Post on 15-Oct-2021
Carrera Acreditada por CONEAU. Resoluciones 182/16 - 188/16 - 189/16
Fundamentos de Anestesia – Farmacología
Dr. Michel Valdez
• Estructura fibra nerviosa
• Potencial acción nervioso
◗Definición:
Los anestésicos locales (AL) son fármacos que,
aplicados en concentración suficiente en su lugar
de acción, impiden la conducción de impulsos
eléctricos por las membranas del nervio y el
músculo de forma transitoria y predecible,
originando la pérdida de sensibilidad en una zona
del cuerpo.
Esta constituida por un cuerpo y una prolongación
gelatinosa axón y cubierta por una membrana que
lo aísla del tejido extracelular
En los mamíferos la membrana esta cubierta por una
capa lipídica (mielina) y células de Schwan • Mielina
• Célula Schwan
• Membrana nerviosa
› Es una cobertura laminar de materia grasa que cubre el cilindro del axón
› Desde el punto de vista electrofisiológico reduce la conductancia 100 veces
› Esta cobertura lipídica se estrecha cada 0.2 a 3 mm exponiendo en ese sitio la membrana del axón, esa estrictura se llama Nódulo de Ranvier
Proteína integral transmembraba
› 1 Sub unidad α grande
› 2 subunidades β: β1 y β2
› La subunidad α posee 4 dominios D1-D4 cada una con 6 segmentos hélices α
› La unión de los AL ocurre en D4
› La inactivación en D3
UNIÓN
rodo a
Etidocaina
El canal de Na tiene tres estados
◗Cerrado o reposo que no permite el pasaje de
iones Na
◗Abierto o activado que permite el pasaje de
Na
◗ Inactivado es una transición entre las dos fase
anteriores
◗Canal en reposo las hélices de proteínas están no acopladas y permiten activarse por ser sensibles a los cambios de voltaje
◗Canal abierto se han acopladolas
hélices y de produce la conductancia
del Na
◗Canal inactivado se halla durante el
periodo refractario las hélices están
desacopladas pero no son sensibles a
los impulsos
Abierto Permeable
A
R Reposo Cerrado
I Inactivado Cerrado
(mM) Intra Extra Relación
K+ 130 4 32/1
Na+ 15 148 1/10
Cl - 4 130 1/32
◗ La membrana nerviosa es la clave de la
excitabilidad de las células nerviosas
◗Dentro de estas existen proteínas
estructurales que funcionan como canales
iónicos dependientes de voltaje
◗ La selectividad de estos canales es
fundamental
(mM) Intra Extra Relación
K+ 130 4 32/1
Na+ 15 148 1/10
Cl - 4 130 1/32
› La membrana lipoproteica
separa un gel rico en K+ y en
iones orgánicos de un exterior
rico en Na+ y Cl-
› Esto genera un potencial
electroquímico como
consecuencia de la libre
permeabilidad del K (batería
de K)
› En reposo la membrana es
impermeable al sodio que
permanece en el exterior
› La estimulación de una membrana en reposo
induce cambios eléctricos que cambian la
configuración del canal de Na, por las puertas de
activación que abren el canal y entra el Na por
gradiente de concentración y atracción eléctrica
› Esta apertura es de corta duración inmediatamente
el canal se inactiva, por función de las puestas de
inactivación
a. Resposo
b. Umbral despolarización
c. Masiva entrada de Na
d. Salida de K
e. Hiperpolarización
f. Reposo
› La bomba de Na y K que es dependiente de
energía mantiene el potencial de reposo
por continua expulsión de Na e
introducción de K
Resumen:
◗Potencial de reposo es mantenido por
gradiente de K (batería de K)
◗Potencial de despolarización por gradiente de
Na
◗ La bomba metabólica de Na y K mantiene el
gradiente de K en el reposo
◗Potencial de acción genera una diferencia de
voltaje en los canales vecinos que aumenta la
corriente de iones generando más
despolarización
◗Mientras en segmento despolarizado
permanece inactivado generando
autopropagación en un solo sentido a lo largo
del nervio del proceso de despolarización
◗El estado inactivo de la membrana
previamente despolarizada establece
el sentido de la propagación del PAN
› En los no mielinizados el impulso viaja por despolarización secuencial (30 m/s)
› En los mielinizados el impulso viaja de nódulo a nódulo (100 m/s)
› La frecuencia de despolarización esta limitada por la duración del periodo refractario
› La velocidad de conducción esta determinada por la mielinización y el diámetro de axón
› En los axones mielinizados cada milímetro de aumento del espesor crece 6 m/seg la velocidad de conducción
› Las propiedades aislantes de la mielina determinan el tipo de conducción del PAN
•Estructura Actividad
•Mecanismos de Acción
•Sitios de Acción
Relación estructura actividad
Porción lipofílica, aromática
Porción Hidrófilica ionozablle
Cadena intermedia, metabolismo
Bases débiles
Ionizables
◗ Los anestésicos locales son moléculas pequeñas, con un PM comprendido entre los 220 y 350 Daltons. Al aumentar el PM de la molécula, se aumenta la potencia anestésica intrínseca hasta que se alcanza un máximo, a partir del cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestésica.
1 2 3 4
Subunidad 1: núcleo aromático
Es el principal responsable de la liposolubilidad de la
molécula. Está formada por un anillo benzénico
sustituido. La adición de más grupos a este nivel
aumentará la liposolubilidad.
Subunidad 2: unión éster o amida
Es el tipo de unión del núcleo aromático con la
cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de
degradación que sufrirá la molécula: los amino-
ésteres son metabolizados por las
pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-
amidas a nivel hepático, siendo estas últimas
más resistentes a las variaciones térmicas.
Potencia y liposolubilidad
****
****
**
**
**
****
◗Bupivacaína
◗Etidocaína
◗ Lidocaína
◗Mepivaína
◗Prilocaína
◗Ropivacaína
Potencia y liposolubilidad
◗Cloroprocaína *
◗Cocaína
◗Procaína
◗ Tetracaína
****
****
****
Subunidad 3: cadena hidrocarbonada
Generalmente es un alcohol con dos átomos de
carbono. Influye en la liposolubilidad de la
molécula que aumenta con el tamaño de la cadena,
en la duración de acción y en la toxicidad
Subunidad 4: grupo amina
Es la que determina la hidrosolubilidad de la
molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo
forma una amina terciaria o cuaternaria. Según
los substituyentes del átomo de nitrógeno
variará el carácter hidrosoluble de la molécula.
Otra característica de estas moléculas,
excepto la de lidocaína, es la existencia de
un carbono asimétrico, lo que provoca la
existencia de dos esteroisómeros "S" o "R",
que pueden tener propiedades
farmacológicas diferentes en cuanto a
capacidad de bloqueo nervioso, toxicidad
o de ambos.
En general las formas "S" son menos tóxicas. La
mayoría de preparados comerciales están
disponibles en forma racémica de anestésico
local, excepto la ropivacaína, constituida tan
solo por el enantiómero S-ropivacaína.
B +H “ BH+
[B] [H]
[BH+]
pKa: epsKeal pH=constante cuando el 50% de la sal esta ionizada y resto
no ionozada, es inverso al pH a mas acido menor base libre
La proporción de base libre se puede calcular si se
conoce el pH y el pKa
Tanto por ciento base no ionizada
pH 7.9 pH 8.9 pH 6.8
ionizado
No ionizado
pKa
A menor pH mayor demanda de Al para
obtener el mismo efecto
pH Lidocaina
7,3
6,9
0,7 mM
2 mM
6,4 3 mM
Tejido infectado
Aditivos
Tejidos isquemicos
Anestesia tópica mucosas
Los Al son aminas terciarias con un
intermediario ester o amida, separando una
cabeza aromática lipofílica de una cola
hidrocarbonada hidrofilica.
Cuando se disuelve la sal, obtiene un
equilibrio de disociación que depende del pH
de la solución y del pKa del compuesto
La molecula de Al difunde a través de
membrana neural como liposoluble no
ionizada
Al llegar al axoplasma se ioniza y alcanza el
sitio de acción
El pH de la solución y el tejido determinaran
la dosis de AL
A L: Mecanismos de acción
Bloqueo del PAN Sustancias neurolíticas, definitivo
Anestésicos locales, reversible
Los AL bloquean la conducción del Na de
manera rápida, predecible y en forma
reversible, produciendo bloqueo de la
despolarización
Los AL alteran la conducción del Na por bloqueo
en reposo de canal de Na
Se observa
Elevación del umbral de PAN
Disminución de la velocidad de conducción
Disminución de la amplitud de PAN
Prolongación de periodo refractario
Se alcanza cuando se reduce la conductancia del Na en
un 95%
Debido a que la estimulación repetida aumenta el grado
de bloqueo se especula que el sitio de acción es dentro
del canal y seria en la vecindad de las puertas voltaje
dependientes
Las moléculas no ionizadas se transforman en ionizadas
en el axoplasma y alcanzan el canal de Na
El AL tapona el canal de Na y previene
la generación del PAN
La prueba de que los Al actúan impidiendo la entrada de Na, se demostró porque bajando experimentalmente la concentración Na se obtiene un efecto similar
ionizado
No ionizado
Citoplasma
Extra Celular
A L actúan por alteración de la conductancia de iones
No afectan el metabolismo de la célula nerviosa
El bloqueo que se obtiene es estado de reposo o no despolarizante
Ocurre por alteraciones de la estructura del canal y del movimiento de conformación espacial de la proteínas del mismo
Cinética del Bloqueo
Tener en cuenta
◗ Tiempo transcurrido desde la aplicación del
agente hasta la obtención del bloqueo
◗Grado del bloqueo
◗Duración del bloqueo
◗Recuperación del bloqueo
◗ Liposolubilidad de agente
◗Constante de disociación pKa
◗ pH del medio
◗ Tipo de nervio
◗ Tamaño de la fibra
› Concentración mínima
El bloqueo de la conducción del PAN se obtiene
cuando se sobrepasa la concentración efectiva mínima (Cm) que produce anestesia en el interior
del axón
› Es la concentración de anestésico que suprime el PAN en 10 minutos en un nervio ciatico de sapo a un pH de 7,2 a temperatura ambiente
› Son los movimientos que realizan las moléculas de
AL para alcanzar la Cm en el axón
› Aumento de la temperatura cutánea, vasodilatación (bloqueo de las fibras B) Pérdida de la sensación de temperatura y alivio del dolor (bloqueo de las fibras Aδ y C) Pérdida de la propiocepción (fibras Aγ)
›
›
› Pérdida de la sensación de tacto y presión (fibras Aβ) Pérdida de la motricidad (fibras Aα) ›
La reversión del bloqueo se producirá en orden inverso.
La sensación dolorosa está vehiculizada por las fibras tipo Aδ y las fibras tipo C.
◗Movimiento de Masa ◦ Dependiente del volumen
• Mayor volumen menor concentración
• Mayor número de nervios
• Mayor superficie de absorción
◦ Características del tejido
◦ Sitio de inyección
› Lugar de administración
Lo fundamental es el grado de vascularización de la
zona y de la presencia de tejidos a los que el
anestésico local pueda fijarse. Los mayores niveles
plasmáticos tras una única dosis se obtienen según
este orden: interpleural > intercostal > caudal >
paracervical > epidural >braquial > subcutánea >
subaracnoidea
◗Difusión ◦ Concentración
◦ Distancia
◦ Temperatura
◦ Unión a proteínas
◦ Membranas
◗Unión a proteínas y lípidos ◦ Liposolubilidad
◦ pH
◦ Concentración
◦ Estado de nutrición, proteinemia
› Irrigación sanguínea y absorción: es uno de los factores que más afecta la cinética del bloqueo
› Caída de la perfusión genera ◦ Inducción más corta ◦ Aumento de la intensidad ◦ Duración mayor ◦ Recuperación más lenta ◦ Mayor propagación ◦ Menor dosis ◦ Efectos sistémicos menores
Al aumentar el pH de la solución aumenta la
proporción de fármaco en forma básica, no iónica,
mejorando la tasa de difusión a través de la
membrana, Los resultados clínicos son también
controvertidos. Además existe el riesgo de
precipitación si el pH de la solución asciende por
encima de 7
Los cambios de Temperatura influyen en el pKa
del anestésico local, con lo que aumenta la
cantidad de fármaco no ionizado, con lo que
disminuimos la latencia y mejora la calidad
del bloqueo.
No se ha encontrado una asociación que haya
demostrado las ventajas, incluso hay asociaciones
que son negativas como la clorprocaína con
bupivacaína, que resulta un bloqueo de duración
menor. Con lidocaína y bupivacaína el efecto es
ligeramente superior. En ningún caso hay que creer
que la asociación disminuye los efectos tóxicos.
Este fenómeno consiste en la disminución del efecto clínico de un fármaco con las sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de la dosificación y al acortamiento del intervalo de administración.
Parece que está relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque también pudiera tener relación con un edema perineural, microhemorragias o irritación de las fibras nerviosas por la solución anestésica.
Otra explicación pudiera estar en la sensibilización del sistema nervioso central a partir de impulsos nociceptivos repetidos