 6.62 - Espectro de RMN de 1H do composto 29a (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.38 - Dados do espectro de RMN de 13C de 29a (75 MHz, CDCl3)
δ/ppm
Atribuição Composto 29a Literatura11
C-1 60,3 60,6
C-2 51,3 51,4
C-3 49,6 49,8
C-4 a C-9 22,5-31,7 22,7-31,9
C-10 13,9 14,1
126
77.6
641
77.2
300
76.8
104
60.2
726
51.3
165
49.6
092
31.7
402
29.5
989
29.5
410
29.4
108
29.1
937
27.2
405
26.9
945
22.5
381
13.9
292
(ppm)
0102030405060708090100110
NH
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
34
Figura 6.63 - Espectro de RMN de 13C do composto 29a (CDCl3, 75 MHz).
2-decilamino-etanol 30a
Aspecto Físico: sólido
FM: C12H27NO
MM: 201g/mol
HN
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
30a
F. F: 26,9-28,5 ºC
Tabela 6.39 - Dados do espectro no IV (KBr) dos amino-álcoois e 30a
Atribuição ν (cm-1)
Deformação axial NH e/ou OH 3272; 3105
Deformação C-H alifático 2916; 2850
Deformação angular CH2 1461
127
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 5000
20
40
60
80
100
HN
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
30aTr
ansm
itânc
ia (%
)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.64 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)
do composto 30a.
Tabela 6.40 - Dados do espectro de RMN de 1H de 30a (CDCl3, 300 MHz)
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 3,66 t 5,3 (J1,2)
H-2 2,76 sl ---
H-3 2,60 t 7,2 (J3,4)
H-4 1,48 sl ---
H-5 a H-11 1,25 s ---
H-12 0,87 t 7,0 (J14,13)
NH e/ou OH 2,76 s ---
128
0.99
97
2.09
311.
0709
1.04
22
8.10
93
1.82
70
Inte
gral
7.27
00
5.28
91
3.65
853.
6417
3.62
41
2.76
392.
7317
2.62
492.
6008
2.57
66
2.15
972.
0316
1.48
16
1.24
97
0.88
760.
8671
0.84
37
(ppm)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0
0.99
97
2.09
31
1.07
09
Inte
gral
3.65
853.
6417
3.62
41
2.76
39
2.73
17
2.62
492.
6008
2.57
66
(ppm)2.502.602.702.802.903.003.103.203.303.403.503.603.703.80
HN
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
30a
Figura 6.65 - Espectro de RMN de 1H do composto 30a (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.41 - Dados do espectro de RMN de 13C de 30a (CDCl3, 75 MHz)
δ/ppm
Atribuição Composto 29a Literatura11
C-1 60,9 60,8
C-2 51,4 51,4
C-3 49,8 49,8
C-4 a C-11 22,9-32,1 22,8-32,0
C-12 14,3 14,2
129
77.6
655
77.2
300
76.8
101
60.8
683
51.3
966
49.7
947
32.0
799
30.1
825
29.7
936
29.7
625
29.5
137
27.5
074
22.8
570
14.2
874
(ppm)0102030405060708090100110120130140
HN
OH
1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
30a
Figura 6.66 - Espectro de RMN de 13C do composto 30a (CDCl3, 75 MHz).
6.2.8 Obtenção dos iodetos 31 e 32 derivados do 1,2-dodecanodiol
CH3(CH2)9CH(OH)CH2OH Iodo, PPh3
Imidazol, Tolueno, refluxo
24h
CH3(CH2)9CH(OH)CH2I CH3(CH2)9CHCH2OH
I
+
31 32
A um balão de fundo redondo foram adicionados 10,1 g (50 mmol) do álcool
1,2-dodecanodiol juntamente com 150 mL de tolueno, 19,7 g (75 mmol) de
trifenilfosfina, 5,11 g (75 mmol) de imidazol e 19,0 g (75 mmol) de iodo. A mistura
permaneceu sob agitação magnética e refluxo por 24 h. A reação foi acompanhada por
CCD utilizando-se como eluente uma mistura de hexano/acetato de etila 9,5:0,5 v/v e
como reveladores iodo e UV. Após o término da reação foi realizada uma extração
utilizando-se solução aquosa saturada de bissulfito de sódio (3x 100 mL). A fase
orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido à CCS
(eluente: hexano/acetato de etila) fornecendo os iodetos 31 e 32.
130
Tabela 6.42 – Dados físico-químicos de 31 e 32.
CH3(CH2)9CH(OH)CH2I
31
CH3(CH2)9CHCH2OH
I32
F.M. C12H25IO C12H25IO
M.M. 312 g/mol 312 g/mol
Quantidade obtida do produto 4,1g (13,1 mmol) 2,1g (6,6 mmol)
Rendimento 26% 13%
Estado físico óleo óleo
Tabela 6.43 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos iodetos 31 e 32.
ν (cm-1)
Atribuição 31 32
Deformação axial OH 3369 3359
Estiramento C-H alifático 2922; 2853 2922; 2852
Deformação angular CH2 1466 1461
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
40
60
80
100
120
I
OH
12
34
56
78
91012
11
31Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.67 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 31.
131
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
50
60
70
80
90
100
OH
I
12
34
56
78
91012
11
32
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.68 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 32.
Tabela 6.44 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 31 e 32
Iodeto 31 Iodeto 32
Aribuição δ/ppm M J(Hz) δ/ppm M J(Hz)
H-1 3,39 dd 3,5(J1,2);
10,1(J1,1’)
4,18-4,27
m ---
H-1’ 3,23 dd 3,5(J1’,2);
10,1(J1’,1)
3,67-3,79 m ---
H-2 3,48-3,55 m --- 3,67-3,79 m --
H-3 1,53 t 7,5(J3,4) 1,72-1,88 m ---
H-4 a H-11 1,26 s --- 1,27 s ---
H-12 0,88 t 6,4(J12,11) 0,88 t 6,3(J12,11)
OH 2,05 sl --- 2,03 sl ---
I
OH
12
34
56
78
91012
11
31OH
I
12
34
56
78
91012
11
32
132
1.00
000.
9821
1.00
66
1.14
43
1.80
5917
.656
3.66
60
Inte
gral
7.26
99
3.55
083.
5289
3.51
723.
5084
3.49
673.
4755
3.41
333.
4016
3.37
963.
3679
3.25
973.
2370
3.22
603.
2033
2.04
46
1.55
891.
5340
1.51
281.
2626
0.90
120.
8800
0.85
66
0.00
00
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
1.00
00
0.98
21
1.00
66
Inte
gral
3.55
08
3.52
893.
5172
3.50
843.
4967
3.47
55
3.41
333.
4016
3.37
963.
3679
3.25
97
3.23
703.
2260
3.20
33
(ppm)
3.203.253.303.353.403.453.503.55
I
OH
12
34
56
78
91012
11
31
Figura 6.69 - Espectro de RMN de 1H do composto 31 (CDCl3, 300 MHz).
1.00
00
2.06
17
1.17
651.
9496
0.97
5816
.369
3.15
30
Inte
gral
7.26
98
4.26
624.
2493
4.22
894.
2194
4.19
894.
1820
3.78
923.
7680
3.74
833.
7285
3.71
243.
6883
3.67
15
2.02
921.
8836
1.86
751.
8529
1.83
611.
8215
1.80
391.
7856
1.76
881.
7505
1.72
051.
5384
1.26
550.
9041
0.88
290.
8595
0.00
07
(ppm)
012345678
OH
I
12
34
56
78
91012
11
32
1.00
00
2.06
17
Inte
gral
4.26
624.
2493
4.22
894.
2194
4.19
894.
1820
3.78
923.
7680
3.74
833.
7285
3.71
243.
6883
3.67
15
(ppm)
3.63.73.83.94.04.14.24.3
Figura 6.70 - Espectro de RMN de 1H do composto 32 (CDCl3, 300 MHz).
133
Tabela 6.45 - Dados do espectro de RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) de 31 e 32.
δ/ppm
Atribuição 31 32
C-1 17,0 68,8
C-2 71,2 36,4
C-3 a C-11 22,9-36,8 22,9-32,1 e 36,4
C-12 14,3 14,3
77.6
488
77.2
300
76.8
112
71.1
933
36.8
070
32.0
989
29.7
882
29.7
593
29.7
015
29.6
582
29.5
138
25.8
744
25.3
401
22.8
705
16.9
637
14.3
209
(ppm)
0102030405060708090100
I
OH
12
34
56
78
91012
11
31
Figura 6.71 - Espectro de RMN de 13C do composto 31 (CDCl3, 75 MHz).
134
77.6
488
77.2
300
76.8
112
68.7
666
42.2
789
36.4
152
32.0
824
29.7
572
29.5
983
29.5
116
29.0
206
22.8
680
14.3
180
(ppm)
0102030405060708090100
OH
I
12
34
56
78
91012
11
32
Figura 6.72 - Espectro de RMN de 13C do composto 32 (CDCl3, 75 MHz)
6.2.9 Obtenção das azidas 33 e 34
CH3(CH2)9CHCH2R' CH3(CH2)9CHCH2R'
33:R = OH e R'= N334: R= N3 e R'= OH
R
31: R= OH e R'= I32: R= I e R'= OH
R
Em um balão de fundo redondo solubilizou-se os iodetos 31 ou 32 em 10 mL de
DMF. A esta solução acrescentou-se azida de sódio (Tabela 6.43) e deixou-se a mistura
sob agitação magnética e à temperatura de 120º C por 15 h. O desenvolvimento da
reação foi acompanhado por CCD (eluente: hexano/acetato de etila 9:1 v/v, reveladores
UV e solução etanólica de H2SO4 20%, seguido por aquecimento). Após o término da
reação foi realizada uma extração éter etílico/água e a fase orgânica foi concentrada sob
pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente: hexano/acetato de
etila 9:1 v/v) fornecendo as azidas 33 e 34.
135
Tabela 6.46 – Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 33 e 34.
CH3(CH2)9CHCH2N3
33
OH
CH3(CH2)9CHCH2OH
N3
34 Iodeto 2,2g; 7,05 mmol (31) 1,13g; 3,6 mmol (32)
NaN3 0,95g; 14,6 mmol 0,47g; 7,2 mmol
F.M. C12H25N3O C12H25N3O
M.M. 227 g/mol 227 g/mol
Quantidade obtida do produto 1,6g (7,0 mmol) 0,8g (3,5 mmol)
Rendimento 99% 93%
Estado físico óleo óleo
Tabela 6.47 - Dados do espectro no IV (KRS-5) das azidas 33 e 34.
ν (cm-1)
Atribuição 33 34
Deformação axial OH 3392 3361
Deformação axial C-H alifático 2926; 2854 2928; 2855
Deformação C-N3 2100 2102
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
20
40
60
80
100
120
N3
OH
12
34
56
78
91012
11
33
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.73 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 33.
136
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040
50
60
70
80
90
100
110
OH
N3
12
34
56
78
91012
11
34
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.74 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 34.
Tabela 6.48 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 33 e 34.
33 34
Atribuição δ/ppm M J(Hz) δ/ppm M J(Hz)
H-1 3,3 dd 3,5(J1,2)
12,5(J1,1’)
3,69 d 11,0 (J1,1’)
H-1’ 3,23 dd 7,4(J1’,2)
12,5(J1’,1)
3,52 dd 7,5(J1’,2)
11,0(J1,1’)
H-2 3,74 m --- 3,46-3,51 m --
H-3 1,45 sl --- 1,50 m ---
H-4 a H-11 1,25 s --- 1,26 s ---
H-12 0,87 t 6,4(J12,11) 0,88 t 6,6(J12,11)
OH 1,09 sl --- 2,35 sl ---
N3
OH
12
34
56
78
91012
11
33OH
N3
12
34
56
78
91012
11
34
137
0.83
38
0.77
091.
0703
1.09
35
1.95
7113
.764
2.71
85
Inte
gral
4.84
51
3.73
833.
7266
3.37
623.
3645
3.33
453.
3235
3.26
353.
2387
3.22
183.
1977
2.36
96
1.45
451.
2533
0.89
120.
8700
0.84
66
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
N
EP
A
DD
DDF
FI
N
PR
AF
LNN
P
P
N3
OH
12
34
56
78
91012
11
33
Figura 6.75 - Espectro de RMN de 1H de 1-azido-2-dodecanol 33 (CDCl3, 300 MHz).
1.00
012.
1222
1.32
22
2.19
55
16.0
78
3.23
10
Inte
gral
7.27
15
3.70
323.
6754
3.56
933.
5444
3.50
783.
4647
2.35
35
1.49
841.
2621
0.87
730.
8553
-0.0
057
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
OH
N3
12
34
56
78
91012
11
34
Figura 6.76 - Espectro de RMN de 1H de 2-azido-1-dodecanol 34 (CDCl3, 300 MHz).
138
Tabela 6.49 - Dados do espectro de RMN de 13C de 33 e 34 (CDCl3, 75MHz).
33 34
Atribuição δ/ppm δ/ppm
C-1 57,2 65,4
C-2 71,0 64,7
C-3 a C-11 22,8-34,5 22,8-32,1
C-12 14,2 14,3
77.6
500
77.2
300
76.8
101
70.9
775
57.2
281
34.4
577
32.0
469
29.7
139
29.6
672
29.4
650
25.6
077
22.8
081
14.2
225
(ppm)
0102030405060708090100110
N3
OH
12
34
56
78
91012
11
33
Figura 6.77 - Espectro de RMN de 13C do composto 33 (CDCl3, 75 MHz).
N3
OH
12
34
56
78
91012
11
33OH
N3
12
34
56
78
91012
11
34
139
77.6
499
77.2
300
76.8
101
65.3
631
64.6
632
32.0
642
30.7
422
29.8
713
29.7
313
29.7
002
29.6
069
29.4
824
29.3
580
26.1
852
22.8
413
14.2
561
(ppm)
0102030405060708090100
OH
N3
12
34
56
78
91012
11
34
Figura 6.78 - Espectro de RMN de 13C do composto 34 (CDCl3, 75 MHz)
6.2.10 Obtenção dos amino-álcoois 35 e 36 a partir das azidas 33 e 34
]
CH3(CH2)9CHCH2R' CH3(CH2)9CHCH2R'
35:R = OH e R'= NH236: R= NH2 e R'= OH
R
33: R= OH e R'=N334: R=N3 e R'= OH
R
Em um balão de fundo redondo solubilizou-se as azidas 33 ou 34 em 10 mL de
etanol e, em seguida, foi adicionado o catalisador Pd/C (Paládio em carvão ativo 10%).
A mistura permaneceu sob agitação magnética e atmosfera de hidrogênio durante 3 dias
à temperatura ambiente. A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluentes:
hexano/acetato de etila 9:1 v/v e diclorometano/metanol 8,5:1,5 v/v, reveladores: iodo e
solução etanólica de H2SO4 20%, seguido de aquecimento). Após o término da reação
foi realizada uma filtração para eliminar o catalisador e o filtrado foi concentrado sob
pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por CCS (eluente:
diclorometano/metanol), obtendo assim os amino-álcoois 35 e 36 (Tabela 6.50).
140
Tabela 6.50 – Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 35 e 36
CH3(CH2)9CHCH2NH2
35
OH
CH3(CH2)9CHCH2OH
NH2
36 Azida 1,6g; 6,9 mmol (33) 0,7g; 3,0 mmol (34)
F.M. C12H27NO C12H27NO
M.M. 201 g/mol 201 g/mol
Quantidade obtida do produto 0,85g (4,2 mmol) 0,3g (1,4 mmol)
Rendimento 62% 48%
Estado físico sólido sólido
F.F 84,9-86,4ºC 66,7-67,4ºC
Tabela 6.51 - Dados dos espectros no IV (KBr) dos amino-álcoois 35 e 36
ν (cm-1)
Atribuição 35 36
Deformação axial OH e/ou NH 3366; 3317 3356
Deformação axial C-H alifático 3298; 2849 3922; 2853
Deformação angular N-H 1593 1568
Deformação axial C-O e/ou C-N 1080 1078
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
0
20
40
60
80 NH2
OH
12
34
56
78
91012
11
35
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.79 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)
do composto 35.
141
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
20
30
40
50
60
70
80OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.80 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KBr)
do composto 36.
Tabela 6.52 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 35 e 36.
35 36
Atribuição δ/ppm M J(Hz) δ/ppm M J(Hz)
H-1 2,79 d 12,5(J1,1’) 3,58 dd 3,3(J1,2);
10,5(J1,1’)
H-1’ 2,52 dd 8,3(J1’,2);
12,5(J1’,1)
3,28 dd 7,9(J1’,2);
10,5(J1’,1)
H-2 3,49 m --- 2,85 sl --
H-3 1,40 m --- 1,25 m ---
H-4 a H-11 1,24 m --- 1,25 m ---
H-12 0,86 t 6,4(J12,11) 0,87 t 6,8(J12,11)
OH e NH 2,25 sl --- 2,85 sl ---
OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36NH2
OH
12
34
56
78
91012
11
35
142
1.00
01
0.98
51
1.07
87
3.41
03
2.17
3415
.696
2.74
10
Inte
gral
7.27
07
5.28
39
3.50
483.
4880
2.81
282.
7762
2.54
002.
5122
2.49
832.
4705
2.24
74
1.39
811.
2437
0.88
230.
8611
0.83
84
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.0
NH2
OH
12
34
56
78
91012
11
35
Figura 6.81 - Espectro de RMN de 1H de 1-amino-2-dodecanol 35 (CDCl3, 300 MHz).
0.99
99
0.99
57
4.73
29
20.9
68
3.33
10
Inte
gral
7.27
00
6.06
01
3.60
803.
5970
3.57
293.
5619
3.30
883.
2825
3.27
373.
2474
2.85
092.
6168
1.91
45
1.36
371.
2488
1.13
541.
1120
1.08
790.
8904
0.86
920.
8465
-0.0
108
(ppm)
012345678
0.99
99
0.99
57
Inte
gral
3.60
803.
5970
3.57
293.
5619
3.30
88
3.28
253.
2737
3.24
74
(ppm)
3.203.303.403.503.603.703.80
OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
Figura 6.82 - Espectro de RMN de 1H de 2-amino-1-dodecanol 36 (CDCl3, 300 MHz).
143
Tabela 6.53 - Dados do espectro de RMN de 13C de 35 e 36 (CDCl3, 75MHz).
δ/ppm
Atribuição 35 36
C-1 47,2 66,4
C-2 71,6 53,1
C-3 a C-11 22,9-35,1 22,9-34,2
C-12 14,3 14,3
77.6
488
77.2
300
76.7
967
71.6
118
47.2
183
35.0
865
32.0
969
29.9
449
29.8
294
29.6
272
29.5
261
25.9
010
22.8
681
14.2
891
(ppm)
0102030405060708090100110120
NH2
OH
12
34
56
78
91012
11
35
Figura 6.83 - Espectro de RMN de 13C do composto 35 (CDCl3, 75 MHz).
NH2
OH
12
34
56
78
91012
11
35OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
144
77.6
655
77.2
300
76.8
101
66.3
898
53.0
767
34.1
957
32.0
961
29.9
187
29.8
099
29.7
787
29.5
299
26.2
949
22.8
734
14.3
038
(ppm)
0102030405060708090100110120
OH
NH2
12
34
56
78
91012
11
36
Figura 6.84 - Espectro de RMN de 13C do composto 36 (CDCl3, 75 MHz).
6.2.11 Método geral para a síntese dos amino-álcoois 38, 39 e 40
OCH3
HO
OH
O
11
TsO
OCH3
HO
OH
O
HOCH2CH2N
38-40
38: R= -(CH2)7CH339: R= -(CH2)9CH340: R= -(CH2)11CH3
R
R-NHCH2CH2OH
29a: R= (CH2)7CH330a: R= (CH2)9CH337: R= (CH2)11CH3
+
Em um balão de fundo redondo solubilizou-se, o tosilato 11 em 3 mL de etanol.
Acrescentou-se, em diferentes reações, os amino-álcoois lipofílicos 29a, 30a ou 37. A
mistura ficou sob refluxo e agitação magnética por 48 horas. A evolução da reação foi
acompanhada por CCD (eluente: diclorometano/metanol 9:1 v/v, reveladores: iodo e
solução etanólica de H2SO4 20%, seguido de aquecimento). Após o término da reação o
etanol foi eliminado por destilação em evaporador rotatório e ao resíduo foi
acrescentado solução aquosa de carbonato de potássio e diclorometano. As duas fases
foram separadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
obtido foi purificado por CCS (eluente: diclorometano/metanol), sendo obtidos os
amino-álcoois 38, 39 e 40 (Tabela 6.54).
145
Tabela 6.54 – Condições de reação e dados físico-químicos dos compostos 38 a 40.
OCH3
HO
OH
O
HOCH2CH2N
38
CH2(CH2)6CH3
OCH3
HO
OH
O
HOCH2CH2N
39
CH2(CH2)8CH3
OCH3
HO
OH
O
HOCH2CH2N
40
CH2(CH2)10CH3
Amino-
álcool
0,29g; 1,7 mmol (29a) 0,34g; 1,7 mmol (30a) 0,23g; 1,0 mmol (37)
Tosilato 0,48g; 1,5 mmol 0,48g; 1,5 mmol 0,25g; 0,8 mmol
F.M. C16H33NO5 C18H37NO5 C20H41NO5
M.M. 319 g/mol 347 g/mol 375 g/mol
Produto 0,15g; 0,5 mmol 0,20g; 0,6 mmol 0,10g; 0,3 mmol
Rendiment
o
32% 39% 30%
Estado
físico
óleo óleo óleo
Tabela 6.55 - Dados do espectro no IV (KRS-5) dos compostos 38, 39 e 40.
ν (cm-1)
Atribuição 38 39 40
Deformação axial OH 3379 3375 3385
Deformação axial C-H alifático 2924; 2853 2922; 2853 2923; 2853
Deformação angular CH2 1466 1464 1466
Deformação C-O-C 1020 1024 1028
146
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
50
60
70
80
90
100
110
120
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415Tr
ansm
itânc
ia (%
)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.85 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5) do
composto 38.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020
40
60
80
100
120
OCH3
HO
OH
O
NHO
1415
1
23
4
5
67
89
1011
1213
39
1617Tr
ansm
itânc
ia (%
)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.86 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 39.
147
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50065
70
75
80
85
90
95
100
105
OCH3
HO
OH
O
NHO
161415
1
23
4
5
67
89
1011
1213 17
1819
40
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.87 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 40.
148
5-Desoxi-5-[(N-octil)-2-hidroxi-etilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415
Tabela 6.56 - Dados do espectro de RMN de 1H de 38 (CDCl3, 300MHz).
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 4,90 s ---
H-2 3,92 s ---
H-3 3,98 s ---
H-4 4,22 s ---
H-5 2,47-2,63 m ---
H-5’ e H-6 2,78-2,92 m ---
H-7 1,50 sl ---
H-8 a H-12 1,28 s ---
H-13 0,88 t 6,8 (J13,12)
H-14 2,65-2,72 sl ---
H-15 3,68 t 3,5 (J15,14)
OCH3 3,39 s ---
149
0.94
20
1.00
05
2.06
661.
8186
2.83
14
2.91
331.
9849
1.03
38
2.03
3410
.765
3.01
88
Inte
gral
7.28
29
4.89
604.
2208
3.97
503.
9194
3.69
273.
6817
3.67
003.
3949
2.91
872.
9070
2.86
902.
8580
2.81
412.
8010
2.77
972.
7183
2.69
642.
6803
2.66
562.
6495
2.62
172.
5683
2.54
132.
5149
2.47
251.
4952
1.26
700.
9034
0.88
150.
8588
0.00
00
(ppm)
01234567
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415
Figura 6.88 - Espectro de RMN de 1H do amino-álcool 38 (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.57 - Dados do espectro de RMN de 13C de 38 (CDCl3, 75 MHz).
Atribuição δ/ppm
C-1 109,9
C-4 87,5
C-2 79,3
C-3 78,0
C-5, C-6, C-14 e C-15 56,7-60,4
OCH3 55,2
C-7 a C-12 22,8-32,0
C-13 14,3
150
109.
8944
87.4
805
79.3
496
78.0
065
77.6
888
77.2
700
76.8
367
60.3
729
59.0
587
58.2
066
56.7
335
55.2
460
32.0
089
29.9
004
29.6
116
29.4
383
27.5
608
26.3
910
22.8
383
14.3
031
(ppm)
020406080100120
OCH3
HO
OH
O
NHO
38
1
234
5
67
89
1011
1213
1415
Figura 6.89 - Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 38 (CDCl3, 75 MHz).
5-Desoxi-5-[(N-decil)-2-hidroxi-etilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila
OCH3
HO
OH
O
NHO
1415
1
23
4
5
67
89
1011
1213
39
1617
151
Tabela 6.58 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300MHz) de 39.
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 4,91 s ---
H-2 3,92 s ---
H-3 3,97 s ---
H-4 4,24 s ---
H-5 2,50-2,55 m ---
H-5’ e H-6 3,76-3,92 m ---
H-7 1,49 sl ---
H-8 a H-14 1,26 s ---
H-15 0,88 t 6,4 (J15,14)
H-16 2,62-2,67 m ---
H-17 e OH 3,69 sl ---
OCH3 3,40 s ---
1.50
40
0.99
63
1.00
00
2.35
043.
3553
3.61
70
3.22
672.
0135
1.03
40
1.94
2120
.180
3.07
56
Inte
gral
7.27
00
5.30
514.
9079
4.23
863.
9745
3.92
333.
6980
3.68
333.
3980
2.91
742.
8669
2.85
672.
8055
2.76
092.
6694
2.64
382.
6182
2.54
952.
5224
2.49
61
1.49
171.
2583
0.90
210.
8808
0.85
82
-0.0
006
(ppm)
012345678
OCH3
HO
OH
O
NHO
1415
1
23
4
5
67
89
1011
1213
39
1617
Figura 6.90. Espectro de RMN de 1H do amino-álcool 39 (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.59 - Dados do espectro de RMN de 13C de 39 (CDCl3, 75 MHz)
Atribuição δ/ppm C-1 109,9
C-4 88,0
C-2 79,2
152
C-3 77,6
C-5, C-6, C-16 e C-17 56,7-60,6
OCH3 55,2
C-7 a C-14 22,9-32,1
C-15 14,3
109.
9142
88.0
477
79.2
231
77.6
488
77.6
055
77.2
300
76.8
112
60.5
629
59.4
075
58.5
121
56.7
211
55.2
335
32.0
816
29.9
007
29.7
708
29.7
419
29.6
408
29.4
819
27.5
466
26.9
688
26.4
200
22.8
671
14.3
025
(ppm)
020406080100120140
OCH3
HO
OH
O
NHO
1415
1
23
4
5
67
89
1011
1213
39
1617
Figura 6.91. Espectro de RMN de 13C do amino-álcool 39 (CDCl3, 75 MHz).
5-Desoxi-5-[(N-dodecil)-2-hidroxi-etilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila
OCH3
HO
OH
O
NHO
161415
1
23
4
5
67
89
1011
1213 17
1819
40
153
Tabela 6.60 - Dados do espectro de RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) de 40.
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 4,73 s ---
H-2* 3,85 s ---
H-3* 3,90 s ---
H-14 4,16 s ---
H-5, H-5’, H-6 e H-18 2,38-2,80 m ---
H-7 1,42 sl ---
H-8 a H-16 1,19 s ---
H-17 0,81 t 6,6 (J18,17)
H-19 3,60 s ---
OCH3 3,33 s ---
* δ e atribuição intercanbiáveis
1.00
00
1.19
471.
9376
1.90
97
2.86
52
6.04
91
2.19
4920
.895
3.04
70
Inte
gral
5.23
48
4.83
324.
7344
4.15
653.
9012
3.84
713.
6049
3.32
623.
2589
2.79
882.
7498
2.61
082.
4696
2.38
04
1.42
211.
1851
0.82
880.
8105
0.78
86
-0.0
000
(ppm)0.01.02.03.04.05.06.07.0
OCH3
HO
OH
O
NHO
161415
1
23
4
5
67
89
1011
1213 17
1819
40
Figura 6.92 - Espectro de RMN de 1H do composto 40 (CDCl3, 300 MHz).
154
Tabela 6.61 - Dados do espectro de RMN de 13C de 40 (CDCl3, 75 MHz).
Atribuição δ/ppm C-1 109,9
C-4 87,6
C-2 79,3
C-3 77,8
C-5, C-6, C-18 e C-19 56,7-60,4
OCH3 55,2
C-7 a C-16 22,9-32,1
C-17 14,3
109.
8910
87.5
727
79.2
519
77.7
899
77.6
499
77.2
300
76.8
101
60.3
551
59.2
042
58.3
177
56.6
847
55.2
538
32.1
111
29.9
026
29.8
248
29.6
382
29.5
449
27.5
230
26.3
099
22.8
883
14.3
186
(ppm)0102030405060708090100110120
OCH3
HO
OH
O
NHO
161415
1
23
4
5
67
89
1011
1213 17
1819
40
Figura 6.93 - Espectro de RMN de 1H do amino-álcool 40 (CDCl3, 300 MHz).
155
6.2.12 Síntese do amino-álcool 41
OCH3
HO
OHO
11
TsO
OCH3
HO
OHO
H3C(CH2)9CH(HO)CH2HN
41
CH3(CH2)9CH(OH)CH2NH2+
35
Em um balão de fundo redondo solubilizou-se o amino-álcool lipofílico 35 em 3
mL de etanol e acrescentou-se o tosilato 11. A mistura ficou sob refluxo e agitação
magnética por 4 dias. A evolução da reação foi acompanhada por CCD (eluente:
diclorometano/metanol 9:1 v/v, reveladores: iodo e solução etanólica de H2SO4 20%,
seguido de aquecimento). Após o término da reação, o etanol foi eliminado por
destilação sob pressão reduzida em evaporador rotatório e ao resíduo foram
acrescentados solução aquosa de carbonato de potássio e diclorometano. As duas fases
foram separadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
obtido foi purificado por CCS (eluente: diclorometano/metanol), sendo obtido o amino-
álcool 41 em 30% de rendimento.
5-Desoxi-5-(2-hidroxi-dodecilamino]-α-D-arabinofuranosídeo de metila
Aspecto Físico: óleo
FM: C18H37NO5
MM: 347g/mol
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
Tabela 6.62 - Dados do espectro no IV (KRS-5) do composto 41.
Atribuição ν (cm-1)
Estiramento O-H 3366
Estiramento C-H alifático 2922; 2852
Deformação axial C-O-C 1099
156
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
50
60
70
80
90
100
110
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
Tran
smitâ
ncia
(%)
Número de Onda (cm-1)
Figura 6.94 - Espectro de absorção na região do infravermelho (KRS-5)
do composto 41.
Tabela 6.63 - Dados do espectro de RMN de 1H de 41 (CDCl3, 300 MHz).
Atribuição δ/ppm M J(Hz)
H-1 4,89 d 3,1(J1,2)
H-4 4,23 s ---
H-2, H-3, H-7, OH e NH 3,71-3,98 m ---
OCH3 3,38 s ---
H-5 3,03-3,13 m ---
H-5’ e H-6 2,80-2,94 m ---
H-6’ 2,59-2,70 m ---
H-8 1,40 s ---
H-9 a H-16 1,25 s ---
H-17 0,88 t 6,1 (J17,16)
157
1.00
01
0.82
10
9.41
33
3.09
76
0.93
551.
5991
1.35
32
2.53
5318
.434
3.58
00
Inte
gral
4.89
024.
8800
4.23
043.
9788
3.93
193.
7074
3.38
263.
1265
3.07
973.
0336
2.93
632.
8829
2.83
682.
7966
2.69
792.
6679
2.62
912.
5881
2.35
922.
0366
1.67
81
1.39
651.
2546
0.90
120.
8808
0.85
73
0.00
00
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.0
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
Figura 6.95 - Espectro de RMN de 1H do composto 41 (CDCl3, 300 MHz).
Tabela 6.64 - Dados do espectro de RMN de 13C de 41 (CDCl3, 75MHz).
Atribuição δ/ppm Atribuição δ/ppm C-1 110,1 OCH3 56,0 e 56,2
C-4 86,2 C-5 55,2
C-2 79,9 C-6 49,7 e 49,8
C-3 78,7 C-8 a C-16 22,9-35,5
C-7 69,9 C-17 14,3
158
110.
1258
86.1
889
85.9
867
79.9
052
79.7
963
78.7
387
78.6
920
77.6
655
77.2
300
76.8
101
69.9
820
69.8
732
56.2
327
55.9
994
55.1
750
49.8
402
49.7
624
35.5
464
32.3
735
32.0
935
29.8
072
29.5
272
26.5
720
25.7
321
23.6
013
22.8
703
21.5
171
14.3
003
(ppm)
0102030405060708090100110120
OCH3
HO
OH
O
HN
1
23
4
5
41
1415
6789
1011
1213
1617
OH
Figura 6.96 - Espectro de RMN de 13C do composto 41 (CDCl3, 75 MHz).
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