Transtornos do Humor

Transtorno afetivo unipolar • episódios de depressão

Transtorno afetivo bipolar • episódios recorrentes de depressão e mania

Episódio de Mania - Critérios Diagnósticos - DMS-IV

auto-estima inflada ou grandiosidade

diminuição da necessidade de sono

loquacidade

fuga de idéias

dispersão

aumento da atividade física ou agitação psicomotora

envolvimento excessivo em atividades prazerosas,

comportamento de risco

Transtorno Afetivo Bipolar

Transtorno Bipolar TRANSTORNO BIPOLAR

DEPRESSÃO MANIA

Humor deprimido

Diminuição de interesse ou

prazer Perda ou ganho de peso,

Sentimento de inutilidade

Insônia ou hipersonia

Fadiga, perda de energia ↓ libido,

ideação de

morte ou suicídio,

agitação ou retardo

psicomotor

Auto-estima inflada ou grandiosidade

↓ necessidade de sono,

Maior loquacidade

Fuga de idéias ou de

pensamentos

Distração

hiperatividade

agitação

psicomotora Comportamento

de risco

DSM-IV

Fatores de Risco Índices de concordância para transtornos de humor

entre gemeos idênticos e fraternos

Qualquer transtorno

Depressão grave

Depressão

Transtorno bipolar

Índ

ice

de

co

nc

ord

ân

cia

(%

)

Gêmeos idênticos

Gêmeos fraternos

Estabilizadores de Humor

lítio

anticonvulsivantes

– ácido valpróico

– carbamazepina

– novos anticonvulsivantes (?):

• lamotrigina

• topiramato

• gabapentina

antipsicóticos

– clássicos (haloperidol)

– atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina)

Efeito antimania do Lítio

1949 - Efeitos terapêuticos do

lítio em pacientes com

transtorno bipolar

JOHN CADE

Efeitos em eletrólitos e transporte iônico

• Li e Na têm um raio iônico semelhante

• Li pode substituir o Na na geração de potenciais de ação

• não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+/K+-

ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o sódio

Lítio Mecanismo de ação - teorias

Efeitos sobre neurotransmissores: NA, ACh, 5-HT

efeitos complexos e variáveis

sistema endócrino

neuropeptídeos

kindling

sensibilização comportamental

ritmos biológicos

vias de transdução de sinal

Kaplan & Sadock, 2000

Hidrólise de Fosfoinositídeos

• Li inibe as enzimas envolvidas na via dos

fosfoinositídeos

• bloqueia a formação do IP3

Efeitos sobre Segundos Mensageiros

Hidrólise de Fosfoinositídeos

• Li inibe as enzimas envolvidas na via dos fosfoinositídeos

• a enzima primariamente inibida é a responsável pela conversão de IP2 para IP1

• bloqueia a enzima que converte IP em I, impedindo a regeneração do PI na membrana, levando a sua depleção e provocando acúmulo do IP intracelular

• bloqueio da formação do IP3

Nahorski et al, 1991

Efeitos sobre Segundos Mensageiros

R

L

G PLC

PIP2 PIP

IP3

PI

IP2 IP1

inositol

lítio influxo de Ca2+

fosforilação

DAG

proteína quinase C

intracelular

Farmacocinética do Lítio

absorção oral é completa (6-8 h)

pico de níveis plasmáticos: 0,5 - 2 h

distribui-se na água corpórea total

não se liga a proteínas plasmáticas

excretado inalterado na urina (t½~20 h)

em duas etapas: - metade da dose oral eliminada em 12 h

- restante captado pelas células em 1 ou 2 semanas

Lítio Efeitos colaterais mais freqüentes

polidipsia (sede excessiva) 35,5%

poliuria (excessiva sec. urina) 30,4%

alteração de memória 28,2%

tremor 26,6%

ganho de peso 18,9%

sonolência/cansaço 12,4%

diarréia 8,6%

Goodwin & Jamison, 1990

Lítio - Efeitos Adversos Neurológicos e Psicológicos

• tremor

• coreoatetose (movimentos involuntários da pupila)

• hiperatividade motora

• afasia (perda da expressão pela fala, escrita)

• disartria (dificuldade na articulação das palavras)

• ataxia (falta de coordenação de movimentos

voluntários)

- maioria desses efeitos são raros

- qualquer sintoma novo é considerado como possível indicação de toxicidade ao Li

Lítio

Alterações da tireóide (5-35%)

bócio

hipotireoidismo (11,1 - 29,6%)

hipertireoidismo (raro)

Lítio

Função renal

[renal] - geralmente reversível

• edema

• ganho de peso

• náuseas, vômitos, diarréia

• fraqueza, confusão

• leucocitose

• foliculite

• erupções acneiformes transitórias

• efeitos cardíacos: achatamento da onda T,

taquicardia

Lítio - Outros efeitos adversos

Índice Terapêutico Muito Estreito

• níveis plasmáticos terapêuticos (Kaplan & Sadock, 2000) : mania 0,5 - 1,5 mEq/l

manutenção 1,0 - 1,5

casos especiais > 1,5

• sexo, idade, peso e função renal podem alterar a dosagem • acima da faixa terapêutica há risco de intoxicação

• primeiros sinais de intoxicação: >1,5 mEq/l

• precaução: monitorização dos níveis séricos

Intoxicação / Superdosagem

Pode ser decorrente de:

superdosagem deliberada (suicídio)

perda de sódio ou fluídos (desidratação)

excreção renal (doença renal, Na,

interação de drogas)

volume sensibilidade (idoso / orgânica)

Sintomas neurológicos:

• progridem de confusão e deterioração

motora para coma e morte (3-5 mmol/l)

Sintomas de intoxicação e superdosagem

• Sinais iniciais • fala pastosa

• sonolência

• fraqueza muscular

• tremor ou contração

muscular

• disartria

• vômitos e diarréia

• ataxia

• confusão

• movimentos distônicos

• Sinais tardios

• prejuízo de consciência

• fasciculação

• ataques de aumento do tonus

muscular com hiperextensão

de braços e pernas

hemodiálise ou diálise peritoneal

diálise deve ser continuada até que a [lítio] plasmática

esteja abaixo dos níveis terapêuticos

Tratamento da Intoxicação / Superdosagem

Uso Clínico do Lítio

profilaxia do transtorno bipolar ou controle da fase

de mania

potencializar os efeitos de antidepressivos no

transtorno unipolar

latência: 10-14 dias para efeito terapêutico

20-40% dos pacientes bipolares não respondem

Lítio no Transtorno Bipolar

Com lítio

Sem lítio

Episódio Maníaco

Episódio Depressivo

Te

mp

o e

ntr

e e

pis

ód

ios

(a

no

s)

Otimização terapêutica

Li sozinho é muitas vezes insuficiente para

manter o paciente eutímico

associação com anticonvulsivantes tem-se

mostrado eficaz, embora os anticonvulsivantes

possam ser utilizados também como

tratamento único.

Drogas Anticonvulsivantes

• ácido valpróico

• carbamazepina

• novos anticonvulsivantes (?):

• lamotrigina

• topiramato

• gabapentina

Mecanismo de ação do ácido valpróico

níveis de GABA

inibição fraca de duas enzimas que metabolizam GABA

• GABA-transaminase

• succinil semialdeído desidrogenase

inativação dos canais de sódio - interfere com

neurotransmissão excitatória e inibitória

GABA

exocitose exocitose

ATP

AMPc

(+)

(-)

ATP ATP

Recaptação

Liberação

MAO

SUCINIL-SEMIALDEIDO

METABÓLITOS

VALPROATO

GABA-T

SEMI-ALDEÍDO

DESIDROGENASE

+

-

-

-

Efeitos Colaterais do Ácido Valpróico

náusea

sedação

elevação transaminases hepáticas

tremor

queda de cabelo

ganho de peso

trombocitopenia (idosos)

teratogênico

Efeitos colaterais menos comuns:

neutropenia; coagulopatias, função plaquetária

alterações endócrinas: amenorréia, hipotiroidismo, hipocortisolemia

ovário policístico, pancreatite

• sozinha ou em combinação com Li

• dose, efeitos colaterais e toxicidade são os mesmos

que quando usada como anticonvulsivante

• sedação, tontura, ataxia

• turvação visual, diplopia

• distúrbios mentais e retenção de água

• menos problemas cognitivos e ganho de peso do que o Li

• leucopenia, trombocitopenia

• agranulocitose

Carbamazepina

Carbamazepina

bloqueio de canais de sódio (tipo dependente de despolarização)

a neurotransmissão GABAérgica

metabolizada no fígado e forte indutor enzimático (3-4 semanas) - risco de interação com outras drogas

efeitos colaterais: ganho de peso, tremores, ataxia, náusea

P

Na+

I

Na+

I

A A

ABERTO INATIVO

CARBAMAZEPINA FENITOÍNA LAMOTRIGINA VALPROATO

Na+ Na+

Na+

Na+

INATIVAÇÃO DO CANAL DE SÓDIO

Mecanismo de ação do ácido valpróico e carbamazepina