Post on 18-Apr-2015
GENETICS OF ISCHAEMIC STROKE
Anna Beatriz Herief Gomes
Renato Galvão D´Imperio Teixeira
Slide 001
LANCET - 2007
Introdução
• AVE é a terceira maior causa de morte e a maior causa de deficiência nos países desenvolvidos;
• 80% são isquêmicos;
• Aterosclerose, cardioembolismo e doença de pequenos vasos (infartos lacunares) são de longe as maiores causas.
Introdução
• Fatores de risco não-modificáveis: idade, raça africana e asiática e sexo masculino;
• Fatores adquiridos: hipertensão, diabetes, fibrilação atrial, tabagismo, obesidade.
Fatores genéticos e Fenótipos intermediários
• O envolvimento dos fatores genéticos ainda é incerto;
• Em estudos de caso-controle, história familiar de AVE mostrou aumentar o risco de AVE isquêmico em 75%;
• A predisposição genética varia, dependendo da idade e do subtipo do AVE.
Fatores genéticos e Fenótipos intermediários
• É sugerido que haja um componente genético mais forte em <70 anos do que em >70 anos;
• Fatores genéticos parecem ser mais importantes em AVE de grandes vasos e pequenos vasos do que em AVEs criptogênicos, e não há evidência epidemiológica de componente genético para AVE cardioembólico.
Fatores genéticos e Fenótipos intermediários
• História familiar de infarto do miocárdio é mais comum em AVEs de grandes vasos, o que leva a crer que essas duas condições compartilham o mesmo mecanismo fisiopatológico e a susceptibilidade genética;
• Há forte evidência de componente genético para a aterosclerose: a espessura da camada íntima da parede da carótida é amplamente controlada pela genética (hereditariedade estimada de 30-60%).
Fatores genéticos e Fenótipos intermediários
• Fatores genéticos podem agir em diversos níveis:
Contribuindo para os fatores de risco tradicionais (hipertensão, diabetes, concentração de homocisteína);
Interagindo com fatores ambientais; Contribuindo diretamente com fenótipos
intermediários como a aterosclerose; Afetando a latência do AVE, o tamanho do infarto após
a oclusão do vaso e as conseqüências do AVE.
CADASIL
• Arteriopatia Cerebral Autossômica Dominante com Infartos Subcorticais e Leucoencefalopatia
• É uma doença hereditária de pequenos vasos causada por mutação no gene NOTCH3;
• Fenótipo clínico: AVEs e AITs recorrentes, alteração progressiva da cognição e distúrbios psiquiátricos - início na 3ª-6ª décadas de vida.
CADASIL
• 1/3 desenvolve enxaquecas com aura;
• Achados à neuroimagem similares aos encontrados em doenças esporádicas de pequenos vasos;
• Envolvimento bilateral da substância branca temporal anterior e da cápsula externa CARACTERÍSTICA ÚNICA E IMPORTANTE da doença.
CADASIL
• O gene NOTCH3 codifica um receptor de superfície celular envolvido no desenvolvimento arterial e é expressado nas células musculares lisas vasculares;
• Receptores NOTCH3 mutantes acumulam-se em artérias e pré-capilares;
• Microscopia eletrônica mostra depósitos granulares osmiofílicos na lâmina vascular basal, presentes por todo o sistema arterial, podendo ser utilizados para fins diagnósticos ESPECÍFICO PARA CADASIL.
CADASIL
Doença de Fabry
• Desordem ligada ao X causada por deficiência na enzima lisossomal alfa-galactosidase A, o que resulta me um acúmulo de glicoenfingolipídios no miocárdio, no epitélio renal, na pele, olho e vasculatura;
• Início na infância ou adolescência: acroparestesia, angioqueratoma, hipoidrose são os sinais mais comuns. Complicações sistêmicas envolvem o rim, o coração e o cérebro e se seguem na meia idade.
Doença de Fabry
• É surpreendentemente comum em pacientes jovens com AVE em grandes séries de pacientes jovens (18-55 anos) com AVE criptogênico, 4-9% dos homens e 2-4% das mulheres carregavam mutação no gene da galactosidade (GLA);
• Sintomas cerebrovasculares decorrem tanto de doença de pequenos vasos quanto de doença de grandes vasos, com preferência pela circulação POSTERIOR.
Doença de Fabry
• Diagnóstico: evidências clínicas + mensuração da atividade da enzima alfa-galactosidase A (resultados em mulheres são menos confiáveis devido à inativação do cromossomo X em portadoras da mutação);
• Tto: enzima alfa-galactosidase recombinante atenua os sintomas de acúmulo de esfingolipídios.
Doença de Fabry
Anemia Falciforme
• É a maior causa de AVC em crianças;
• Pode ser causada por um status homozigótico para HbS ou status heterozigóticos com outras hemoglobinopatias, como a HbC ou alfa-talassemias;
• Aproximadamente 25% dos pacientes HbS/HbS e 10% dos HbS/HbC terão AVC aos 45 anos.
Anemia Falciforme
• Em pacientes HbS/HbS, a incidência de AVE isquêmico é maior entre 2 e 5 anos de idade e menor entre 20 e 30 anos;
• Em contrapartida, o risco de AVE hemorrágico é maior na 3ª década de vida;
• A recorrência de AVE é comum.
Anemia Falciforme
• AVEs são devidos à doença de grandes vasos, caracterizada por espessamento da íntima, proliferação de fibroblastos e células musculares lisas e eventualmente formação de trombos;
• Esse processo é normalmente confinado à porção supraclinoidea da carótida interna e porções proximais das cerebrais média e anterior.
Anemia Falciforme
• Muitos pacientes desenvolvem infartos silenciosos, pequenos, localizados em regiões subcorticais e atribuídos à doença de pequenos vasos;
• Interação anormal entre hemácias falciformes e o endotélio vascular;
• Hemácias falciformes tendem a aderir ao endotélio, favorecendo formação de trombos e oclusão vascular.
Anemia Falciforme
• Ativação endotelial posteriormente promove remodelamento da parede arterial e vasculopatia;
• É conhecido um efeito inibitório da hemoglobina fetal (HbF) na polimerização da HbS;
• Polimorfismos em moléculas de adesão celular, como VCAM e P-selectina estão associados a risco de AVE na anemia falciforme.
Anemia Falciforme
• Existe também um papel do gene do receptor da interleucina 4 no risco de AVE;
• O risco de AVE na anemia falciforme pode ser substancialmente reduzido pela terapia transfusional;
• Ultrassom transcraniano tem sido recomendado como uma ferramenta de screening para identificar crianças de alto risco para AVE.
Homocistinúria
• Faz parte de um grupo de deficiências enzimáticas autossômicas recessivas;
• Causa altas concentrações plasmáticas de homocisteína e conseqüente homocistinúria;
• Deve ser considerada em qualquer criança com: AVE, retardo mental, deslocamento não-traumático das lentes oculares, ou anormalidades esqueléticas do tipo Marfan.
Homocistinúria
• Deve ser distinguida da hipercisteinemia leve, que é um fator de risco para AVE na população geral e é associada à deficiência dietética das vitaminas B6, B12 e folato;
• A causa mais comum é a deficiência da cistationina betasintase, enzima chave na degradação da homocisteína.
Homocistinúria
• Mais raramente, pode resultar de distúrbios na conversão da homocisteína em metionina por uma via que requer formação de derivados metilados de B12 e folato;
• Aproximadamente 50% dos pacientes não-tratados desenvolvem eventos tromboembólicos aos 30 anos; 1/3 destes, no sistema cerebrovascular.
Homocistinúria
• Pode causar AVE por aterosclerose, tromboembolismo, doença de pequenos vasos e dissecção arterial;
• Homocisteína causa injúrias ao endotélio e proliferação de células musculares lisas. Além disso: modificação da matriz extracelular, oxidação de lipoproteínas e efeitos em plaquetas e na coagulação.
Homocistinúria
• Aproximadamente metade responde à terapia com vitamina B6. Estes tendem a ter início mais tardio da doença, fenótipo mais brando e melhor prognóstico;
• OBS: Algumas mutações estão associadas à responsividade à vitamina B6, enquanto outras, à sua resistência.
MELAS
• Miopatia mitocondrial, Encefalopatia, Acidose Láctica e Stroke
• Está associada a diversas mutações no DNA mitocondrial;
• Diversidade fenotípica muito grande, porém, casos monossimtomáticos, tendo AVE como única manifestação, existem.
MELAS
• Lesões cerebrais na MELAS diferem de infartos isquêmicos típicos: córtex cerebral quase invariavelmente envolvido;
• Em muitos casos, lesões não são limitadas a territórios vasculares e não há lesões embólicas ou estenóticas à angiografia.
MELAS
• RNM pode mostrar aumento no coeficiente de difusão nas lesões agudas, indicando edema vasogênico e não citotóxico;
• Lesões podem se espalhar com o tempo ou regredir.
MELAS
Desordens do Tecido Conectivo
• AVE isquêmico é uma complicação de muitas desordens herdadas de tecido conectivo;
• Exemplos:
Desordens do Tecido Conectivo
• Síndrome de Marfan desordem autossômica dominante, envolvendo o sistema músculo-esquelético, o sistema cardiovascular e o olho;
• Complicações cerebrovasculares: AITs, infartos isquêmicos e hematoma subdural;
• Em um estudo, complicações neurovasculares foram associadas a fontes cardíacas de embolismo (válvulas protéticas, prolapso de valva mitral e fibrilação atrial).
Desordens do Tecido Conectivo
• Síndrome Ehlers-Danlos tipo IV (tipo vascular) desordem autossômica recessiva. Complicações cerebrovasculares são comuns: aneurismas intracranianos, dissecção arterial e ruptura espontânea de médias e grandes artérias;
• OBS: Ainda, AVE isquêmico pode ser a complicação de osteogenesis imperfecta e pseudoxanthoma elasticum.
Doença de Moya-Moya
• Síndrome crônica e progressiva caracterizada por oclusão bilateral da carótida terminal em associação com vasos telangectásicos na base do crânio;
• Não é comum em populações não-asiáticas.
Doença de Moya-Moya
• Manifestações mais freqüentes na infância: AIT, AVE isquêmico e convulsões epiléticas;
• Ruptura de vasos telangectásicos causam hemorragia intracraniana – a principal manifestação em pacientes >30 anos;
• 10% dos casos são herdados.
Doença de Moya-Moya
Miscelânea
• AVE isquêmico pode acontecer como complicação de diversas cardiomiopatias, disritmias, hemoglobinopatias, coagulopatias, dislipidemias e vasculopatias herdadas.
AVC multifatorial e fatores de risco
genéticos para AVE isquêmico
AVC multifatorial e fatores de risco genéticos para AVE isquêmico
• Contribuição poligênica;• Vários alelos, pequenos efeitos;• Há associação entre determinados alelos e
tipos específicos de AVEs;• Estudos...
Metabolismo da homocisteína
• Homocisteína é um aminoácido derivado do metabolismo da metionina hepática;
• Altos níveis séricos de homocisteína aumentam o risco de AVE;
• Polimorfismo (C677T) no gene da 5-metiltetrahidroflotato redutase x AVE
• Genótipos
– O TT é encontrado em aproximadamente 10% da população e aumenta em cerca de 20% a concentração de homocisteína;
– Razão do risco de AVE entre TT e CC foi de 1 : 20.
Metabolismo da homocisteína
• Estudos mostraram que a alta concentração de homocisteína causa doença tanto de grandes como pequenos vasos;
• Conclusão: O polimorfismo aumenta o risco de AVE isquêmico e esse risco parece estar ligado ao aumento da concentração plasmática de homocisteína.
Metabolismo da homocisteína
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
• Evidências mostram que alterações no sistema aumenta o risco de AVE isquêmico;
• De todas os polimorfismos encontrados nos os genes do SRAA, o tipo D foi o que mostrou mais influência no risco de AVE;
• Portadores de DD parecem ter o dobro da concentração sanguínea de ECA do que os portadores de II.
Sistema hemostático• Fatores como : resistência à proteína C
ativada, polimorfismo do fator V de Leiden são fatores bem estabelecidos para trombose venosa, porém seu papel no aumento do risco para AVE ainda é discutido.
• Metanálise mostrou que:
– o polimorfismo Arg506Gly do fator V;– o polimorfismo G20210A da protrombina; – o polimorfismo do inibidor do ativador da protrombina
aumentam o risco de desenvolvimento de AVE isquêmico.
No entanto, outros trabalhos já mostraram ausência de relação entre os estados protrombóticos e o AVE isquêmico.
Sistema hemostático
Fosfodiesterase 4D
• Uma grande descoberta foi a variação do gene da FOSFODIESTERASE 4D em pacientes que sofreram AVCi na Islândia;
• A alteração parece atuar na formação de placas de ateroma.
ALOX5AP e a via de leucotrienos
• Hap A - aumento do risco de IAM e do risco de AVE na Islândia;
• A associação mais significativa entre homens do que entre mulheres.
• Em outras populações, estudos não mostraram ligação entre Hap A e AVEi. A importância do Hap A no AVCi ainda está para ser definida.
Futuro...
• Ainda há uma enorme lista de candidatos a fator de risco para AVCi. Dentre os estudados, estão os relacionados à inflamação (IL-1, IL-6, TNF-Alfa, toll-like receptor...), metabolismo lipidíco (apolipoproteína E, paraoxonose), oxido nítrico, e matriz extracelular.
OBRIGADO!