Post on 17-Feb-2018
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FármacosHipnóticos e Sedativos
Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015
Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de depressão do Sistema Nervoso Central
Ansiólise x Sedação x HipnoseAnsiólise x Sedação x Hipnose
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Fármacos Sedativos e HipnóticosFármacos Sedativos e Hipnóticos
� É um dos grupos de fármacos mais utilizados no mundo
� De 5 a 10% da população mundial recebe a prescrição de hipnótico por ano
� 16% das pessoas idosas fazem uso continuo de hipnóticos
Tratamento dos Distúrbios do Sono
Sono...Sono...
Processo ativo do sistema nervoso central, caraterizado pela sucessão cíclica de diversas alterações
psicofisiológicas
� Conservação da energia;
� Redução da temperatura cerebral;
� Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores
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5HT – serotonina, Ach – acetilcolina, BF – prosencéfalo basal, DA – dopamina, DRN – núcleo dorsal da rafe, Hcrt – hipocretina (orexina), His – histamina, LC – locus coeruleus, LDT – tegmento
laterodorsal, NA – noradrenalina, PRF formação reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, TMN – núcleo tuberomamilar, vPAG – substância cinzenta periaquedutal
ventral, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)
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GABA – ácido γ-amino butírico, Gal – galanina, VLPO – núcleo preoptico medial ,(Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)
Ach – acetilcolina, Glu – glutamaro, Gly – glicina, LDT – tegmento laterodorsal, PRF – formação reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)
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Transtornos do SonoTranstornos do Sono--VigíliaVigília-- DSM 5 DSM 5 --
Insônia Hipersonia Narcolepsia
Transtornos do Sono Relacionados com a Respiração
Transtornos do Ritmo Circadiano
Parassonias
Transtorno de InsôniaTranstorno de Insônia
� Dificuldade de iniciar o sono (insônia inicial)
� Dificuldade de mantes o sono (insônia intermediária)
� Despertar precoce(insônia final)
� Sono não restaurador
Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono pelo menos três noites na semana por no mínimo três mesespelo menos três noites na semana por no mínimo três meses
1/3 da população mundial apresenta sintomas de insônia6 – 10% sofrem de transtorno de insôniaPrevalência maior em mulheres (1,5x)
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� Principal neurotransmissor inibitório encefálico
� Amplamente distribuído no SNC
Fármacos Hipnóticos e Sedativos Fármacos Hipnóticos e Sedativos GABAérgicosGABAérgicos
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BarbitúricosBarbitúricos
1903 - Fisher e von Mering: Síntese do Veronal (barbital)- Demora para início de ação- Efeito de longa duração (1½ dia!!)
1912 – Síntese do fenobarbital (Luminal)- Ações sedativa, hipnótica e anticonvulsivante- Perfil farmacológico mais adequado
NH NH
O
OO
Síntese de mais de 300 análogos!!
R.E.A.
% ionizaçãoInício de
AçãoDuração de Ação
pH = 1 pH = 5 pH = 7,4
PentobarbitalpKa = 8,5
3,0 x 10-6 0,03 7,3 10 – 15 min 3 – 4 h
FenobarbitalpKa = 7,5
3,0 x 10-5 0,3 44,2 1 h 10 – 12 h
Ácido barbitúricopKa = 4,0
0,09 90,9 99,9 inativo inativo
ACIDEZ
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Mecanismo de Ação
Baixas DosesBaixas Doses
Modulação alostérica positiva Modulação alostérica positiva de receptores GABAde receptores GABAAA
↑ duração da abertura do canal de Cl- na presença de GABA
Ação depressora do SNC
Mecanismo de Ação
Altas DosesAltas Doses
Agonismo de receptores GABAA
Antagonismo de receptores AMPA
Efeitos inespecíficos (membrana celular??)
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� No momento da administração i.v.: queda da pressão arterial, laringoespasmo, diminuição do ritmo respiratório.� Após: sedação, tontura, confusão mental, prejuízo motor, insônia rebote.
Reações AdversasReações Adversas
Tolerância e DependênciaTolerância e Dependência� Tolerância: efeitos sedativo e hipnótico > anticonvulsivante e letal� Presença de tolerância cruzada com outros depressores do SNC� Risco maior de dependência física, mas também psicológica (efeito euforizante)� Síndrome de abstinência: irritabilidade, insônia, fono e fotofobia, depressão e convulsões (mais graves)
� Rápida absorção e lenta eliminação (biotransformação)� Substâncias bastante lipofílicas (acúmulo no tecido adiposo)� Potentes indutores enzimáticos – CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4!!!
FarmacocinéticaFarmacocinética
� Depressão intensa do SNC (paciente comatoso), respiração pode estar diminuída, ou aumentada e superficial, queda da pressão arterial.� Causa morte: complicações pulmonares (atelectasia, edema) e renais� Manejo: medidas de suporte, hidratação, alcalinização da urina
� Outros depressores do SNC � Aceleram a eliminação de diversos fármacos (vitamina D, vitamina K, contraceptivos orais, entre outros)
Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas
Uso em Gravidez e LactaçãoUso em Gravidez e Lactação� Maioria dos fármacos classificada nas classes D do FDA� São excretados através do leite materno
SobredosagemSobredosagem
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FenobarbitalFenobarbital
NH NH
O
OOCH3
Indicação: anticonvulsivante
PrimidonaPrimidona
NH NH
S
OOCH3
CH3 CH3
Indicação: anestésico geral
NH NH
OOCH3
TiopentalTiopental
Indicação: anticonvulsivante
Cl
N
N+
NH
CH3
O
Benzodiazepínicos
� Introduzidos na terapêutica na década de 60
� Efeitos sobre o SNCansiolítico rápidosedativo/hipnóticoanticonvulsivanterelaxante muscularamnésia anterógrada
Clordiazepóxido
� Principais representantes: alprazolam, bromazepam, clonazepam, cloxazolam, diazepam,estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam
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Mecanismo de Ação
Modulação alostérica positiva Modulação alostérica positiva de receptores GABAde receptores GABAAA
↑ freqüência de abertura do canal de Cl- na presença de GABA
Ação depressora do SNC
FarmacocinéticaMoléculas bastante lipofílicas;
Rapidamente absorvidas no TGI;
Alcançam rapidamente o SNC;
Ligação às proteínas plasmáticas – correlacionada a lipofilia;
Substratos de enzimas do citocromo P450
DURAÇÃO DE EFEITO DURAÇÃO DE EFEITO RELACIONADA A RELACIONADA A FORMAÇÃO DE FORMAÇÃO DE
METABÓLITOS ATIVOSMETABÓLITOS ATIVOS
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Cl
N
N+
NH
CH3
O
Cl
N
N+
NH2
O
Cl
NH
N+
O
OCl
NH
N
O
Cl
N
N
OCH3
Cl
NH
N
O
OH
Cl
NH
N+
O
O
OH
Cl
NH
N+
O
O
OH
Cl
NH2
N+
O
OH
COOH
Cl
NH
N
OOH
Cl
NH
N
O
OH
diazepam
clordiazepóxido
oxazepam
Diazepam - t½ = 30 hNordiazepam - t½ = 60 h
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� Tolerância: efeitos sedativo, anticonvulsivante e relaxante muscular� Risco maior de dependência física, mas também psicológica� Síndrome de abstinência: similar aos barbitúricos, porém menos intensa.� Surgimento da síndrome de abstinência influênciado pela duração do efeito
Tolerância e DependênciaTolerância e Dependência
SobredosagemSobredosagem� Raros casos fatais, especialmente em associação com outros depressores do SNC (etanol)� Medidas de suporte� Admnistração de flumazenil (↓ t½)
� Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas, prejuízo do desempenho motor.
Reações AdversasReações Adversas
� Efeito sinérgico com outros depressores do SNC (etanol)� Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azóicos, aminoglicosídeos inibem a metabolização de benzodiazepínicos� Indutores CYP 3A4 aceleram o metabolismo de benzodiazepínicos� Ácido valpróico – episódios psicóticos� Fisostigmina – antagonismo parcial do efeito depressor central dos benzodiazepínicos� Benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos da levodopa.
Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas
Uso em Gravidez e LactaçãoUso em Gravidez e Lactação� Maioria dos fármacos classificada nas classes D e X do FDA� São excretados através do leite materno
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Benzodiazepínicos x BarbitúricosBenzodiazepínicos x Barbitúricos
� Maior índice terapêutico;
� Maior segurança na sobredosagem;
� Não provocam indução enzimática;
� Menor incidência de tolerância;
� Menor propensão ao abuso.
Benzodiazepínicos como Hipnóticos Benzodiazepínicos como Hipnóticos Insônia de Curta DuraçãoInsônia de Curta Duração
(até 3 semanas)(até 3 semanas)
Benzodiazepínicos de Curta Duração de Ação
Estazolam (Noctal® )1 – 2 mg/dia
pacientes com dificuldade para “pegar no sono”, sem sintomas de ansiedade, idosos
RAMs: ansiedade de rebote, despertar precoce, episódios de amnésia
� Duração máxima de tratamento: 1 mês
Benzodiazepínicos de Longa Duração de Ação
Flurazepam (Dalmadorm ®)15 – 30 mg/dia
pacientes com sintomas de ansiedade
RAMs: sedação residual, prejuízo cognitivo (dia seguinte e a longo prazo)
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Consequênicias do Uso Crônico de Consequênicias do Uso Crônico de BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos
� Desenvolvimento de tolerância e piora gradual do padrão de sono
� Desenvolvimento de insônia rebote
� Estudos demonstram melhora do padrão do sono após interrupção da medicação
� Aumento do risco de desenvolvimento de prejuízo cognitivo e demência em idosos (reversível)
� Aumento do risco de quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e intoxicações
BZDs BZDs -- Outras Outras Indicações TerapêuticasIndicações Terapêuticas
Anticonvulsivantes ClonazepamDiazepam
Medicação Pré-Anestésica ClordiazepóxidoDiazepamLorazepamMidazolam
Auxiliar na Desintox. Alcoólica Clordiazepóxido
Relaxante Muscular Diazepam
T. Ansiedade Social Clonazepam
Trasntorno do Pânico AlprazolamClonazepam
T. Ansiedade Generalizada (efeito agudo)
BromazepamClonazepamCloxazolam
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Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --
Principal Indicação: insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o sono.
Duração de efeito mais curta (↓ t½)
Mecanismo de Ação: Ativação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que contém a subunidade α1
Efeito mais seletivo – sedativos e hipnóticos
Sem indução de insônia de rebote com a interrupção abrupta
Mais seguros em pacientes idosos e gestantes (risco gestacional C)
Tolerância e dependência física similar aos BZDs, especialmente em altas doses
Potencial de abuso ainda em discussão
Efeitos antagonizados por flumazenil
Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --
Zolpidem
Uso único ao deitar (t½ = 2,5 h)Duração tratamento recomendada: 7
– 10 diasEstudos demonstram eficácia por até
12 mesesEfeito permanece até 1 semana após
interrupção da medicaçãoMulheres metabolizam o fármacos mais lentamente (uso de menores
doses)RAMs: sonolência, tonturas, cefaleia,
náuseas, diarréia, amnésia, pesadelos
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Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --
International Review of Psychiatry, April 2014; 26(2): 214–224.
Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --
Zaleplona
Uso ao deitar (t½ = 1h)Pode ser repetido em casos de
despertarDuração tratamento: 7 – 10 dias
RAMs: sedação tonturas, fotofobia, parestesias, cefaléia,
ataxia
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Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --
ZopiclonaEszopiclona
Agonistas GABAA α1 e α2Indicados para indução e
manutenção do sono (t½ = 5,3h)Único aprovado para tratamento de longa duração (12 meses)!RAMs: sabor desagradável na
boca, boca seca, sedação, tonturas náuseas, cefaléia
Tratamento Farmacológico da InsôniaTratamento Farmacológico da InsôniaTodos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do
sono!!
Mudam os efeitos sobre a arquitetura do sono.
Barbitúricos e Benzodiazepínicos
↓ fase 1
↑ fase 2
↓ fase 4
↓ sono MOR (fase 5)
Zolpidem, Zopiclona, Eszopiclona
↓ fase 1
↑ fase 2
↑ fases 3 e 4
Zaleplona ↓ fase 1
↑ fases 3 e 4
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Novos Hipnóticos com Novos Hipnóticos com Mecanismo de Ação NãoMecanismo de Ação Não--GABAérgicoGABAérgico
Nat Rev Neurosci. 2007 Mar;8(3):171-81.
Melatonin
RamelteonRamelteon-- EUA e Japão EUA e Japão --
Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar o sono (curta e longa duração)
Mecanismo de Ação: agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2) no núcleo supraquiasmático do hipotálamo.
Maior eficácia na indução do que na manutenção do sono
Uso: 30 min antes de deitar
Não é uma substância controlada
Sem relatos de sedação resídual, insônia rebote e amnésia
Tolerância não observada até o momento (6 meses de tratamento)
Sem indícios de potencial de abuso
RAMs: tonturas, fadiga
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SuvorexantSuvorexant-- EUA e Japão EUA e Japão --
Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar e/ou manter o sono
Mecanismo de Ação: antagonista reversível dos receptores de orexina (OX1R e OX2R)
Diminui a latência e aumenta a duração do sono (MOR e NMOR)
Uso: a menor dose possível (10 mg) 30 min antes de deitar (não repetir a dose¹)
RAMs: sonolência repentina (10%), dores de cabeça (7%)
Alerta do FDA sobre parassonias e pensamentos suicidas
Sem relatos de insônia rebote e amnésia
Tolerância e indícios de potencial de abuso ainda não observados
Anticonvulsivantes(TI ou epilepsia acompanhada de
insônia)
GabapentinaPregabalinaTiagabina
Antidepressivos(depressão acompanhada de insônia)
MirtazapinaAmitriptilinaTrazodonaDoxepina
Agomelatina
Anti-histamínicos(efeito sedativo transitório)
DifenidraminaHidroxizina
Prometazina
Outros Fármacos para o Tratamento da InsôniaOutros Fármacos para o Tratamento da Insônia
Antipsicóticos(insônia associada a psicose)
OlanzapinaQuetiapina