Post on 17-Apr-2015
Dúvidas
denucci@gilbertodenucci.com
Arquivo
Administração de drogas por via oral
Site:
www.gilbertodenucci.com
Dúvidas
denucci@gilbertodenucci.com
Arquivo
Administração de drogas por via oral
Site:
www.gilbertodenucci.com
Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
1
2
3
4
5
6
7
Tempo (h)
Co
nc
entr
aç
ão P
las
má
tic
a(m
g/L
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
25
50
75
100
125
24 30 36 42 48
Tempo (h)
Co
nc
en
tra
çã
o P
las
má
tic
a(µ
g/L
)
Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de
concentração em função do tempo
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nce
ntr
açã
o P
lasm
átic
a
(µg
/L)
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
2.5
5.0
7.5
24 48 72 96 120 144
Tempo (h)
Co
nce
ntr
açã
o P
lasm
átic
a
(µg
/L)
Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – área sob a curva
ASC
Biodisponibilidade absoluta (F)Biodisponibilidade absoluta (F)
ASC VOASC VOASC VOASC VO
ASC EVASC EVASC EVASC EVF = F =
Medicamento administrado na mesma dose
Como calcular a biodisponibilidade (F)?Como calcular a biodisponibilidade (F)?
ASC VO vs dose e.v.ASC VO vs dose e.v.ASC VO vs dose e.v.ASC VO vs dose e.v.ASC EV vs dose v.o.ASC EV vs dose v.o.ASC EV vs dose v.o.ASC EV vs dose v.o.
F = F =
Biodisponibilidade relativaBiodisponibilidade relativa
ASC VO testeASC VO testeASC VO testeASC VO teste
ASC VO referênciaASC VO referênciaASC VO referênciaASC VO referênciaFrel = Frel =
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
A fração da droga não modificada que atinge a A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de circulação sistêmica independente da via de administraçãoadministração
Biodisponibilidade absoluta – via oral Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosacomparada à via endovenosa
Biodisponibilidade relativa – comparação de Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras viasduas outras vias
A fração da droga não modificada que atinge a A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de circulação sistêmica independente da via de administraçãoadministração
Biodisponibilidade absoluta – via oral Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosacomparada à via endovenosa
Biodisponibilidade relativa – comparação de Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras viasduas outras vias
Administração OralAdministração Oral
MetabolismoMetabolismoMetabolismoMetabolismo MetabolismoMetabolismoMetabolismoMetabolismo
Local de Local de MedidaMedidaLocal de Local de MedidaMedida
FígadoFígadoFígadoFígadoVeiaVeiaPortaPortaVeiaVeiaPortaPorta
Parede Parede IntestinalIntestinalParede Parede IntestinalIntestinal
Luz Luz IntestinalIntestinalLuz Luz IntestinalIntestinal
FezesFezesFezesFezes
Infarto do Miocárdio
Infarto do Miocárdio
Infarto do Miocárdio
F = FL . FP. FFF = FL . FP. FF
FLFL = luz intestinal = luz intestinal
FPFP = parede intestinal = parede intestinal
FFFF = fígado = fígado
F = FL . FP. FFF = FL . FP. FF
FLFL = luz intestinal = luz intestinal
FPFP = parede intestinal = parede intestinal
FFFF = fígado = fígado
Biodisponibilidade (F) TotalBiodisponibilidade (F) Total
0 10 1 2 2 3 4 5 3 4 5
Con
cen
traç
ão P
lasm
átic
a C
once
ntr
ação
Pla
smát
ica
de
Ace
tam
inof
eno
(m
g/L
)d
e A
ceta
min
ofen
o (
mg/
L)
Con
cen
traç
ão P
lasm
átic
a C
once
ntr
ação
Pla
smát
ica
de
Ace
tam
inof
eno
(m
g/L
)d
e A
ceta
min
ofen
o (
mg/
L) 1515
1010
55
00
HorasHorasHorasHoras
Metoclopramida (10 mg i.v.)Metoclopramida (10 mg i.v.)
sózinhosózinhoPropantelina (30 mg i.v.)Propantelina (30 mg i.v.)
Efeito do tempo de esvaziamento gástrico na Efeito do tempo de esvaziamento gástrico na absorção do acetaminofenoabsorção do acetaminofeno
Influência da alimentação no CInfluência da alimentação no Cmax max do Paracetamoldo Paracetamol
Jejum Continental Inglês0
10
20
30
40
***
Cm
ax
(g
.ml-1
)
* P<0.05 comparado com jejum
** P<0.01 comparado com jejum
Influência da alimentação no TInfluência da alimentação no Tmax max do Paracetamoldo Paracetamol
Jejum Continental Inglês0.0
0.5
1.0
1.5
2.0 **
*#
t ma
x (h
)
* P<0.05 comparado com jejum** P<0.01 comparado com jejum# P< 0.05 comparado com café da manhã inglês
Influência da alimentação no AUCInfluência da alimentação no AUC0-inf 0-inf do do
ParacetamolParacetamol
Jejum Continental Inglês0
25
50
75A
UC 0
-in
f(
g.m
l-1.h
)
Influência da alimentação no CInfluência da alimentação no Cmax max da Nifedipina da Nifedipina
(liberação imediata)(liberação imediata)
** P<0.01 comparado com jejum
Jejum Continental Inglês0
25
50
75
100
**
Cm
ax
(g
.ml-1
)
Influência da alimentação no TInfluência da alimentação no Tmax max da Nifedipina da Nifedipina
(liberação imediata)(liberação imediata)
Jejum Continental Inglês0.0
2.5
5.0
7.5t m
ax
(h)
Influência da alimentação no AUCInfluência da alimentação no AUC0-inf 0-inf da Nifedipina da Nifedipina
(liberação imediata)(liberação imediata)
Jejum Continental Inglês0
250
500
750A
UC 0
-in
f(
g.m
l-1.h
)
0 12 24 36 48 60 72
Tempo (h)Co
nc
entr
aç
ão p
las
má
tic
a (m
g/m
l-1)
60055050045040035030025020015010050
0
Efeito do tipo de alimentação na absorção do posaconazol (suspensão 200mg)
Susp jejum
Susp alim gorduroso
Susp alim pouco gorduroso
Cp alim gorduroso
Tetracyclines
• The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to 81% when taken with iron supplements because of chelation. This interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens with a moderate resistance to tetracycline.
• Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.
ACE Inhibitors
Food intake decreases the bioavailability of captopril by 42 to 56%. Food intake also decreases the bioavailability of perindopril by 35% which is associated with a clinically significant decrease in ACE inhibition. The bioavailability of cilazapril, enalapril and lisinopril is unaffected by food intake.
Mean plasma concentration-time profiles of irbesartan after administration of a 300-mg tablet to 16 healthy volunteers under fasted
and fed conditions
The bioavailability of lovastatin increases by 50% when taken with a regular meal; this is reflected in an increased drug effect. In contrast, the ingestion of fibres or fruit as part of a lipid-lowering diet may strikingly reduce the absorption of lovastatin and increase the risk of treatment failure.[89]
The bioavailability of pravastatin is reduced by when taken with food; however, since its lipid-lowering efficacy is unchanged the interaction is not clinically important. For atorvastatin and fluvastatin, bioavailability and lipid-lowering efficacy are unaffected by food intake.
Excessive ingestion of grapefruit juice increases the bioavailability of lovastatin, atorvastatin and simvastatin by 1400, 200 and 1500%, respectively
The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to 81% when taken with iron supplements because of chelation. This interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens with a moderate resistance to tetracycline. Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.
Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH
Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997
PermeabilidadePermeabilidade
Peso molecularPeso molecular
LipofilicidadeLipofilicidade
CargaCarga
Espessura da membranaEspessura da membrana
Peso molecularPeso molecular
LipofilicidadeLipofilicidade
CargaCarga
Espessura da membranaEspessura da membrana
PermeabilidadePermeabilidade
Peso molecularPeso molecular
LipofilicidadeLipofilicidade
CargaCarga
Espessura da membranaEspessura da membrana
Peso molecularPeso molecular
LipofilicidadeLipofilicidade
CargaCarga
Espessura da membranaEspessura da membrana
Henderson-Hasselbach para Henderson-Hasselbach para ácidosácidos
Henderson-Hasselbach para Henderson-Hasselbach para ácidosácidos
pH = pH = pKpKa + loga + log1010
[Ionizada][Ionizada][Não-ionizada][Não-ionizada](( ))
Henderson-Hasselbach para basesHenderson-Hasselbach para basesHenderson-Hasselbach para basesHenderson-Hasselbach para bases
pH = pH = pKpKa + loga + log1010
[Não-ionizada][Não-ionizada][Ionizada][Ionizada](( ))
pkapkaÁcidosÁcidos BasesBases
Acido cromoglícico
Penicilinas
Ácido Salicílico
AAS
Varfarina
Tolbutamida
Sulfadimetoxina
Tiopental
Fenitoína
Teofilina
Glutetimida
Nitrazepan
Oxazepan
Cafeína
Cafeína
Dapsona
Oxazepam
Nitrazepam
Diazepam
Quinidina
Clordiazepóxido
Propoxifeno
Reserpina
Cimetidina
Lidocaína
Quinina
Meperidina
Procainamida
Efedrina
Anfetamina
Tolazolina
Mecamilamina
Guanetidina
Acetazolamida
Fenobarbital }
ForteForte
ForteForteFraco
Fraco00
11
22
33
44
55
66
77
88
99
1010
1111
1212
1313
1414
0 200 20 40 40 60 80 60 80
Per
cen
tage
m d
a d
roga
qu
e P
erce
nta
gem
da
dro
ga q
ue
rest
a p
ara
ser
abso
rvid
are
sta
par
a se
r ab
sorv
ida
Per
cen
tage
m d
a d
roga
qu
e P
erce
nta
gem
da
dro
ga q
ue
rest
a p
ara
ser
abso
rvid
are
sta
par
a se
r ab
sorv
ida
100100
8080
6060
4040
2020
00
MinutosMinutosMinutosMinutos
Estômago, pH3Estômago, pH3Estômago, pH3Estômago, pH3
Intestino, pH6Intestino, pH6Intestino, pH6Intestino, pH6
Absorção do ácido salicílico (pKa =3)Absorção do ácido salicílico (pKa =3)
pH in various biological media together with surface area at which the biological media is represented (Wilson, 1967; Newton and Kluza, 1978; Madara, 1991;
Dressman et al ., 1993; Gray and Dressman, 1996; Kutchai, 1996; Charman et al., 1997, Dressman et al., 1998; Avdeef, 2001)
Biological fluid pH Absorption area (m²)
Salivary fluid 6.4 - Gastric juice 1-2.1 fasted 0.11
5.0 (0-0.1 h after eating) Pancreatic juice 7.9-8.4 - Duodenal fluid 2.4-6.8 60 Jejunal fluid 5.8-6.2 (fasted) 60
4.5-5.5 (0-1 h after eating) Ileal fluid 6.5-8.0 60 Colonic fluid 5.0-8.0 0.25 Blood 7.40 (arterial) -
7.39 (venous) Cerebrospinal 7.35 - Urine 5.7 (male) -
5.8 (female) Lachrymal fluid (tears) 7.4 - Aqueous humour fluid 7.21
Book: Molecular Biopharmaceutics – Part 2 – Table 2.1.2 – pag. 13
0 4 8 12 16
6
4
2
0
Diurese Ácida (pH 4.9-5.3)
Sem controle pH
Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2)
HorasQu
anti
dad
e d
e M
etan
feta
min
a E
xcre
tad
a
Excreção Urinária de Metanfetamina
Nature, 1965
250
200
150
100
50
05.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5
pH Urinário
Cle
ran
ce
Ren
al (
mL
/min
)
Clearance Renal do Ácido Salicílico
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946
Influência do pH no clearance renal da dietilcarbamziazina
pH Urinário Clerance Renal (L/hr)
Não controlado (6.3) 8.6
Diurese ácida <5.5 38.0
Diurese alcalina >7.5 1.0
Clearance do fenobarbital
0 4 8 12 16
12
8
4
0
Fluxo Urinário (mL/min)
Cle
aran
ce
Re
na
l do
Fe
no
ba
rbit
al
(mL
/min
)Diurese alcalina
Diurese normal
Lancet, 1967
Administração de itraconazol (100 mg) em Administração de itraconazol (100 mg) em voluntários sadiosvoluntários sadios
0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24
Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)Tempo (h)
0.250.250.250.25
0.20.20.20.2
0.150.150.150.15
0.10.10.10.1
0.050.050.050.05
0000Co
nc
entr
aç
ão P
las
má
tic
a (m
g/L
)C
on
cen
tra
ção
Pla
sm
áti
ca
(mg
/L)
Co
nc
entr
aç
ão P
las
má
tic
a (m
g/L
)C
on
cen
tra
ção
Pla
sm
áti
ca
(mg
/L)
Treatmento I (controle) águaTreatmento I (controle) água
Treatmento II Coca-ColaTreatmento II Coca-Cola
Treatmento I (controle) águaTreatmento I (controle) água
Treatmento II Coca-ColaTreatmento II Coca-Cola
Dermatological Agents
• The bioavailability of the anti-acne agent isotretinoin is increased by
72 to 86% when administered with or shortly after a meal.[76] Because isotretinoin dosage is titrated according to drug effect and the appearance of adverse effects, the drug should be taken with a consistent relationship to meals.
• Food intake increases the bioavailability of the antipsoriatic agent
acitretin by 91% and reduces the interpatient variability in bioavailability.[5] Accordingly, coadministration of acitretin with food may be preferred.
Oral Bioavailability Parameters for Halofantrine HCl After Administration to Either Fasted or Fed Healthy Human Subjects and Fasted or Fed Beagle Dogs
Bioavailability
Parameter3
Plasma AUC (mg h/L)
Cmax (ng/mL)
Human Subjects
Fasted Fed
3.9 ± 2.6 11.3 ± 3.5
184 ± 115 1218 ± 464
Beagles Subjects
Fasted Fed
4.2 ± 2.7 51.5 ± 9.4
275 ± 156 5540 ± 2107
Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH
Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997
Examples of incread Postprandial Oral Bioavailability and Likely Basis for the Increased Absorption
Compound
Griseofulvin
Danazol
Α-Tocopheryl
nicotinate
Halofantrine
Atovaquone
Retinoic acid
derivates
Increase in Bioavailability
3-5-fold (humans)
4-fold (humans)
5-fold (dogs)
28-fold (humans)
10-fold (dogs)
3-fold (humans)
3-5-fold (humans)
2-5-fold (humans)
Basis for Food Effect
↑ solubilization → portal blood transport
↑ solubilization → portal blood transport
↑ solubilization → portal blood and lymph
transport
↑ solubilization → portal blood transport
possible lymph transport
↑ solubilization → portal blood transport
Likely ↑ solubilization → portal blood transport
possible lymph transport
Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH
Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997
100
75
50
25
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Co
nc
entr
aç
ão p
las
má
tic
a (μ
g/L
)
Tempo (h)
CORAL® fed
CORAL® fasted
ADALAT® OROS fed
ADALAT® OROS fasted
Efeito da alimentação na absorção de nifedipina administrada por duas formulações de liberação prolongada
Since dissolution rate is a function of surface area, a nano-formulation will have better bioavailability than a micronized formulation of the same drug where bioavailability is dissolution rate limited
0 12 24 36 48 60 72
Tempo (h)Co
nc
entr
aç
ão p
las
má
tic
a (m
g/m
l-1)
60055050045040035030025020015010050
0
Efeito do tipo de alimentação na absorção do posaconazol (suspensão 200mg)
Susp jejum
Susp alim gorduroso
Susp alim pouco gorduroso
Cp alim gorduroso
Absorção da Ranitidina depende do Absorção da Ranitidina depende do local de administraçãolocal de administração
500500
400400
300300
200200
100100
00
HorasHorasHorasHoras
Con
cen
traç
ão P
lasm
átic
a C
once
ntr
ação
Pla
smát
ica
Ran
itid
ina
(mg/
L)
Ran
itid
ina
(mg/
L)
Con
cen
traç
ão P
lasm
átic
a C
once
ntr
ação
Pla
smát
ica
Ran
itid
ina
(mg/
L)
Ran
itid
ina
(mg/
L)
00 4 4 8 8 12 1200 4 4 8 8 12 12
EstômagoEstômagoEstômagoEstômago
JejunoJejunoJejunoJejuno
CecoCecoCecoCeco
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0CellCeptMycophenolate
24 48 72
Time (h)
Pla
sma
Co
nce
ntr
atio
n(u
g/m
L)
Biodisponilidade de micofenolato mofetil em voluntários sadios
Ciclo êntero-hepático
D M FígadoFígado
D M BileBile
D M IntestinoIntestino
Eliminação dadroga ou de seu metabólitoEliminação dadroga ou de seu metabólito
VeiaportaVeiaporta
0 5 10 15 20 25 30 35 40
700
600
500
400
300
200
100
0
Co
nce
ntr
ação
pla
smát
ica
(mg
/ml)
Tempo (h)
Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em voluntários sadios
Cp 50mg x 4
Cp 200mg
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tempo (h)Co
nce
ntr
ãção
pla
smát
ica
(mg
/ml)
300
250
200
150
100
50
0
Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em voluntários sadios
Cp 50mg 6/6h
Cp 200mg 24h
The process of covalent attachment of poly (ethylene glycol) polymer chains to another molecule, normally a drug or therapeutic
protein.
Pegylation
It is routinely achieved by incubation of a reactive derivative of PEG with the target
macromolecule.
Pegylation
The covalent attachment of PEG to a drug or therapeutic protein
- "mask" the agent from the host's immune system (reduced immunogenicity and antigenicity)
- increase the hydrodynamic size (size in solution) of the agent which prolongs its circulatory time by reducing renal clearance.
- Increase water solubility to hydrophobic drugs and proteins.
• Improved drug solubility
• Reduced dosage frequency, without diminished efficacy with potentially reduced toxicity
• Extended circulating life
• Increased drug stability
• Enhanced protection from proteolytic degradation
• PEGASYS: PEGylated alpha-interferons for use in the treatment of hepatitis C
• PEG-Intron: PEGylated alpha -interferons for chronic hepatis C
• Oncaspar: PEGylated L-asparaginase for the treatment of acute lymphoblastic leukemia in patients who are hypersensitive to the native unmodified form of L-asparaginase
• Neulasta: PEGylated recombinant methionyl human granulocyte colony stimulating factor for severe cancer chemotherapy induced neutropenia
• Doxil: PEGylated liposome containing doxorubicin for the treatment of Cancer
Water solubility
• High mobility in solution
• Lack of toxicity and immunogenicity
• Ready clearance from the body
• Altered distribution in the body
Applicable to any dosage form 1
• Improvement in bioavailability of up to 600% 2.
• 4 time reduction in dosage volume 3.
• 10 fold maximum tolerated dose achieved in cancer drug 4.
• Eliminates fed-fasting effect 5.
• Fast, Elegant, Simple solution for poorly water soluble
compounds
Via Oral – Vantagens
• Conveniente
• Aceita socialmente
Via Oral – Desvantagens
• Passagem pelo estômago
• Passagem pelo trato intestinal
• Passagem pelo fígado
• Efeito de alimentação
• Drogas não absorvidas pelo intestino
• Drogas metabolizadas por bactérias intestinais
Via Sublingual – Vantagens
• Evita efeito primeira passagem
• Absorção rápida
Via Sublingual – Desvantagens
• Inconveniente se o uso fôr crônico
• Irritação da mucosa
• Salivação excessiva pode fazer o paciente engulir
Via Subcutânea – Vantagens
• Pode ser auto-administrado
• Absorção mais lenta
Via Subcutânea – Desvantagens
• Absorção prejudicada em falência circulatória periférica
• Uso crônico pode causar lipodistrofia – absorção irregular
Via intra-muscular – Vantagens
• Confiável
• Apropriada para drogas irritantes
• Apropriada para formulações de depósito
• Absorção mais rápida que a subcutânea
Via intra-muscular – Desvantagens
• Não apropriada para auto-administração
• Dolorosa
• Atenção para com o veículo
Via endovenosa – Vantagens
• Absorção imediata
• Cálculo preciso da concentração atingida
• Permite modificação rápida da dose
• Interrupção imediata no caso de evento adverso
Via endovenosa – Desvantagens
• Absorção imediata – níveis altos rapidamente
• Algumas drogas agem no espaco braço-língua - 15 segundos
• Trombose local com drogas irritantes
• Infecções
Via Pulmonar
• Área grande e altamente vascularizada (Alvéolos/Vias aéreas – 80-100 m2)
• Alta permeabilidade do alvéolo a produtos biológicos
• Absorção rápida, cinética de primeira ordem
Benefícios da Administração por Via Aérea
• Deposição direta• Ação rápida, discreto efeito primeira passagem• Dose bastante reduzida• Possibilidade de se administrar medicamentos pouco solúveis• Via não invasiva• Rápida absorção com distribuição rápida para coração e pulmão
Tipos de Medicamentos administrados por via pulmonar
• Asma, infecção pulmonar
• Antibióticos: alta concentração pulmonar
• Vacinação
• Peptídeos: insulina, proteínas, DNA.
Via Retal – Vantagens
• Evita efeito primeira passagem
• Pacientes com náuseas, vômitos
• Pacientes com dificuldade de engolir
• Pacientes sedados
• Pacientes pediátricos
Via Retal – Desvantagens
• Sociais
• Inflamação da mucosa devido a uso prolongado
• Absorção irregular
Lipid-soluble, inhaled corticisteroids
Beclomethasone
Fluticasone
Triamcinolone
Spacer
Metered-dose inhaler
Large aerosol particles are deposited in chamber rather patient’s mouth
Inhaled portion consists of small particles which travel to small airways
Netter’s Illustrated Pharmacology – fig 7-19
Corticosteroids: Clinical Uses