Post on 25-Oct-2020
THEREZA CHRISTINA MONTEIRO DE LIMA NOGUEIRA
Im plicações comportamentais do uso crônico de difenilhidantoína
Dissertação apresentada ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo,Departamento de Fisiologia e Farmacologia, para obtenção do título de Mestre.
SAO PAULO 1979
FICHA CATALOGRÃFICA
(Preparada pela Biblioteca do Instituto de
Ciências Biomédicas da Universidade de Sao Paulo)
Nogueira, Thereza Christina Monteiro de Lima. Implicações comportamentais do uso crônico de difenil hidantoína ' / Thereza Christina Monteiro de Lima Nogueira. — Sao Paulo, 1979.Bibliografia.Dissertação (mestrado)— Instituto de Ciências Biomédicas "da Universidade de Sao Paulo. Departamento de Fisiologia e Farmacologia.Orientador: João Palermo Neto.
Unitermos: 1. Difenilhidantoína 2. Anticonvulsivan tes 3. Supersensibilidade 4. Convulsões 5. Plasticidade neural
USP/ICB-12/79
Ao
JOSE CARLOS
pelo amor, compreensão e estimulo
Aos meus pais
EDMUNDO E MERINA
pelo amor, sacríficio apoio
Ori entador
JOftO PALERMO NETO
pelo exemplo, confiança e liberdade
Ao
GILES, HELENICE E MARTHA
pela amizade e entusiasmo
Agradeço aos
Professor Doutor FERNANDO VARELA DE CARVALHO
Professor Doutor SÉRGIO DE MORAES
Professor Doutor FERNANDO SOGORB SANCHES
Professora Doutora PAULINA SANNOMIYA
HELENICE DE SOUZA
MARIA MARTHA BERNARDI
MARIA ANGÉLICA MONTEIRO DE LIMA
MAURÍCIO PAK TSIN LIN
LEDA MARIA CUMMINGS
CHRISTIANO CUMMINGS
OANICE MARIA PIRES
ELZA ATHANÂZIO BERNARDINI
e a todos aqueles que de uma forma ou outra participaram
na realização deste trabalho.
Agradeço ao Prof. Dr. JOLIO DA MOTTA SINGER e aos estagiá
rios do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de
São Paulo, pela cooperação na elaboração da análise estatística
deste trabalho.
I
0 presente trabalho foi realizado nos Laboratórios da Dis
ciplina da Terapêutica Clínica do Departamento de Patologia e Clí
nica Médicas da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da
Universidade de São Paulo.
Este trabalho recebeu apoio da Fundação de Amparo ã Pesqu^
sa do Estado de São Paulo, processo n9 77/1182, a quem agradece
m o s .
I N D l C E
pãgs .
1 . I NTRODUÇÃO ........................................................................................................................................... 1
2. OBJETIVOS .............................................................. 18
3. MATERIAL E MÉTODOS
3.1. Animai s .......................................................... 20
3.2. Drogas ........................................................... 21
3.3. Tratamentos ..................................................... 23
3.4. Aparelhos
3.4.1. Campo-aberto ........................................... 25
3.4.2. Caixa de estimulação audiogênica .................. 25
3.4.3. Estimulador de eletrochoque transcorneal ....... 25
3.4.4. Caixa para observação de convulsões .............. 26
3.5. Delineamento experimental
3.5.1 . EXPERIMENTO 1 ......................................... 26
3.5.2. EXPERIMENTO 2 ......................................... 29
3.5.3. EXPERIMENTO 3 ......................................... 32
3.5.4. EXPERIMENTO 4 ......................................... 33
3.5.5. EXPERIMENTO 5 ......................................... 34
3.5.6. EXPERIMENTO 6 ......................................... 35
3.5.7. EXPERIMENTO 7 ......................................... 36
3.5.8. EXPERIMENTO 8 ......................................... 37
3.6. Análise estatística
3.6.1. Campo-aberto ........................................... 38
3.6.2. Convulsões por som, eletrochoque transcorneal
máximo e ãcido 3-mercapto-propiônico, peso
corporal e das glândulas adrenais ................ 42
3.6.3. Convulsoes por penti1enotetrazol e picrotoxina . 43
4. RESULTADOS
4.1. EXPERIMENTO 1 ................................................. 44
4.2. EXPERIMENTO 2 .................................................. 67
4.3. EXPERIMENTO 3 .................................................. 67
4.4. EXPERIMENTO 4 .................................................. 73
4.5. EXPERIMENTO 5 .................................................. 80
4.6. EXPERIMENTO 6 .................................................. 83
4.7. EXPERIMENTO 7 .................................................. 86
4.8. EXPERIMENTO 8 .................................................. 8 8
5. DISCUSSÃO ............................................................. 91
6 . CONCLUSOES ............................................................ 110
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÂFICAS ........................................ 112
INTRODUÇÃO,
INTRODUÇÃO
.A epilepsia é uma manifestação patológica
do Sistema Nervoso Central (SNC), que se caracteriza pela oco£
rência de crises, isto é, por distúrbios crônicos e frequeji
tes da consciincia, associadas ou não a convulsões. Em sua tera
pêutica são empregadas, cronicamente, drogas especificas ant^
convul s i vantes ; dentre estas, a difenilhidantoína. 0 uso crônico,
de forma análoga ao que ocorre com outras drogas psicotrõpicas,acarre_
ta alterações de ordem comportamental (TOMAN, 1970; RASMUSSEN &
KRISTENSEN ,1977). Essas alterações comportamentais, assim como os
mecanismos de ação dessas drogas, não foram,até o momento,eluc^
dados. Deste modo, o estudo das mesmas, poderá não sõ conduzir a
um melhor entendimento acerca dos mecanismos de ação das drogas
anticonvulsivantes , e em especial da difenilhidantoína, como
também proporcionar um emprego clinico que além de útil, seja
se guro.
A este respeito, a difenilhidantoína (Di 1 ajri
tin, fenitoína; geralmente abreviada como DPH) tem sido emprega^
da a muitos anos no tratamento da epilepsia do tipo "grande mal "
e "focal"(MERRITT & PUTNAM, 1938), sendo, na clinica médica, a
droga de escolha para essas convulsões.
Sua ação anti epi 1 epti ca í exercida sem cau^
sar,em doses terapêuticas, depressão do SNC, embora existam alg_u
mas evidências de que possa ter eficácia como agente tranquil^
zante (FINK & SWINYARD, 1962 ; IDESTROM et alii, 1972). De fato,
a DPH jã foi utilizada com sucesso em pacientes psiquiátricos
não epilépticos (KALINOWSKY, 1942; FREYHAN, 1945). Atua, ao que
parece, modificando o padrão das crises máximas (tônico - clôni^
cas) induzidas por eletrochoque supramãximo em animais, tendo
ação estabi 1 izadora sobre o potencial limiar da membrana neuro
nal , uma vez que altera a permeabilidade desta ao sódio, promc)
vendo, principalmente,a saída deste íon; por outro lado, altera
também a permeabilidade desta ao cálcio (WOODBURY & FINGL,1975).
Assim agindo, a DPH abole a fase tônica das convulsões máximas,
não elevando o limiar nem antagonizando as convulsões induzidas
q u i mi camen te ; diminui as descargas mono e pol i s s i nápti cas , redjj
zindo primariamente o espalhamento cortical da descarga convul^
siva, através de um efeito de redução na potenciação põs-tetan^
ca (WOODBURY & ESPLIN, 1959). A descarga convulsiva de um foco
primário, no entanto, não é suprimida, bem como a projeção do
mesmo no diencéfalo (MORRELL et alii, 1959). Este fato, parece
ser significante ,particularmente,para sua ação clínica, uma vez
que se correlaciona positivamente com a observação de que pa
cientes em terapia com DPH tem completa remissão não so da con;
vulsão do tipo "grande mal",como também de vários distúrbios con
vulsivos menores, exceto os do tipo "pequeno mal"; a DPH não
abole, no entanto, a aura sensorial e outros sinais prodomiais
(WOODBURY & KEMP , 1971 ) .
Em adição, tem sido especulado que o efeito
anti-espalhamento seja resultante de sua capacidade de bloquear
a potenciação põs-tetanica, inibindo o recrutamento das células
adjacentes ao foco, não afetando, no entanto, o mesmo; esta cji
pacidade dever-se-ia a uma estimulação da bomba sõdio-potassio,
através de uma ação na ATPase de membrana, parte integrante des^
ta bomba (FESTOFF & APPEL, 1968). Sem dúvida, todos esses fato
res estão intimamente relacionados ao conhecido efeito da DPH
em estabilizar membranas, particularmente quando estas estão hj[
perexci tãvei s (W A R D , 1969 ; FREEMAN & LIETMAN, 1973; WOODBURY &
FINGL , 1975 ).
As manifestações tõxicas do uso crônico de
DPH tem sido documentadas por vários autores. Seus efeitos tõxj_
cos no Sistema Nervoso Periférico, como hiperplasia gengiva! e
hipertricose tem sido descritos (MORREL et alii, 1958; NORRIS
et alii, 1 964 ; LOVELACE & HORWITZ, 1 968; FREEMAN & LIETMAN , 1970 ;
KUTT & LOUIS, 1 972 ; ANDREW et alii, 1 974 ; JEAVONS, 1976).Entre
os principais efeitos tóxicos centrais destacam-se os sinais
vestibuloculares , como nistagmo, vertigem e diplopia ( TOMAN,
1 970 ; GARRETSON , 1 972 ; PLAA, 1 975 ; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1977);
os distúrbios posturais, como ataxia e rigidez de descerebração
(TOMAN, 1970; PLAA, 1975; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1977); as en
cefalopatias (CULVER & VERNADAKIS, 1979 ), com mudanças nos pa
drões convulsivos e aumento na frequência de convulsões (LEVY
& F E NI CH EL, 1965 ; NIERDERMEYER et alii, 1970); algumas mudan
ças comportamentais , como confusão, alucinação e hiperatividade
(TOMAN, 1970; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1977); distúrbios de
movimentos involuntários, incluindo não só a coreoatetose e as
discinesias orofaciais, como também as discinesias tardias ou
síndromes buco-linguo-mastigatõrias, alem de outros distúrbios
de movimentos, como distonias, hemibalismo e convulsões mioclõ
nicas (SH UTTEWORD et alii, 1974; CHADWICK et alii, 1976 ;ELLIOTT
et alii, 1977 ; LUDHORF & L U N D , 1977 ; RASMUSSEN & KRISTENSEN
1977); finalmente>uma depressão geral do SNC levando 5 morte,
jã foi também descrita (TENCKHOFF et alii, 1968; PLAA, 1975).
As reações indesejáveis de drogas que po£
suem propriedades psicotrõpicas no Sistema Nervoso podem mimet^
zar os sinais e sintomas de alguns síndromes neurológicos conh£
cidos. Elas podem ser causadas por qualquer rompimento na fuji
ção neuronal normal induzido pela droga. Dentre estas reações
encontramos com frequência os síndromes extrapiramidais como
distonia, Parkinsonismo, acatisia e discinesia tardia , que po
dem ser resultantes de um desbalanço entre os sistemas colinÍ£
gico -dopaminêrgico, o que alteraria a função motora normal
(SOVNER & Dl MASCIO, 1978). Esse desbalanço por sua vez,poderia
ser decorrente de um fenômeno de supersensi bi 1 i dade em um de:s
ses sistemas, em particular, o dopami nérgi co (KLAWANS & RUBOVITS,
1972).
Embora essas evidências clinicas e experi_
mentais indiquem o desenvolvimento de um fenômeno de supersensi_
bilidade central, induzido pela administração prolongada de DPH,
fato que pode ser de extrema importância clínica, pouca impo_r
tãncia, na verdade, tem sido dada a estes estudos, apesar dos
vários relatos de distúrbios neurológicos observados em pacieji
tes epilépticos. De fato,uma hipercinesia incontrolãvel é um
sintoma freqüente do uso crônico de DPH, que desaparece com a
retirada do tratamento (SHUTTEWORD et alii, 1974; CHADWICK et
alii, 1976 ; ELLIOTT et a 1 i i , 1977; LUHDORF & LU N D , 1977 ; RASMUSSEN
& KRISTENSEN, 1977). Essa hipercinesia não é diferenciada não
sÕ daquelas que são induzidas pelo uso crônico de neurolêpticos,
como das que ocorrem em pacientes Parkinsonianos tratados com
L-DOPA. Embora, o mecanismo através do qual a DPH induz esse
síndrome seja ainda desconhecido, parece razoável assumir uma
explicação pato-anatomo-bioquímica comum para esses síndromes.
Assim, é sensato assumir que se devam ã disfunção dos gânglios
da base do cérebro, uma vez que esses síndromes estão clarameji
te relacionados com uma supersensi bi 1 i dade desenvolvida nos mes^
mos (KLAWANS & RUBOVITS, 1972 ; KLAWANS,1973). Este fato pode ser ver
dadeiro>uma vez que KOKENGE et alii (1965) demonstraram ser a
concentração de DPH maior nestes locais que nos hemisférios ce
rebrais. Em adição, existem algumas evidências de que a DPH p£
de possuir propriedades farmacol õgi cas semelhantes ã dos neuno
lépticos, uma vez que reduz a resposta terapêutica ã L-DOPA na
doença de Parkinson em homens, e inibe o rodar induzido por ago
nistas dopaminérgicos em roedores com lesões unilaterais nigr^
estriatais (MENDEZ et alii, 1975). Por outro lado,inibe não sõ
a estereotipia produzida pela apomorfina em ratos (ELLIOTT et
alii, 1977; DE LIMA & PALERMO NETO, 1979), como também a ativ^
dade locomotora de camundongos reserpinizados e tratados com
apomorfina (ELLIOTT et alii, 1977). Estes efeitos sugerem para a
DPH uma ação bloqueadora de receptores dopaminérgicos. Estudos
bioquímicos, porém, nao tem confirmado essa açao (ELLIOTT et
alii , 19 77).
Embora pareça razoável assumir que a DPH
exerça algum(ns) efeito(s) nos sistemas dopaminérgicos centrais,
a natureza dessa(s) ação(ões) complexa(s) e não foi (ram) esclare
cida(s). A este respeito, sabe-se da existência de dois ou mais
tipos de receptores dopaminérgicos centrais (COSTALL & NAYLOR,
1975; COOLS & VAN ROSSUM, 1976) o que pode ser importante para
a caracterização dos efeitos da DPH, uma vez que uma eventual
ação preferencial da mesma em um destes tipos de receptores do
pami nérgi cos , poderi a ser responsável pela produção das manifes^
tações extrapiramidais. Alternativamente, a DPH poderia agir em
outros sistemas neuronais não dopaminérgicos e,desta forma, mime^
tizar alguns dos efeitos dos bloqueadores de receptores dopami_
nérgicos. Neste contexto, a modulação da função estriatal pelos
sistemas neuronais GABAmi nérgi cos , serotoni nérgi cos , noradrenér^
gicos e colinérgicos deve ser considerada, pois sabe-se que os
síndromes hipercinéticos podem ser severamente influenciados
tanto pela atividade colinérgica como pela serotoninérgica , no
corpo estriado. De fato, o aumento da atividade colinérgica in^
be a hipercinesia (KLAWANS & RUBOVITS, 1972), enquanto que ideji
tico procedimento no sistema serotoninergico a agrava ( BIRKMAYER
et alii, 1975)ou, conversamente, a reduz (CHASE, 1972; KLAWANS
et alii, 1977). 0 mecanismo pelo qual a DPH atua nesse sistema
complexo de balanço não e conhecido até o momento.
Sabe-se que apõs o término da administração
crônica da DPH ocorre um aumento significante na atividade coji
vulsiva generalizada de ratos com epilepsia experimental induzi^
da por cobalto (CRAIG et alii, 1976). Por outro lado, a DPH é
inefetiva não sõ em proteger as convulsões da abstinência barbj^
túrica (ESSIG & CARTER, 1962; 0KAM0T0 et alii, 1977),como tam
bém naquelas que ocorrem apõs a retirada abrupta do álcool etí
Tico (0KAM0T0 et alii, 1977); neste particular, incrementa sen
sivelmente a severidade dessas convulsões, piorando os sinais
de abstinência e aumentando a mortalidade dos animais privados
das respectivas drogas (0KAM0T0 et alii, 1977).
0 aparecimento de sinais indicativos de pro
vãvel supersensibi1 idade central ã DPH tem sido descrito tanto
durante a administração como apõs a retirada do tratamento crô
nico com a mesma (NIERDERMEYER et alii, 1970; CRAIG et alii ,
1976 ; LUDHORF & L U N D , 1977 ; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1 977). Este
fato parece ser contraditorio>uma vez que este fenômeno tem sj_
do classicamente relacionado com a privação abrupta de drogas,
usadas cronicamente (CANNON, 1939). A este respeito, sabe - se
que durante o tratamento com alguns anticonvulsivantes, entre
eles a DPH, os pacientes necessitam de aumento gradativo nas d£
ses dessas drogas, o que sugere, fortemente, o desenvolvimento
de tolerância (GOODMAN & GILMAN, 1958; W00DBURY & FINGL, 1975) .
Essa tolerância que foi também observada experimental mente para
a DPH, através de mudanças nos limiares para convulsões induzi_
das por eletrochoque e pentilenotetrazol (DE SALVA, 1956; FREY
& KAMPMANN, 1965 ), poderia ser do tipo funcional, isto e, ocojr
reria através de uma adaptação neuronal central ao acúmulo da
droga no organismo, que incluiria mudanças nas propriedades e
funções do tecido alvo, que desta forma ficaria menos sensível
ao mesmo grau de exposição i droga (BELKNAP et alii, 1977),fato
jã correlacionado com uma supersensibilidade central (COLLIER, 1966,
1968). No entanto, fato importante ê que uma tolerância metabíi
lica não pode ser excluída, uma vez que a droga sendo metaboli^
zada pelo fígado poderia induzir a formação de enzimas responsa
veis pela sua degradação (W00DBURY & KEMP, 1971).
0 fenômeno de supersensibi 1 idade merece a
atenção que tem recebido ultimamente, por ter sido envolvido em
diversos fenômenos fisiopatolõgicos como a discinesia tardia,
que ocorre após a redução na dose ou retirada abrupta de drogas
neurolépticas,empregadas prol ongadamente (KLAWANS & RUB0VITS,1972,
GERLACH et alii, 1974; CARLSON & EIBERGEN, 1 976 ; CARLS0N, 1 977 ;
COYLE et alii, 1977; GERLACH, 1977; DAVIS et alii, 1978; LAVY
et alii, 1978). Como apontado anteri ormente , a supersensibi 1 i da
de de sistemas neuronais dopaminérgicos centrais, secundária ao
bloqueio prolongado dos receptores desses sistemas, tem sido
aventada como opossTve 1 mecanismo para os efeitos colaterais ex
trapiramidais dos neurolépticos , que se refletem através de
uma variedade de movimentos coreiformes involuntários anormais
(KLAWANS & RUBOVITS, 1972; CRANE, 1973; KLAWANS, 1973; SAYERS
et alii, 1976). Em adição, o estudo de correlações clínico- far
macolõgicas tem mostrado existir uma correlação positiva entre
a severidade da sintomatologia da doença de Parkinson e a res^
ponsividade dos pacientes do tratamento com L-DOPA, sugerindo,
pois, que na doença de Parkinson os receptores dopaminérgicos
da área nigro-estriatai tornar-se-iam supersensíveis ã dopami^
na endõgena (HORNYKIEWICZ, 1975; LLOYD & HORNYKIEWICZ, 1977 ;
DAVIS et alii, 1978). Assim, o fenômeno de supersens.ibi 1 i dade
tem sido encarado como parte das mudanças compensatórias deseji
cadeadas pela extensa perda da inervação dopaminérgica do corpo
estriado no doente de Parkinson.
Por outro lado, na "coréia de Huntington "
tem se observado uma redução na densidade dos receptores dopami_
nérgicos nos gânglios da base, fato que parece indicar ser essa
a causa das desordens motoras extrapiramidais observadas nesta
patologia (REISINE et alii, 1977). Outros fenômenos nos quais a
supersensi bi 1 i dade parece estar, direta ou indiretamente, envol^
vida nos seus mecanismos básicos são a tolerância a certas dro
gas hipotensivas (BOURA & GREEN, 1962); as respostas idiossiji
crãticas a drogas em indivíduos com lesões cerebrais; os fenôme
nos e 1 etrofisiolõgicos e perceptuais,apõs deprivação sensorial
prolongada (HERON, 1961); a recuperação do choque espinhal
(CANNON & ROSENBLUETH, 1949); a restituição da função após le
sões cerebrais (CANNON & ROSENBLUETH., 1949), e a epilepsia fc>
cal,como resultante de um isolamento patológico de certos neurõ
n i os (CANNON & ROSENBLUETH, 1949 ; ECHLIN, 1959)
Sabe-se que a interrupção crônica da trans^
missão sinãptica, tanto no Sistema Nervoso Autônomo (SNA) como
no SNC , por meios cirúrgicos ou f armacol õgi cos (como a admi^
nistração crônica de drogas), pode resultar num aumento da res^
posta, isto é, em uma supersensi bi 1 i dade , dos Órgãos perifêri^
cos ou do SNC, respectivamente, ã subsequente administração do
correspondente neurotransmissor, precursores do neurotransmi^
sor ou, por vezes, de outras substâncias agonistas nesses rece£
tores (CANNON, 1939).
No SNA este fenômeno tem sido bem caracter^
zado em diversos tecidos e por diversas metodologias de desner
vação (FLEMING, 1976). Assim, a desnervação cirúrgica de órgãos,
inervados colinérgica ou adrenérgi camente, leva ao desenvolvi^
mento de supersensibilidade, tendo sido es te fenômeno observado
por diversos autores (EM ME LI N, 1959, 1961; FLEMING, 1963*; TREN
DE LE NB UR G, 1963a, 1963b; LANGER et alii, 1967; WESTFALL et alii,
1975). TRENDELENBURG, ( 1963*, 1963&) descreveu a indução de su
pe rsensibi 1 idade por métodos cirúrgicos, entre os quais a secção
neural pré-ganglionar, as lesões ganglionares e a secção neural
periférica. 0 mesmo fenômeno foi observado com o uso de drogas
que bloqueiam o impulso neural interferindo desta forma, com o
armazenamento, liberação e/ou ação dos neurotransmissores, isto
é, com a transmissão sinãptica (EMMELIN, 1959; 1961 ;TRENDELENBURG
& WEINER, 1962). As evidências indicam que tal bloqueio produz
um estado de sensibilidade aumentada nos vários órgãos efetores,
fato que se manifesta por um deslocamento a esquerda da curva
dose-resposta ãs substâncias agonistas destes receptores, antes
bloqueados (TRENDELENBURG, 1963a , 1966; LANGER et alii, 1967).
Dois tipos de componentes de supersensibili_
dade são distinguíveis apõs a desnervação cirúrgica ( LANGER &
TRENDELENBURG, 1966; LANGER et alii, 1967). Um componente é do
tipo "pré-junci onal", e se desenvolve rapidamente durante os pri
meiros dias apos a desnervação, tendo um alto grau de especifi_
cidade ã noradrenalina e a outras aminas simpatomiméticas . 0
segundo é do tipo "põs-juncional ", desenvolvendo-se lentamente
com o tempo e não sendo específico aos agonistas. 0 termo " pre
sinãptico" foi induzido por TRENDELENBURG (1963a , 1966) para
distinguir o primeiro do segundo componente da supersensibi 1 i d<a
de por desnervação, que seria o "põs-junci onal" ou "põs-sinapti^
c o " .
A supersensibi1 idade pré-sinaptica dever-se
-ia ã perda da captação de noradrenalina pelas vesículas na te£
minação pré-sinãptica , resultante da degeneração dos nervos
adrenérgi cos . Desta forma, a concentração de agonista que alcaji
ça os receptores do õrgão efetor é assim aumentada, levando a
uma resposta maior, uma vez que tudo indica ser a captação neju
ronal o principal mecanismo de inativação da noradrenalina (TREN
DELENBURG, 1966; LANGER et alii, 1967 ; LANGER & TRENDELEN
BURG, 1969). Por outro lado, o componente "põs-junci onal" da sjj
persenbi 1 idade poderia ser decorrente de diferentes mecanismos
celulares ao nível do õrgão efetor. Estes mecanismos incluiriam
um ou mais dos seguintes processos: mudanças nos receptores, co
mo aumento do número destes; mudanças nas propriedades elétr^
cas da membrana, como redução no potencial de repouso da membra^
na; mudanças na passagem iônica celular, como permeabilidade a^
terada ao sódio, potãssio e/ou cãlcio e ligação alterada do cã^
cio ã célula ;mudanças bioquímicas ,como no sistema da adenilc^
clase, e do ATP,e mudanças morfolõgicas na ultra-estrutura cel£
lar (FLEMING,196 3b , 1972 , 1976 ; LANGER & TRENDELENBURG, 1968 ;
NAHORSKI, 1975). Estes mecanismos dependeriam da célula efet£
ra, parti cul armente envolvida, uma vez que a sensibilidade no£
mal v a r i a ,provável m e n t e , de tecido para tecido, dependendo,este
fato, não sõ do grau de regulação neural que normalmente rece
be este tecido, como também da extensão das mudanças nele pro
vocadas .
£ provável que a maioria das células excitã
veis tenham um sistema de retro-al imentação interna, que permi_
ta ajustar a sensibilidade das mesmas para mais ou para menos
na tentativa de compensar as mudanças crônicas produzidas no nT
vel do estímulo recebido. FLEMING ( 1972), sugeriu uma modifica^
ção da "lei de desnervação" proposta por CANNON ( 1939 ), que fi_
ca assim enunci ada: "Quando a atividade nervosa funcional é a£
mentada ou diminuída (cirúrgica, fisiológica, patológica ou fa£
macol ogi camente) a sensibilidade dos efetores distais a qual^
quer processo que inicia uma resposta no efetor é,geralmente,mo
dificada na direção que compensa o influxo neural alterado "
Neste particular,o fator controlador específico na regulação da
sensibilidade da célula efetora pela inervação poderia ser uma
substância trõfica liberada pelo nervo (GUTH, 1968), o nível de
atividade das células efetoras de "per se" (SHARPLESS, 1975) ,
ou o próprio neurotransmissor (FLEMING, 1976).
Apesar dos inúmeros problemas encontrados
para testar a hipótese da existência de supersensibi 1 idade no
Sistema Nervoso Central, devi do ã grande complexidade do encéfa
lo (IVERSEN & CREESE, 1975; SHARPLESS, 1975),o desenvolvimento
desse fenômeno tem sido demonstrado. Entre as primeiras preparji
ções empregadas para tal, está o cortex cerebral isolado.Assim,
duas a tres semanas após a desnervação cirúrgica, o cõrtex cer£
brai de gato torna-se não sõ mais susceptível ã atividade epi^
leptiforme induzida por estimulação elétrica direta, como tam
bém capaz de sustentar põs-descargas ep i 1 eptiformes por longos
períodos (SHARPLESS & JAFFE, 1966; SHARPLESS & HALPERN, 1962) .
10.
A este fenômeno SHARPLESS (1964) denominou supersensibi1idade
por "desuso", sugerindo ser esta semelhante àquela "põs - juncio
nal11, descri ta por TRENDELENBURG (1966). Quaisquer que sejam as
modificações morfolõgicas'ou bioquímicas responsáveis no cortex,
cronicamente isolado, pela susceptibilidade aumentada ãs convul_
sões, o "desuso" é fator essencial necessário para que essas mu
danças ocorram.
Assim, o conceito de supersensibi1idade de
receptores parece bem estabelecido no SNC através de estudos
comportamentais (GIANUTSOS et alii, 1974; TARSY & BALDESSARINI
1974; UNGERSTEDT, 1974), e 1 etro-fisio 1Õgicos (UNGERSTEDT et
alii, 1975) e bioquímicos(FUXE et alii, 1975; BAUDRY et alii ,
1976 ). Na verdade, tem sido mostrado repetidamente que um estji
do de responsividade aumentada as catecolaminas desenvolve-se
quando a transmissão catecol ami nérgi ca é impedida por desnerva_
ção (THORNBURG & M O O R E , 1 975 ; UNGERSTEDT et alii, 1975), por di
minuição da liberação de transmissor (KALISHER et alii, 1973)ou
por bloqueio crônico dos receptores (FRIEDMAN et alii, 1969 ;
TARSY & BALDESSARINI, 1973; GIANUTSOS et alii, 1974). Esse fenô
meno tem sido caracterizado para sistemas noradrenérgicos(STOLK
&RECH, 1968; DOMINIC & MOORE, 1969 ; BEUTHIN et alii, 1972;FRENCH
& PALMER, 1973; HUANG et alii, 1973; KALISHER et alii , 1973 ;
SEGAL & BLOOM, 1974; DUNSTAN & OACKSON, 1976; SEGAL & GEYER ,
1976), colinérgicos (FRIEDMAN et alii, 1969; WAHLSTROM & EKWALL,
1976 ) e dopaminérgicos (FELTZ & DE CHAMPLAIN, 1972 ; GIANUTSOS
et alii, 1974; THORNBURG & MOORE, 1975; CHRISTENSEN et alii,
1976; COSTALL et alii, 1976; HERMANN et alii, 1976; SAYERS et
alii, 1976; MARTRES et alii, 1977; CHOI & RO TH, 1978; LAVY et
alii, 1978; TABAKOFF et alii, 1978; TUFIK et alii, 1978).
Entre diversos trabalhos pode-se citar al
guns estudos farmacolõgicos em comportamento animal, como o pré
tratamento crônico de camundongos e ratos com alfa-metil- para-
tirosina ou reserpina, que levam a um aumento de atividade loco
11 .
motora desses animais em resposta ã aplicaçao de anfetamina, em comparação a animais controles, sem pré-tratamento, e tratados
também com anfetamina (STOLK & R E C H , 1968; DOMINIC & MOORE, 1969;
BEUTHIN et alii, 1 972 ; MOORE & THORNBURG, 1975 ). Embora esses
estudos sejam interpretados a favor da ocorrência de supersensi_
b i 1 i dade por "desuso" de receptores catecolaminérgicos , o uso
de anfetamina,que possui inúmeras outras ações, pode levar a
conclusões errôneas. Por esta razão, é preferível , para melhor
observação, o uso de uma droga que aja diretamente em recepto
res põs-sinãpticos como,por exemplo, a apomorfina. Esta droga
tem sido postulada como um agonista dopaminérgico direto (ANDEN
et alii, 1967; E R NS T, 1967 ; UNGERSTEDT, 1971; BUNNEY et alii ,
1973), que induz comportamento estereotipado (TARSY & BALDESSA
RINI, 1973) e comportamento agressivo (SENAULT, 1970), podendo,
desta forma, ser útil para o estudo comportamental da superseji
sibilidade central. De fato, a retirada abrupta de haloperidol,
conhecido bloqueador dopaminérgico (JANSSEN, 1967; ANDÊN &
FUXE, 1971), apõs sua administração crônica, parece resultar
em supers ensibi1idade desses receptores. Esse fenômeno, produz^
do pela butirofenona , manifesta-se pelo aparecimento de este
reotipia e agressão, apõs a administração de pequenas doses de
apomorfina, isto é, menores que aquelas necessárias para prodjj
ção de tais comportamentos em animais controles, ou seja, que
não foram pré-tratados cronicamente com o haloperidol ( GIANUTSOS
et alii, 1974; THORNBURG & MOORE, 1975; EIBERGEN & CARLSON,1976;
HYTELL & MOLLER-NIELSEN, 1976 ; SAYERS et alii, 1976). A este
respeito, BERNARDI & PALERMO NETO (1979) observaram um aumento
na atividade geral de ratos apõs a retirada abrupta de haloper^
dol .administrado croni camente. Os autores sugeriram ser este cojn
sequente de um quadro de supersensibi 1 idade de receptores dopa.
minérgicos no SNC, o que não ocorria quando da retirada progres^
siva da droga em questão. De fato, DE SOUZA (1979) observou um
significante desvio ã esquerda da curva dose-resposta ã apomor^
12.
fina em ratos, 48 horas apõs a retirada abrupta de idêntico tra
tamento crônico com haloperidol, este fato confirma a presença
de supersensibilidade.de sistemas dopaminérgicos centrais. 0
pré-tratamento crônico com outros neurolépticos, como a clorpro
mazina e a loxapina, leva a resultados semelhantes, respectivíi
mente,em cobaios e ratos (KLAWANS & RUBOVITS, 1972; SAYERS et
alii, 1976 ) .
Do que foi exposto depreende-se que os orga^
nismos são capazes de se adaptar a mudanças do meio ambiente ,
como, por exemplo, a presença de moléculas estranhas, como as
drogas (HILL & BANG HA M, 1975).
De fato, existe uma estreita correlação eji
tre a sensibilidade exacerbada dos órgãos efetores, sujeitos a
um prolongado bloqueio f armacol Õgi c o , e o síndrome de abstinêji
cia observado apõs a remoção abrupta da administração crônica
de drogas depressoras do SNC, como morfina e sedativos- hipnoti^
cos ,como o etanol e os barbitúricos (SHARPLESS, 1964, 1969 ,1975;
COLLIER, 1966 , 1968). A administração crônica dessas drogas pa
rece levar ã mudanças adaptativas nos mecanismos neurofisiolõg^
cos normais dos organismos, em uma direção e intensidade tal,
que compense, funcionalmente, a ação da droga (tolerância), le
vando ã hiperexcitibi 1 idade quando da retirada da mesma ( depeji
dência física). Não foi possível, no entanto, identificar, até
o momento, o sítio primário dessas mudanças adaptativas, sendo
que o aparecimento dos sintomas e sinais de abstinência depeji
dem não só da proporção do decaimento dos processos adaptativos
como também da eliminação da droga de seus sítios de ação ( KA
LANT et alii , 1971).
Como observado por vários revisores (JAFFE,
1965; KALANT et al i i ,1971; MENDELSON ,1971) a maioria das teorias
propostas na literatura para explicar o desenvolvimento de tol£
rância e dependência física implicam em um modelo homeostático . Du
13.
rante o uso crônico da droga, certos mecanismos se desenrolam
no SNC, restaurando parcial,ou totalmente ,o funcionamento nor
mal dos sistemas neuronais previamente deprimidos pela droga
(aquisição de tolerância funci onal). Quando se retira a droga, es
ses mecanismos inicialmente compensatórios, e observados como
tolerância funcional, tornam-se agora ."super-compensatõrios", 1 evando
a manifestações do síndrome de abstinência.
Teoricamente, as drogas que agem em diferen
tes sítios ou ocupam diferentes receptores poderiam produzir o
mesmo fenômeno de abstinência por causarem, direta ou indireta^
mente,uma diminuição no fluxo de impulsos ao longo das mesmas
vias nervosas. Assim,a igualdade encontrada no síndrome de abs^
tinência induzido por agentes quimicamente di f erentes, como eta^
nol , barbitúricos, meprobamato, paraldeidos, clordiazepõxido ,
fenotiazinas e analgésicos narcóticos, bem como a capaci dade des
ses agentes de substituirem-se uns aos outros na supressão do
fenômeno de abstinência específica (dependência cruzada), poderi a
ser atribuída ã depressão da atividade nervosa nas mesmas vias
centrais (NORTON, 1970). Parece não ser necessário, pois,que as
drogas ocupem os mesmos receptores, ou que interfiram com a nui
quinaria celular do mesmo modo (SHARPLESS, 1975). Entretanto ,
deve-se ser cauteloso nas generalizações de processos induzidos
por drogas de grupos farmacolõgicos diferentes, pois,mecanismos
de ação distintos podem estar envolvidos, em adição, aos que
são comuns. .
Até pouco tempo atrás acreditava-se que o
Sistema Nervoso era estabelecido de determinado modo durante o
desenvolvimento do organismo, e que, uma vez formado, as mudaji
ças que ocorriam em seus circuitos eram decorrentes apenas das
perdas neuronais. Esse conceito de um Sistema Nervoso altamente
estático e imutável impôs, por muito tempo, limitações não sõ
ao entendimento da plasticidade comportamental dos organismos,
14.
como também dos fenômenos como a recuperaçao de funções apõs ocorrência de danos. Achados recentes, entretanto, mostram de
forma inequívoca que os circuitos neuronais são altamente adaj?
tãveis,tanto ao nível estrutural quanto ao funcional,mesmo no
Sistema Nervoso já maduro (COTMAN, 1978). De fato, em resposta
a perturbações internas, tais como lesões, ou externas, como am
bientes alterados durante o desenvolvimento, os circuitos neuro
nais reorganizam-se ativamente pela formação de novas sinapses,
ou por quaisquer outros mecanismos plásticos estruturais e / ou
funcionais, de modo a manter as condições de homestasia.
A este respeito, cada resposta plástica d£
ve ser examinada e entendida sempre ã luz de sua função, e da
estrutura e química do sistema na qual ocorre. De modo geral, a
experiência mostra que as mudanças estruturais e funcionais mais
drásticas, e mais universais, são as que ocorrem em resposta ã
desnervação parcial ou total das estruturas. Dentre as mudanças
estruturais citamos,como exemplo, o brotamento axonal e a sina£
togênese reativa, que parece ocorrer em todos os níveis do nejj
roeixo (MERRIL & WALL, 1978).
Assim, o SNC, em particular, não é mais cori
siderado um sistema fixo com poucas possibilidades de promover
processos de reparação. Alguns estudos (RAISSMANN, 1970 ),i ndi cam
que o dano de um dado grupo de neurônios, numa determinada área,
pode levar ã substituição deste por outros sistemas neuro
nais intactos,de maneira semelhante ã reinervação colateral
que ocorre no músculo esquelético. Desta forma, apõs o dano e/
ou degeneração de sinapses, pode haver recuperação do influxo
neuronal pelas conexões sinãpticas remanescentes. Isto pode ser
resultado de um ou de um número de grupo(s) de neurônio(s) que
possuem aferência comum sobre uma mesma célula, ou um dado grjj
po de células, ou, conversamente, de um grupo de aferência tj)
talmente diferentes naquela célula ou área. Assim, aferências
15.
previamente inibitórias podem ser transformadas em excitatÕrias
(FREEMAN & LIETMAN, 1973 ), como também proposto por PALERMO NE_
TO (1979). Este autor, sugeriu que durante o desenvolvimento de
tolerância e/ou dependência ao barbital sõdico em ratos,haveria
no Sistema Nervoso Central dos mesmos uma i nterconversão f ujn
cional dos adrenoceptores beta em alfa, em conseqüente diminu^
ção dos processos inibitõrios mediados pelos adrenoceptores be
ta, e aumento dos processos excitatõrios mediados pelos adreno
ceptores alfa. Este fato permitiria a adaptação funcional do
SNC â presença da droga depressora e, desta forma, permitiria a
manutenção da homestasia.
Outros estudos (ORKAND, 1970), também mo:s
tram um papel potencial das células gliais na manutenção do im
pulso químico apropriado para a função neuronal.Assim, a gliose
observada numa área de lesão cerebral, pode resultar em células
gliais anormais, alterando as funções dos neurônios normais re
manescentes ou as suas interconexões .
As propriedades plásticas do Sistema Nervo
so como um todo podem também, ser visualizados por processos
como aprendizado, habituação, regeneração, recuperação de uma
função e fenômenos semel hantes no Sistema Nervoso adulto. Aceita^
se, de um modo geral, que o "uso" reduza,e o "desuso" aumente a
potência dos processos excitatorios responsáveis pela transmis^
são sinãptica no Sistema Nervoso Periférico e Central, sendo o
termo "uso" empregado como sinônimo de "atividade de células
efetoras". Assim, praticamente, existe uma lei de ação nervosa,
que nos mostra que uma mudança radical e mantida no nível de in
fluxo a uma estrutura excitável inicia processos compensatórios,
que tendem a alterar a excitabilidade desta estrutura de modo
tal que o nível normal de atividade seja gradualmente restaurji
do. Os fenômenos de "habituação" e "supersensibi 1 idade por des^
nervação" representam, então, processos compensatórios, pelos
quais os elementos excitáveis do Sistema Nervoso ajustam-se ,
respecti vãmente, a um influxo maior ou menor de estTmulos.O cres^
cimento colateral pode representar um processo compensatório si_
milar, através do qual o Sistema Nervoso ajusta-se ao influxo
reduzido conseqüente aos danos ocorridos. 0 resultado final de
todas essas mudanças seria a manutenção, constante,do nTvel de
atividade das estruturas excitáveis.
17.
OBJETIVOS .
.A administração crônica de qualquer droga
ao organismo leva a mudanças adaptativas do mesmo em todos os
nTveis para a manutenção da sua homestasia. Assim, drogas que
deprimem o Sistema Nervoso Central, como neurolêpticos, narco
ticos e barbitúricos, podem levar ao desenvolvimento de supe_r
sensibilidade em algum(s) sistema(s) de neurotransmi ssor( es ) ceji
tral(ais), como um mecanismo compensatório ao prolongado efeito
depressor central da droga, o que se traduziria, quando da retj_
rada abrupta da droga, pelos sintomas e sinais de abstinência
(BEUTHIN et alii, 1972; DOMINIC & MOORE, 1969; GIANUTSOS et
alii, 1974 ; JAFFE , 1975 ; MORGAN , 1976 ; STOLK. & RECH ,
1 968; TARSY & BARLDESSAR INI , 1974). Entre esses sintomas o mais
característico seria uma sensibilidade exacerbada a convulsões
(SHARPLESS , 1 969 ).
Hã algumas evidências que a difeni1hidantoí
na (DPH), uma droga anticonvulsivante amplamente empregada na
clínica médica, promova alguns sinais indicativos de supersensi^
bilidade central (CRAIG et alii, 1976; ELLIOTT et alii, 1977 ;
RASMUSSEN & KR ISTENSEN, 1 977 ). Assim, propomo-nos a:
2 . O B J E T I VOS
2.1. Verificar a presença de alterações qualitativas e/ou quaji
titativas na atividade geral de ratos submetidos ã retira_
da abrupta, apos administração crônica de DPH, uma vez que
o registro da atividade geral de ratos, em um campo-aberto,
mostrou-se capaz de revelar alterações de sensibilidade de
receptores centrais, apõs a privação de haloperidol adiTn
nistrado cronicamente (BERNARDI & PALERMO NETO, 1979).
18.
V e r i f i c a r o possível d e s e n v o l v i m e n t o de um q u ad ro de super
s e n s i b i l i d a d e c e n t r a l , a p õ s o t r a t a m e n t o cr ôn ico e poste
rior r e t i r a d a do anti convul s i vante m e n c i o n a d o , quantificar^
do-se a s e n s i b i l i d a d e dos anima is pr iva do s de DPH a vários
tipos de co nv ul s õ e s .
MATERIAL E MÉTODOS,
MA TE Rj. AL E Mí T 0 DOS
3 .1 . AN I MA IS
For am u t i l i z a d o s 286 ratos W i s t a r machos,
p r o v e n i e n t e s de uma mes ma prole do B i o t e r i o Central da Fa_
c u l d a d e de M e d i c i n a da U n i v e r s i d a d e de São Paulo, com cer_
ca de 75-80 dias de idade, e p e sa nd o entre 22 0- 27 0 gramas
ao in íc io dos e x p e r i m e n t o s . Os animais fo ra m al oj ad os indj
v i d u a l m e n t e em gaiola s m e t á l i c a s , m e d i n d o 16 x 30 x 18 cm,
em um re c i n t o com t e m p e r a t u r a co n t r o l a d a (22- 24° C) , com
água e ração f o r n e c i d a s "ad lib itum". A ração u t il iz ad a
foi uma ração b a l a n c e a d a , em "pe ll ets ", para anim ais de
l a b o r a t ó r i o do M o i n h o São C r i s t ó v ã o L t d a ^ 1 ^. Em um experj_
men t o, E X P E R I M E N T O 3, foi fe ita p r i v a ç ã o de comi da por 23
hora s diária s.
0 m a n u s e i o dos animai s c o n s i s t i u em limpeza
das ga i o l a s e p r o v i m e n t o de água e comida três vezes por
sem a na .
Uma se ma na , pelo menos, t r a n s c o r r e u entre a
c h e g a d a dos an ima is ao l a b o r a t ó r i o e q u a l q u e r m a n i p u l a ç ã o
e x p e r i m e n t a l . 0 ci clo c l a r o / e s c u r o de 12 horas foi revertj_
do, se nd o a luz liga da ãs 12:00 horas, d e vi do ao i n te re ss e
de se o b s e r v a r os an i m a i s no seu pe rí od o de m a i o r at ivi da
de, o n o t u r n o (REED, 1947). Ao início do t r a t a m e n t o os anj_
mais f o r a m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos di st i n t o s ,
o e x p e r i m e n t a l e o c o n t r o l e que c o m e ç a r a m a r e c e b e r os tra^
t a m e n t o s c o r r e s p o n d e n t e s .
( 1 ) : M a r c a R e g i s t r a d a G r a n j a , S a o P a u l o .
- Â c i d o 3 - m e r c a p t o - p r o p i ô n i c o ( S i g m a Chem. Company): s o
1 uç ão de 30 m g / m l .
- D i f e n i 1h i d a n t o í n a ( D i 1 a n t i n ( R ) , L a b o r a t ó r i o Parke - Da
vis Ltda): S u s p e n s õ e s de 5 , 1 0 , 2 0 , 5 0 , 1 0 0 e 200 mg/ml.
- P e n t i 1e n o t e t r a z o l (Ind. e Com. Knoll S/A): So lu çõ es de
4 0 , 5 0 , 6 0 , 7 0 , 8 0 mg/ml.
- P i c r o t o x i n a (Sigma Chem. Com pa n y) : S o l u ç õ e s de 2.5; 5.0;
7.5; 10.0 e 15.0 mg/ml.
As s o l u ç õ e s fo ra m p r e p a r a d a s em água dest^
lada e as s u s p e n s õ e s , em s o l u ç ã o sal i na 0 . 9% em Twe en 80.
3 . 2 . D R O G A S
(Para m e c a n i s m o s de ação veja T A B E L A I)
( 2 ) : G e n t i l m e n t e c e d i d a p e l o P r o f . D r . J . R . L E I T E , P r o f e s
s o r A s s i s t e n t e D o u t o r d o D e p a r t a m e n t o d e P s i c o b i o l o g i a
d a E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a , S a o P a u l o .
( 3 ) : G e n t i l m e n t e c e d i d a p e l o L a b o r a t ó r i o P a r k e - D a v i s L t d a ,
R i o d e J a n e i r o .
21
22 .
T A B E L A I - P R O V Á V E I S M E C A N I S M O S DE A Ç ÂO DAS D R O G A S U T I L I Z A D A S
DROGAS
ÂCIDO 3-MERCAPTO-PROPIÕNICO
DIFENILHIDANTOlNA
PENTILENOTETRAZOL
PICROTOXINA
PROVÁVEL MECANISMO DE AÇAO
estimulante do SNC; inibidor
da glutamato descarboxilase;
indutor de convulsões
anticonvulsivante, não seda
tivo, eleva o limiar para con
vulsões induzidas por eletn?
choque máximo em animais.
estimulante do SNC; indutor
de convulsões clõnicas.
estimulante do SNC; antagonis^
ta dos receptores do ácido ga
ma-aminobutTrico; indutor de
convulsões
REFERÊNCIAS
Horton & Meldrum (1973) ;
Karlsson et alii (1974) ;
Taberner (1975); Taberner
et alii (1977).
Merritt & Putnam (1938) ;
Woodbury & Fingi (1975)
Ki1i am & Frey (1973);
Swinnyard (1973); Plotm
koff et alii ( 1975 );
Galindo (1969): Obata &
Highstein (1970) ;Biscoe ec
alii (1972); Hill et alii
(1973).
Os an i m a i s do grupo e x p e r i m e n t a l r e c e b e r a m
d i f e n i l h i d a n t o í n a , em v o lu me que nunca u l t r a p a s s o u 0,2 ml/
100 g r a m a s de peso co rpo ral do animal. A d i f e n i l h i d a n t o í n a
(DPH) foi a d m i n i s t r a d a c r o n i c a m e n t e du r a n t e 20 dias, em do
ses c r e s c e n t e s de 10 a 400 mg/K g s e g u n d o e s q u e m a a p r e s e n t a
do na T A B E L A II. 0s a n im ai s r e c e b e r a m duas in jeç ões dijí
rias de DPH (ãs 0 8 : 3 0 e 1 7 : 3 0 h o r a s ) , p o r via i n t r a p e r i t o n e -
al . Ap õs 209 dia de t r a t a m e n t o cr ôni co, a droga foi retira^
da a b r u p t a m e n t e , e as d i f e r e n t e s o b s e r v a ç õ e s co mp or tameji
tais f o r a m feit as a p a r t i r desse m o m e n t o (0 horas).
Os a n i m a i s do gru po c o n t r o l e r e c e b e r a m pelo
m e s m o te mpo e pela m e s m a via NaCl 0 , 9% a d i c i o n a d o de Tween
80 .
0 t r a t a m e n t o cr ô n i c o aqui d e s c r i t o foi ap l^
cado aos an i m a i s de todos os e x p e r i m e n t o s , e x c e t o aqueles
do E X P E R I M E N T O 3.
As o b s e r v a ç õ e s c o m p o r t a m e n t a i s fo ra m feitas
apõs a r e t i r a d a a b r u p t a da d i f e n i l h i d a n t o í n a ou da so lu çã o
c o n t r o l e e s e m p r e no m e s m o p e r í o d o do dia para e v i t a r iji
f l u i n c i a do ri tm o c i r c a d i a n o no c o m p o r t a m e n t o dos animais
(HINDE, 1 970 ; S C H R E I B E R & S C H L E N S I G E R , 1972). Cada animal
foi t e s t a d o a p en as uma vez, e x c e t o no E X P E R I M E N T O 1.
3.3. T R A T A M E N T OS -
23.
24.
T A B ELA II- E S Q U E M A DE T R A T A M E N T O C R Ô N I C O COM D I F E N I L H I D A N T O l N A ( DPH)
E M P R E G A D O EM RATOS.
P E R Í O D O DE A D M I N I S T R A Ç Ã O
(DIAS)
DOSE DE D P H / I N J E Ç Ã O
(mg/Kg)
1 ------- 3 5
4 ------- 6 10
7 ------- 9 20
10 ------- 12 50
13 ------- 15 100
16 ------- 20 200
Lu , L HOS
1. CAMPO-A_BERT0
0 c a m p o - a b e r t o u t i l i z a d o ê s e m e l h a n t e aque
le d e s c r i t o por B R O A D H U R S T (1960), c o n s t i t u i d o de
uma arena c i r c u l a r de m a d e i r a de 97,0 cm de diâme
tro e 32,5 cm de al tur a, pi nt ad a toda de branco. 0
chão dessa arena e d i v i d i d o por tres cí rc ul os con
c i n t r i c o s , e estes, por sua vez, são s u b d i v i d i d o s
em 19 partes. A part e s u p e r i o r des se , di st an te 74
cm do chão da arena contém uma lâmpada vermelha de 15 VJatts
que provê i l u m i n a ç ã o co ns ta nt e. A face frontal do
a p a r e l h o é ab er ta, e r e c o b e r t a por uma cortin a, que
p e r m i t e ao o b s e r v a d o r uma visão global da arena e
do animal , d i f i c u l t a n d o a este a p e r c e p ç ã o da p re
sença do o b s e r v a d o r .
2. C A I X A DE E S T I M U L A Ç Ã O A U D I O G E N I C A
Uma caixa r e t a n g u l a r , f e c h a d a de 25 x 56 x
30 cm, com pa re de s e teto de vidro, ã qual estã aco
pi ada uma c a m p a i n h a , que f o r n e c e um ruí do de 100 db.
Essa c a m p a i n h a ê d i s p a r a d a e x t e r n a m e n t e ã c a i x a , p o r
m ei o de uma chave de cir cu i to .
3. E S T I M U L A D O R DE E L E T R O C H O Q U E TRAN S C 0 R N E A L
0 a p a r e l h o para i n d u ç ã o de c o n v u l s ã o por
e l e t r o c h o q u e tr a n s c o r n e a l c o n s i s t i a de uma fonte es
t i m u l a d o r a PLAT-2, a c o p l a d a a dois el et ro do s.
3.4.4. C A I X A PARA O B S E R V A Ç Ã O DE C O N V U L S Ü E S
Para o b s e r v a ç ã o das co n v u l s õ e s i n du zi da s
por c a r d i a z o l , p i c r o t o x i n a ou ácido 3 - m e r c a p t o - pr£
p i õ n ic o, foi usada uma caixa r e t a n g u l a r m e d i n d o 15x
27 x 18 cm, com pared es e tampa de vidro, e chão te_
lado.
3.5. DELIN E A M E N T O E X P E R I M E N T A L
3.5.1. E X P E R I M E N T O 1. Ef ei to s da r e ti ra da ab r u p t a de dife^
n i l h i d a n t o T n a (DPH), a d m i n i s t r a d a
c r o n i c a m e n t e , em doses c r e s c e n t e s ,na
a t i v i d a d e geral de ratos, o b s e r v a d o s
em um c a m p o - a b e r t o .
Fo ra m u t i l i z a d o s 16 ratos m a c h o s de 75 - 80
dias de idade no iní c io do e x p e r i m e n t o e d i v i d i d o s
ao aca so em dois grupos: e x p e r i m e n t a l e c o n t r o l e . O s
an i m a i s dos g r up os c o n t r o l e e e x p e r i m e n t a l recebe^
ram t r a t a m e n t o c r ô n i c o por 20 dias, como d e s c r i t o
em 3.3.. I m e d i a t a m e n t e apõs a úl ti ma a d m i n i s t r a ç ã o
de d i f e n i 1h i d a n t o í n a (DPH) ou v e i c u l o (0 horas ), os
a n im ai s fo ra m i n d i v i d u a l m e n t e o b s e r v a d o s d u r a n t e 15
m i n u t o s no c a m p o - a b e r t o . Este p r o c e d i m e n t o foi repe^
tido por 8 dias (s ess ões ) co n s e c u t i v o s .
26 .
Para as o b s e r v a ç õ e s cs ani mais foram leva
dos, i n d i v i d u a l m e n t e , em uma caixa e s cu ra , até o
c a m p o - a b e r t o , se nd o co lo c a d o s no ce nt ro do me s m o ,
e s t a n d o a l â m p a d a ve r m e l h a do campo já acesa. 0 res_
to da sala p e r m a n e c e u i l u m i n a d o apenas por uma 1 âm
pada v e r m e l h a de 40 Watts. A o b s e r v a ç ã o dos anim ai s
e x p e r i m e n t a i s foi se m p r e i n t e r c a l a d a com a dos coji
troles .
No c a m p o - a b e r t o fo ra m ob s e r v a d a s e quantifi_
cadas as s e g u i n t e s c a t e g o r i a s c o m p o r t a m e n t a i s :
a. L o c o m o ç ão - 0 animal com o tro n co a f a s t a d o do
chão, a p r e s e n t a m o v i m e n t a ç ã o das q u at ro p a t a s , l £
v a n t a n d o - a s e v o l t a n d o a a p o i ã - l a s em outro poji
to do chão, de m a n e i r a c o o r d e n a d a , r e s u l t a n d o
num d e s l o c a m e n t o do cor po sobre o chão do campo
a b er to (BUENO, 1977). Uma un id ad e de l o c o m o ç ã o
c o r r e s p o n d e ã c o l o c a ç ã o das q u at ro patas d e nt ro
do e s p a ç o d e l i m i t a d o pelas q u a t r o linhas que com
poêm uma ãrea do a p a r e l h o , ou o ato do animal gj_
rar sobre si m e s m o sobre a linha d e l i m i t a n t e de
dois e s p a ç o s , não i n v a d i n d o n e n h u m deles a s e
gui r .
b. L e v a n t a r - Uma un i d a d e de l e v a n t a r c o r r e s p o n d e ao
m o v i m e n t o do animal a p o i a r - s e no seu trem poste
rior e e r g u e r as patas a n t e r i o r e s ; estas podem,
ou não, e s t a r a p o i ad as nas paredes la te rai s do
c a m p o - a b e r t o .
c. L i m p e z a - 0 animal leva as patas a n t e r i o r e s em
d i r e ç ã o a boc a, p o d e n d o o m o v i m e n t o ser completa^
do, ou não, com o p a s s a r das patas a n t e r i o r e s
por det r ás dos p a v i l h õ e s au ri c u l a r e s . Esse movi_
27.
m e n t o p o d e ser a c o m p a n h a d o , ou não, de dois ou_
tros d i s t i n t o s , a l i mp ez a de corpo e a de órgãos
g e n i t a i s , que não foram ob j e t o de r e g i s t r o . T a n t o
a f r e q u ê n c i a q u a n t o a d u r a ç ã o (segundos) dos
m o v i m e n t o s de l i m p e z a fo ra m o b s e r v a d a s e regis_
t ra da s .
d. Pa^rad^o - Total a u s ê n c i a de l o c o m o ç ã o , le va nt ar e
l i m p e z a (aqui i n c l u i n d o li mp ez a de corpo e de ge_
ni ta is ). Ta nt o a f r e q u ê n c i a q u a n t o a du r a ç ã o (se
gu nd os) de p a ra do fo ra m o b s e r v a d a s e registradas.
e. D e f e c a ç ã o - N ú m e r o de bolos fecais e l i m i n a d o s
pelo animal no aparelho.
Esses p a r â m e t r o s o b s e r v a d o s e re gi st r a d o s
no c a m p o - a b e r t o nada mais são que c a t e g o r i a s arbitra
rias a t r i b u í d a s ao r e p e r t ó r i o c o m p o r t a m e n t a l do
animal nes se a p ar el ho . Sua e s c o l h a d e v e u - s e a estu^
dos p r e l i m i n a r e s que d e m o n s t r a r a m ser esses paramis
tros a d e q u a d o s para o e s t u d o em q u e s t ã o , de vi do a
sua f a c i l i d a d e de re gi s t r o , r e p r o d u t i b i 1 i d a d e , e ,
p r i n c i p a l m e n t e , ã sua o c o r r ê n c i a fr eq üe nt e.
0 r e g i s t r o da f r e q u ê n c i a dos p a r â m e t r o s foi
f e i t o por i n t e r m é d i o de um c o n t a d o r digita l. E as
m e d i d a s das d u r a ç õ e s de limp eza e p a ra do fo ra m fei_
tas com um c r o n o m e t r o .
A fim de h o m o g e i n i z a r a s i t u a ç ã o experimeji
tal o c a m p o - a b e r t o foi limpo com uma s o l u ç ã o de ãl_
cool 50% em ãgua, i m e d i a t a m e n t e antes da i n t r o d u ç ã o
de cada an i m a l , e as o b s e r v a ç õ e s fo ra m feitas sem
pre no m e s m o p e r í o d o do dia, en tr e 8:00 e 12:00 ho
ra s .
Os a n i m a i s fo ra m pesad os du r a n t e todo o
28.
t r a t a m e n t o croni co i medi a t a m e n t e apõs cada sessão
de o b s e r v a ç ã o .
3.5.2. tXPERIMENT^O 2. Ef e i t o s da r e t i ra da ab ru pt a de dife_
n i l h i d a n t o í n a (DPH), a d m i n i s t r a d a
c r o n i c a m e n t e , em doses c r e s c e n t e s ,
nas c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s audiogenica^
m e nt e , em r a t o s .
For am u t i l i z a d o s 100 ratos de 75-80 dias de
idad e, no i n Tc io dos e x p e r i m e n t o s . Esses anim ais
f o r a m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos : experi mejn
tal e c o n t r o l e , que fo r a m t r at ad os c r o n i c a m e n t e com
DPH ou s o l u ç ã o c o n t r o l e por 20 dias como d e s c r i t o
em 3 . 3 . . I m e d i a t a m e n t e apõs a últ i ma in j e ç ã o de DPH
ou v e í c u l o (0 h o r a s ) , o s an i m a i s fo ra m o b s e r v a d o s ijn
di vi du al me nt e na caixa de e s t i m u l a ç ã o se ndo as ob_
s e r v a ç õ e s fe ita s s e mp re no m e s m o p e r í o d o do dia, eji
tre 8:00 e 12:00 horas. Cada animal foi t e st ad o ape
nas uma vez. F o r a m r e a l i z a d a s 8 se ssõ es, respectiva_
m e n t e ãs 0 , 2 4 , 4 8 , 7 2 , 9 6 , 1 2 0 , 1 4 4 e 168 horas apõs a
r e t i r a d a da DPH dos a n i m a i s do grupo e x p e r i m e n t a l .
Em cada s e s s ã o f o r a m u t i l i z a d o s 10 ratos, 5 e x p e H
m e n t a i s e 5 c o n t r o l e s , e x c e t o as 48 e as 72 horas ,
q u a n d o 20 ratos f o r a m t e s t a d o s , se nd o 10 experimeji
tais e 10 c o n t r o l e s . A o b s e r v a ç ã o dos an im ai s do
gr u p o e x p e r i m e n t a l foi sem p re i n t e r c a l a d a com a d£
q u el es do gr up o co nt r o l e .
Para as o b s e r v a ç õ e s os an i m a i s fo ra m leva
dos, i n d i v i d u a l m e n t e em uma cai xa es cu ra , ã sala
onde se e n c o n t r a v a a ca ixa de e s t i m u l a ç ã o audiogeni^
29 .
ca, e c o l o c a d o s no ce nt ro da mesma. Apõs um pe rí od o
de h a b i t u a ç ã o de 15 s e g u n d o s a c a m p a i n h a foi dispa_
rada até que o animal a p r e s e n t a s s e c o n v u l s ã o , o que
g e r a l m e n t e o c o r r i a d e nt ro de 50 se gu nd os apõs o
iníci o do e s t í m u l o . Se o animal não a p r e s e n t a v a con
vulsão, o e s t í m u l o c o n t i n u a v a até que f o ss em comple^
tados 120 s e g u n d o s do seu início.
0 p a d r ã o de c o n v u l s ã o a u d i o g ê n i c a a p r e s e n t a
duas fases d i s t i n t a s : a p r im ei ra , d e n o m i n a d a " fase
inicial p r ê - c o n v u l s i v a n t e " , con si s te , g e r a l m e n t e ,
de uma ou duas co rr i d a s , sendo estas s e p a r a d a s por
um p e r í o d o r e f r a t ã r i o de cerca de 15 s e gu nd os , de
vido a um f e n ô m e n o i n i b i t õ r i o central ( L E HM AN &
FLESS, 1962 ) > a s e gu nd a, d e n o m i n a d a " fa_
se c o n v u l s i v a n t e " , c a r a c t e r i z a - s e , em gera l, por
co n v u l s õ e s c l Õ n i c a s e/ou tôn i ca s, que oco r re m, ge
r a lm en te , apõs a se g u n d a cor r id a, ãs vezes apõs a
p r im ei ra , e, r a r a m e n t e , apõs uma t e r c e i r a (JOBE et
a l i i , 1973) .
As m a n i f e s t a ç õ e s c o n v u l s i v a s a p r e s e n t a d a s
pelos a n i m a i s f o r a m a v a l i a d a s pela esc a la de " Esco
res de R e s p o s t a A u d i o g ê n i c a " (ERA), p r o p o s t a por
JOBE et alii (1973), d e s c r i t a na T A B E L A III. 0 n ú rne
ro de bolos f e ca is (d ef ec a ç ã o ) e l i m i n a d o s na caixa
de e s t i m u l a ç ã o a u d i o g ê n i c a fo ra m t a mb ém registrados.
Como a n t e r i o r m e n t e a caixa de e s t i m u l a ç ã o
a u d i o g ê n i c a foi limpa com uma s o l u ç ã o de álcool 50%
em água, i m e d i a t a m e n t e antes da i n t r o d u ç ã o de cada
a n i m a l .
T A B E L A III - E S C A L A DE " E SC OR ES DE R E S P O S T A A U D I O G Ê N I C A " (ERA) P R O P O S T A POR JOBE ET AL iI
(1973).
ERA R E S P O S T A A E S T I M U L A Ç A O A U D I O G Ê N I C A
0 N e n h u m a r e s p o s t a
1 Sõ c o r r i d a s , n e n h u m a c o n v u l s ã o
2 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o ; c l o n o g e n e r a l i z a d o e n v o l v e n d o m e m b r o s a n t e r i o r e s e p o s t e r i o r e s , or el ha s e/ou v i b r i s s a s .
3 Idem a 2, mas ha ape n as uma c o r r i d a e nenhum, p e r í o d o r e f r a t ã r i o
4 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o , f l e x ã o tô ni ca do p e s c oç o, tro_n co e m e m b r o s a n t e r i o r e s com clo no dos m e m b r o s p o s t e r i o r e s .
5 Idem a 4, mas ha ap en as uma co r r i d a e nenhum período r e f r a t ã r i o
6 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o ; final c o n v u l s i v a n t e s i m i l a r a4, e x c e t o os m e m b r o s p o s t e r i o r e s que es ta o em e x t e n s ã o tôni ca parcial ( i. e., e x t e n s ã o tô ni ca de coxa e perna com c l o n o - dos pés).
7 Idem a 6, mas há ape n as uma c o r r i d a e nenhum p e r í o d o r e f r a t ã r i o .
8 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o , final c o n v u l s i v a n t e s i m i l a r a4, e x c e t o os m e m b r o s p o s t e r i o r e s que es tã o em c o m p l e t a e x t e n s ã o tô ni ca ( c o n v u | são m ã x i m a ).
9 Idem a 8, mas hã ap en as uma c o r r i d a e n e n h u m p e r í o d o r e f r a t ã r i o .
O B S : Se o animal a p r e s e n t a 3 c o r r i d a s e 2 p e r í o d o s refratã'rios an tes da convul s a o ,de v e - s e
d e d u z i r 0.5 po nto do e s c o r e a ele a t r i b u í d o .
3.5.3. l_XPE R I ME N T0 3 . Efeitos da p r i v aç ão de comida nas
c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s audiogenicarren
te, em ratos.
Fora m u t i l i z a d o s 5 ratos ma ch os de cerca de
9C-9 5 dias de idade, a l o j ad os i n d i v i d u a l m e n t e desde
os 75- 80 dias de idade, com agua e ração " ad libi_
tum" du ra nt e o p e r í o d o de a d a p t a ç ã o no in íci o desse
e x p e r i m e n t o . 0 an im ai s fo ra m privad os de comida , p o
rém não de água, num reg i me de 23 horas de je j u m e
e 1 hora di ár ia de livre ace s so a comida, du ra nt e
um p e r í o d o de 168 horas (8 dias). Ao t é r m i n o desse
p e r í o d o os an im ai s fo ra m o b s e r v a d o s na caixa de e s
t i m u l a ç ã o audi ogini ca , p r o c e d e n d o - s e da m a n e i r a des^
crita no E X P E R I M E N T O 2.
32.
3.5.4. E X P E R I M E N T O 4. Ef ei tos da reti rac^^sífrupta de dife
n i 1h i d a n t o í n a (DPH), a d m i n i s t r a d a
c r o n i c a m e n t e , em doses c r e s c e n t e s ,
nas c o n v u l s õ e s i n du zi da s por elet ro
choque tr a n s c o r n e a l má xim o, em ratos.
Fo ram u t i l i z a d o s 80 ratos de 75-80 dias de
idade, no iníc io do e x p e r i m e n t o . Esses anima is fo
ram d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos experimen_
tal e c o nt ro le , sendo tr at ad os c r o n i c a m e n t e com DPH
ou s o l u ç ã o c o n t r o l e por 20 dias como d e s c r i t o em 3.
3 . . I m e d i a t a m e n t e apõs a úl ti ma in j e ç ã o de DPH ou
v e í c u l o (0 h o r a s ) , o s an i m a i s fo ra m s u b m e t i d o s ao
e l e t r o c h o q u e t r a n s c o r n e a l má xi mo, o que se repetiu
por 7 dias (sessõ es) c o n s e c u t i v o s . As o b s e r v a ç õ e s
fo r a m feitas s e mp re no m e s m o p e r í o d o do dia entre
8:00 e 12:00 horas e cada animal foi t e s t a d o apenas
uma vez. Em cada se ss ão fo ram u t i l i z a d o s 10 ratos,
5 e x p e r i m e n t a i s e 5 co nt ro le s. A o b s e r v a ç ã o dos an^
mais do gr upo e x p e r i m e n t a l foi sem pr e i n t e r c a l a d a
com a do gr up o contro le.
Para o teste convul si vante cada animal ti_
nha seus olhos e m b e b i d o s em uma s o l u ç ã o sa li na 0,9%,
que e r a m c o l o c a d o s em c o n t a t o com os e l e t r o d o s aco
pia d os ã fonte e s t i m u l a d o r a . ApÕs o p o s i c i o n a m e n t o
c o r r e t o do me sm o, d i s p a r a v a - s e o e s t í m u l o , com as
s e g u i n t e s c a r a c t e r í s t i c a s : 150 volts, lO Om A e 0,5
m seg de d u r a ç ã o .
ApÕs a a p l i c a ç ã o do e l e t r o c h o q u e transeo_r
neal m á x i m o , os s e g u i n t e s p a r â m e t r o s da c o n v u l s ã o
i n d u z i d a fo ra m o b s e r v a d o s :
a. T e m p o de F l ex ão (TF) - Du ra ção , em s e g u n d o s , do
33.
I
tempo que o animal perma_
necia com os m e m b r o s fie
x i o n a d o s ; pelo me no s os
m e m b r o s a n t e r i o r e s ;
b . T e m po de e x t e n s ã o ( T E ) - D u r a ç ã o , em s e g u n d o s do
tempo que o animal mantj_
nha seus m e m b r o s estendj^
dos; pelo men os os mem
bros anteri ores .
c. T e m p o de r e c u p e r a ç ã o - D u ra çã o, em s e g u n d o s , do
(TR) tem po que o animal levava
para r e c u p e r a r seu reflj?
xo postural n o r m a l .
Es ses tres p a r â m e t r o s , o b s e r v a d o s e regijs
tr ad os, o c o r r e m se mp re na s e q ü ê n c i a tempor al descri_
ta acima. A p a rt ir desses p a r â m e t r o s o b s e r v a d o s
a n a l i s o u - s e t a m b e m a r e l a ç ã o en tre o te mp o de exteji
são e o tempo de flex ão (T E/T F), r e l a ç ã o esta que
p e r m i t e a v a l i a r a ação an t i con vu 1 s i van te de uma da
da dr og a (CARLINI et alii, 1973).
3.5.5. E X P E R I M E N T O 5. Efeit os da r e t i r a d a a b r u p t a de dife
n i 1h i d a n t o í n a (DPH), a d m i n i s t r a d a
c r o n i c a m e n t e , em doses c r e s c e n t e s ,
nas c o n v u l s õ e s in du z i d a s por p e n t i 1^
not e tr az ol , em ratos.
Fo ra m u t i l i z a d o s 40 ratos mach os de 75 - 80
dias de idade, no iníc io do e x p e r i m e n t o . Esses ani_
mais fo r a m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois g r u p o s : e x p e
34
ri me nt al e c o n t r o l e , que f o r a m t r a t a d o s c r o n i c a m e n
te com DPH ou so l u ç ã o c o n t r o l e por 20 dias, como
d e s c r i t o em 3 . 3 . . S e t e n t a e duas (72) horas apõs a
ú l t i m a i n j e ç ã o de DPH ou v e í c u l o , os an im ai s dos
gr up os c o n t r o l e e e x p e r i m e n t a l fo ra m s u b d i v i d i d o s
em q u a t r o gru p os de 5 an ima is cada, que r e c e b e r a m
d i f e r e n t e s doses de p e n t i l e n o t e t r a z o l , i n t r a p e r i t o
n e a l m e n t e . Cada rato foi t e s t a d o apenas uma vez. Os
a n i m a i s do grup o e x p e r i m e n t a l r e c e b e r a m , respectiva*
m e n t e , 40, 50, 60 e 70 mg / K g de p e n t i l e n o t e t r a z o l e
a q u e l e s do gr up o c o nt ro le , 40, 50, 60, 70 e 80 mg/
Kg da m e s m a droga.
I m e d i a t a m e n t e apõs as i n je çõ es cada animal
foi c o l o c a d o , i n d i v i d u a l m e n t e , na caixa de observj*
ção se n d o o b s e r v a d a apen as para a a u s ê n c i a ou pre
sen ça de c o n v u l s ã o du r a n t e os 20 m i n u t o s consecuti^
vos ã a d m i n i s t r a ç ã o de p e n t i l e n o t e t r a z o l .
Como a n t e r i o r m e n t e , a caixa foi limpa com
uma s o l u ç ã o de ãlcool 50% em ãgua i m e d i a t a m e n t e aji
tes da i n t r o d u ç ã o de cada animal.
3.5.6. E X P E R IM E N T O 6. Ef ei to s da r e t i r a d a ab ru pt a de dife
n i 1h i d a n t o í n a (DPH), a d m i n i s t r a d a
c r o n i c a m e n t e , em doses crescentes,
nas c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s por picro
toxina, em ratos.
Fo ra m u t i l i z a d o s 35 ratos m a ch os de 75 - 8 0
dias de idade, no início do e x p e r i m e n t o . Esses an\ _
mais fo ra m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos: ex
35
peri mental e controle, que foram tratados crônica
mente com DPH ou solução controle por 20 dias, como
descrito em 3.3. Setenta e duas (72) horas apõs a
última injeção de DPH ou veículo, os animais dos
grupos controle e experimental foram subdivididos,
ao acaso, em tres e quatro grupos, respectivamente,
de 5 ratos cada, que receberam diferentes doses de
picrotoxina subcutaneamente. Cada rato foi testado
apenas uma vez. Os animais do grupo experimental re
ceberam, respectivamente, 2,5; 5,0; 7,5 e 10,0 mg/
Kg de picrotoxina e os do grupo controle, 5,0; 10,0
e 15,0 mg/Kg de picrotoxina.
Cada animal foi colocado individualmente na
caixa de observação e avaliado para a ocorrência ou
não de manifestações convulsivas, durante os 2 0 mi
nutos consecutivos ã injeção de picrotoxina.
Como anteriormente, a caixa foi limpa com
uma solução de álcool 50% em água, imediatamente
antes da introdução de cada animal.
3.5.7. EXPERIMENTO 7. Efeitos da retirada abrupta de dife^
nilhidantoína (DPH), administrada
cronicamente, em doses crescentes ,
nas convulsões induzidas por ácido
3-mercapto-propiônico, em ratos.
Foram utilizados 10 ratos machos de 75 -80
dias de idade, no início do experimento. Esses ani_
mais foram divididos ao acaso em dois grupos: e x p e
rimental e controle, que foram tratados cronicamen
35 .
I
te com DPH ou solução controle por 20 dias, como
descrito em 3.3. Setenta e duas (72) horas após a
ultima injeção de DPH ou veículo, os animais dos
grupos controle e experimental foram injetados com
30 mg/Kg de ãcido 3-me rcap to-prop i ôni co , intraperi^
to nealmente.
Os animais foram colocados, individualmente,
nas caixas de observação e foi observada a latência
(em segundos) para o aparecimento de manifestações
convulsivas durante um período de 1 0 minutos conse
cutivos ã injeção do ácido 3-mercapto-propiÕnico.
Como anteriormente, a caixa foi limpa com
uma solução de álcool 50% em água, imediatamente ajn
tes da introdução de cada animal.
3.5.8. EXPERIMENTO 8 . Efeitos da retirada abrupta de dife^
nilhidantoína (DPH), administrada
cronicamente, em doses crescentes ,
no peso das glândulas adrenais de rji
tos .
Foram utilizados 80 ratos machos tratados
cronicamente com (DPH) ou veículo, que previamente
haviam sofrido um dos tratamentos convulsivantes
descritos, sendo 40 experimentais e 40 controles
Cinco ratos de cada grupo, controle ou experimental,
foram sacrificados em cada uma das 8 sessões (dias)
consecutivas ã última administração de DPH ou veícu
1 o.
Os animais foram sacrificados com éter de
37
p e t r ó l e o numa cuba de vidr o, e suas g l â n d u l a s adre
nais fo ra m r e t i r a d a s , 1 a v a d a s , limpas e pesadas. 0
peso das m e s m a s foi e x p r e s s o em fun ç ão do peso
co rpo ral de cada animal.
3 -6 - A N A L I S E E S T A T Í S T I C A
3.6.1. C A M P O - A B E R T O
Os p a r â m e t r o s , ou v a r i á v e i s , o b s e r v a d o s no
c a m p o - a b e r t o , isto é, as f r e q u ê n c i a s de l o c o m o ç ã o ,
le va n t a r , l i m p ez a, p a r a d o e d e f e c a ç ã o , e as dura.
ções de li m p e z a e p a ra do f o r a m a n a l i s a d o s indivi^
du a l m e n t e . 0 m o d e l o e a t é c n i c a de an ál is e e m p r e g ^
da para uma variáv el se rã o d e s c r i t o s , se nd o esse
p r o c e d i m e n t o e m p r e g a d o para todas as v a r i á v e i s des^
c r i t a s .
C o n s i d e r a n d o , p o r t a n t o , apenas uma va riá vel
para cada um dos gr u p o s , e x p e r i m e n t a l e c o n t r o l e ,
temos o c o n j u n t o de m é d i a s da variável nas oito ses^
sões de o b s e r v a ç õ e s (T]_, T 2 . T 3 , T 4 , T 5 ,T6 , T 7 e
T 8 ). Fo ra m feitas c o m p a r a ç õ e s ent re os ve to res de
m é d i a s dos dois gr u p o s , b a s e a n d o - s e numa a m o s t r a de
t a m a n h o 16. Como as m e d i d a s foram tomad as em uma
m e s m a u n i d a d e e x p e r i m e n t a l (rato) nas oito s e s s õ e s ,
u t i l i z a m o s a " t éc ni ca m u l t i v a r i a d a da A n á l i s e de
Per f is ". ( M O R RI SO N, 1976), que pode ser c o n s i d e r a d a
como um caso p a r t i c u l a r da " A n á li se de V a r i â n c i a
M u l t i v a r i a d a " .
38
No entanto, esta análise sÕ poderia ser em
pregada se os erros das observações nas sessões T ,
T 2 » T 3 , T 4 , T5 , T 5 , T 7 e Tg fossem correlacionados.
Caso contrário 0 emprego de uma "técnica u n i v a r i £
da" levaria a resultados mais precisos. Para veri_
ficar qual das técnicas era mais conveniente foi
testada a hipõtese estatística de ser diagonal a ma
triz de variância-convariancia Z correspondente aos
erros das observações de cada uma das sete variã
veis. Para atingir tal objetivo foi uti 1 i zado 0 teste
proposto por BARTLET (1954); isto é, a distribuição
assintõtica X 2 com 1/2 p (p - 1) graus de liberdade,
onde p e 0 número de componentes da variável obse£
vada (no caso p= 8 ). Os resultados confirmaram a ne
cessidade da utilização de uma "técnica multivariji
d a " .
0 modelo matemático empregado para cada vja
riável pode ser descrito na forma linear geral como:
Y _ X B + e
(16X8) (16X2) (2X8) (14X7)
on de:
Y (16x8): é a matriz das observações. Cada uma de
suas linhas foi constituída pelas 8 medi_
das ( 8 sessões) da variável considerada,
correspondente a cada unidade experimeji
tal .
X (16x2): é a matriz de planejamento, cuja finalida^
de é associar as medidas correspondeji
tes a cada unidade experimental com 0 tra^
39 .
6 (0 2 x8 ):
tamento ao qual foi submetida. Cada linha
corresponde a uma unidade experimental e
cada coluna a um tratamento.
0
0
X =
1
0
0
0
1
1
- 8 vezes
- 8 vezes
V iTRATAMENTO DPH TRATAMENTO CONTROLE
é a matriz das médias. Cada linha corres^
ponde a um tratamento e cada coluna a um
tempo. Assim, por exemplo, um elemento
y-ij dessa matriz, corresponde ã medida da
variável considerada no J-ésimo tempo
para o i-ésimo tratamento (i=l,q e J = 1 ,2 ,
.........,8 ). Esta é a matriz cujos elemeri
tos foram estimados, e cujas linhas (veto
res de médias) foram comparadas. A matriz
3 pode ser representada como:
40
T T T T T T3 4 5 6 7 8
y l 3 U 14 v 15 y i 6 y 17 y is' TRATAMENTO DPH
y 2 3 U 24 ^ 2 5 U 26 ^ 2 7 A00CM TRATAMENTO CONTROLE
( 1 6 x 8 ) : é a m a t r i z dos e r r o s . Cada uma da s su a slinhas é formada pelas diferenças entre
as medidas e as respectivas médias.
Uma suposição necessária para a aplicação
dessa técnica é que cada linha da matriz e obedeça a uma distribuição normal'mui ti variada com vetor de
médias 0 e matriz de variância e covariãncia £ (c o
mum a todas as linhas). Se esta suposição não for
válida para o problema estudado, poderão existir e£
ros nos níveis de s i gn i f i cânci a utilizados nos tes^
tes, embora as estimativas não sejam afetadas.
As comparações sobre os componentes da ma
triz 3 foram realizadas através de testes de signj[
ficãncia sobre a hipótese linear geral H: ABC' = D;
onde A, C e D são matrizes conhecidas e definidas
convenientemente (M0RRIS0N, 1976; SINGER, 1977).
Os cálculos necessários para a análise f_o
ram realizados através do Programa BMD/11V da "Bio
médica Computer Programs" desenvolvido por W. J.
DIXON (Universidade da Califórnia) e implantado no
Centro de Computação Eletrônica da Universidade de
São Paulo.
Foram testadas as seguintes hipóteses:
a. Verificação da existência de paralelismo dos
perfis dos dois grupos.
b .. Verificação da igualdade ao nível médio dos pe£
I
fis dos dois grupos, caso seja detectado parale1 i s m o ;
c. Verificação da existência de variabilidade das
respostas com o tempo, caso haja paralelismo
entre os doi s perfis;
d. Verificação da existência de diferenças entre
o nível médio das respostas nas sessões T 3 e T 4
(48 e 72 horas após a retirada do tratamento crõ
nico com DPH), e o nível médio das respostas nas
demais sessões Ti, T 2 , T 3 , T 4 , T 5 , l6 > T 7 e Ta,
levando-se em conta apenas 0 grupo experimental.
3 . 5 . 2 . CONVULSOES POR SOM, ELETROCHQQUE TRANSCORNEAL MflXI
MO E flCIDO 3-MERCAPTO-PROPIÕNICO; PESO CORPORAL E
DAS GLÂNDULAS ADRE NA IS.
A analise dos dados obtidos na caixa de es
timulação audiogênica (ERA e defecação), assim como
dos parâmetros observados apõs 0 eletrochoque trans^
corneal máximo (TF, TE, TR e TE/TF), ao longo das
sessões, entre os grupos experimental e controle ,
foi feita através do teste "t" de Student não-parea^
do (WYATT et alii, 1967). A latência para 0 aparecj_
mento de convulsões induzidas por ácido 3 - m e r c a p t o
propiônico, foi também analisada através do teste
"t" de Student não-pareado, entre os grupos exper^
mental e controle.
Da mesma forma, os pesos corporais dos an^
mais dos grupos experimental e controle ao longo do
tratamento cronico e das sessões apõs a retirada
abrupta de DPH ou veículo, foram avaliados estatís^
ticamente por meio do teste "t" de Student não-pji
reado (WYATT at alii, 196 7) , ass.i m como os pesos das
glândulas adrenais pareadas dos animais dos grupos
experimental e controle.
Quando p ^ 0.05 foi considerado como indicji
tivo de significãncia.
3 . 6 . 3 . CONVULSÃO POR PENTILENOTETRAZOL E PICROTOXINA
0 estudo da relação dose-resposta de penti le_
notetrazol ou picrotoxina na indução de convulsões,
nos grupos experimental e controle, foi feito atrjj
vês da determinação da dose convulsivante 50%, isto
e, a dose que promove convulsões em 50% dos ratos,
através do método proposto por LITCHIFIELD & WILC£
XON (1949).
Quando p < 0.05 foi considerado como indica^
tivo de significãncia.
43
RESULTADOS,
4. R E S U L T A D O S
^ •1• EXPERIMENTO 1. Efeitos da retirada abrupta de difenilhidan
toína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes, na atividade geral de ra_
tos observados em um campo-aberto.
Na TABELA IV estão apresentados os valores
obtidos (X 2) correspondentes ao teste de BARTLET para
cada um dos parâmetros da atividade geral de ratos, obser
vados por 8 dias, em um campo-aberto. Na referida tabela
observamos que a hipótese estatística de ser diagonal a ma
triz de variância-covariãncia E correspondente aos erros
das observações, foi rejeitada apenas para a variável áe
fecação. No entanto, levando-se em consideraçãoo fato de que
o nível descrito para esta variável é de aproximadamente
6 %, que o tamanho da amostra e pequeno (n = l6 ) e que a di s_
tribuição da estatística do teste utilizado é assintõtica,
isto ê, permite boas aproximações nos casos onde o tamanho
da variável i grande, concluímos ser viável a utilização
de uma análise mui tivariada para todos os parâmetros com
portamentais observados.
Na TABELA V podem ser visualizados os resul^
tados estatísticos relativos ã existência de paralelismo
entre os perfis das curvas de cada parâmetro comportameji
tal observado, para os animais dos grupos experimental e
controle. Podemos observar que os perfis são paralelos ape
nas para os parâmetros frequência e duração de limpeza,fre
quência de parado e defecação, sendo que a estatística do
teste tem distribuição exata F com 7 e 8 graus de liberdade,
sob a hipótese nula. Rejeitamos ,portanto, a hipótese de
existência de paralelismo para as variáveis locomoção, le
vantar e duração de parado, ou seja, aceitamos que existe
44.
interação entre a resposta e o tempo para estas variáveis.
Desta forma sõ testamos as outras hipóteses sugeridas para
as variáveis frequência e duração de limpeza, frequência
de parado e defecação.
Nas FIGURAS 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 estão
ilustrados os perfis obtidos ao longo das oito sessões de
observação para as frequências de locomoção e levantar,fr£
quência e duração de limpeza, frequência e duração de para^
do e defecação, respectivamente.
Os valores correspondentes aos parâmetros
da atividade geral de ratos dos grupos controle e experj_
mental, privados abruptamente de DPH, administrada cronic^
mente em doses crescentes, imediatamente apõs a primeira
sessão de observação, estão contidos na TABELA VI. Na F i g_u
ra 8 podemos ter uma visão global dos perfis dos vários
parâmetros comportamentais observados nos ratos dos grupos
controle e experimental, no decorrer das oito sessões de
observação no campo-aberto.
Os resultados obtidos ao se analisar o ní
vel mêdio dos perfis para as variáveis frequência e dura
ção de limpeza, frequência de parado e defecação estão re
sumidos na TABELA VII. Observamos que não existe evidência
de que os níveis médios dos perfis dos dois grupos, contro
le e experimental, sejam distintos para as variáveis estjj
dadas, sendo que a estatística do teste tem distribuição
exata F com 1 e 14 graus de liberdade, sob a hipótese nula.
De fato, podemos observar num exame das FIGURAS 3, 4, 5 e
7 que as variáveis estudadas não se apresentaram difereji
tes entre os animais dos grupos controle e experimental ao
longo das sessões de observação. Apenas a variável frequên_
cia de parado pareceu mostrar uma tendência a ser menor no
grupo experimental, em relação ao controle, no período com
preendido entre a 2 ? e a 5 ? sessão de observação. A variã
vel defecação também mostrou uma tendência a ser maior no
grupo controle, em relação ao experimental.
A variabilidade das respostas em função do
tempo, ou seja, ao longo das oito sessões, foi também te:s
tada. A T A B E L A VIII contém os resultados estatísticos des^
se teste, que tem distribuição exata F com 7 e 8 graus de
1 iberdade ,sob a hipótese nula. Dos resultados obtidos, coji
cluímos que não existem evidências de que o nTvel médio
das respostas varie com o tempo para as variáveis frequêji
cia e duração de limpeza, frequência de parado e defecação.
Devido a essas conclusões não haveria sentido testar a po^
sibilidade de diferenças entre o nTvel das respostas nas
3? e 4? sessões (T3 e T 4 ) com aquele das demais sessões
(T l> t2> T 5 , T 5 , T 7 e Tg) para essas variáveis.
Para as variáveis nas quais se rejeita 0 pja
ralelismo, isto é, para as frequências de locomoção e 1e
vantar,e duração de parado foi testada a igualdade de veto
res de médias para os dois grupos, experimental e controle,
para verificar a existência de diferenças entre 0 nTvel
das respostas nas 3? e 4? sessões (T3 e T 4 ), com aquele
das demais sessões (T-j, T 2 , Tg, Tg, T 7 e Tg) para essas
variáveis. Assim, um exame da TABELA IX permite-nos verifj_
car diferenças significantes entre os vetores de médias
das variáveis estudadas (p 0.001; p < 0.05; p < 0.01) ,
tendo a estatística do teste distribuição exata F com 7 e
8 graus de liberdade, sob hipótese nula. Procuramos,então,
detectar os tempos em que ocorreram as diferenças, consti_
tuindo intervalos de confiança simultâneos, com coeficieji
te de confiança conjunto igual a 95%, que estão representa^
dos na TABELA X. Desta tABELA podemos concluir que para a
variável frequência de locomoção as diferenças entre os V£
tores de médias dos grupos controle e experimental ocorre
ram ã 0 e as 72 horas, enquanto que para a frequência de
levantar os dois. vetores de média diferiram apenas ãs 0 ho
ras. Finalmente, para a duração de parado as diferenças
entre os dois vetores de média ocorreram ãs 0,48,72 e 96
ho ra s.
Examinando TABELA XI, onde estão contidas
as diferenças entre os nTveis médios das frequências de lo
comoção e levantar,e da duração de parado nas 3? e 4? se£
sões e aqueles obtidos nas 1 ?, 2 ?, 5?, 6 ?, 7? e 8 ? sessões
de observação no campo-aberto, de animais do grupo experi_
mental, depreende-se que não foram detectadas diferenças
significantes entre esses dois blocos de sessões, tendo a
estatística do teste distribuição exata F com 7 e 8 graus
de liberdade, sob a hipótese nula.
Além disso, um exame das FIGURAS 1 , 2 e 6
permite-nos sugerir que as maiores alterações na frequên
cia de locomoção ocorreram ãs 0 e ãs 72 horas, enquanto
que para a frequência de levantar ocorreu apenas ãs 0 ho
ras, e a duração de parado variou as 0, 48, 72 e 96 horas
apõs a retirada abrupta do anticonvulsivante.
Na TABELA XII e na Figura 9 podem ser visua^
lizados as médias e erros padrões dos pesos corporais dos
animais no decorrer do tratamento crônico e apõs a sua rei
tirada abrupta. Pode-se observar que os animais experimeri
tais apresentavam-se cerca de 6 % mais pesados que os coji
troles (p ^ 0.05) no início do experimento, porém ao final
do tratamento crônico com DPH mostraram uma redução de pe
so de cerca de 1 0 % em relação aos animais tratados com so
lução controle (p ^ 0.01). Pode-se observar também que es
sa redução de peso no grupo experimental (p ^ 0 . 0 1 e p 4:
0.05) manteve-se por algumas sessões apõs a retirada abruj)
ta de DPH, até aproximadamente 48-72 horas, depois se ele
vou gradual mente , até não mais se apresentarem diferenças
significantes entre os grupos as 144 e 168 horas apõs a re
tirada abrupta do tratamento crônico.
49 .
TABELA IV - VALORES OBSERVADOS X0 2 PARA CADA UM DOS PARÂMETROS DA ATIVIDADE
GERAL DE RATOS OBSERVADOS DURANTE 8 DIAS EM UM CAMPO-ABERTO
PARÂMETRO X2oVALOR OBSERVADO DA ESTATÍSTICA
CONCLUSÃO
LOCOMOÇÃO 121 .191 ***
LEVANTAR 96.758 ★ ★ ★
FREQUÊNCIA DE LIMPEZA 55 .237 **
DURAÇÃO DE LIMPEZA 62.752 ***
FREQUÊNCIA DE PARADO 41.885 *
DURAÇÃO DE PARADO 114.359 ★ **
DEFECAÇÃO 40.761 N.S.>
N .S .: Não s i gn i fi cante
* : Difere s i gni f i cantemente (p 0.05)
** : Difere significantemente (p ,$ 0.01)
*** : Difere significantemente (p < 0.001)
TABELA V - EXISTÊNCIA DE PARALELISMO ENTRE OS PERFIS OBTIDOS PARA CADA UM
DOS PARÂMETROS DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E EXPERIMENTAL( 1 )
AO LONGO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO.
PARÂMETRO VALOR OBSERVADO CONCLUSÃO
LOCOMOÇÃO 7 .53 **
LEVANTAR 4.14 *
FREQUÊNCIA DE LIMPEZA 1 .51 N.S.
DURAÇÃO DE LIMPEZA 1 .55 N .S .
FREQUÊNCIA DE PARADO 3.42 N.S.
DURAÇÃO DE PARADO 6.18 **
DEFECAÇÃO 0.95 N.S.
N . S . : Não si gni fi cante
* : Difere significantemente (p ^ 0.05)
** : Difere si gni fi cantemente (p 0.01)
(1 ) : Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em doses
crescentes, imediatamente apos a 1 ? sessão de observação
TABELA VI - MEDIAS E ERROS PADRÕES DAS FREQUÊNCIAS E DURAÇÃO DOS PARÂMETROS DA ATIVIDADE GERAL
DE RATOS CONTROLE (C) E PRIVADOS ABRUPTAMENTE DE DIFENILHIDANTOlNA, ADMINISTRADA CRONICAMENTE, EM DOSES CRESCENTES.
'\^ARÂMETROS LOCOMOÇÃOFREQUÊNCIA
LEVANTAR D£ LIMpEZADURAÇAO
DE LIMPEZA
FLUÊNCIA
DE PARADO
DURAÇAO
DE PARADODEFECAÇAO
SESSÕES ^ R U P O S (HORAS) E C E C E C E C E C E C E C
53,25 117,00 15,38 55,50 2,380 + + ± ± +
8~66 16~06 3,05 5,41 0,670,75 52,75 21,50 23,38 3,50
24 + ± + + +11,12 13,38 • 4,35 4,42 0,71
87,38 44,13 21,75 17,38 6,3848 + ± ± ± +
16,18 9,97 3,91 4,92 1,65
118,50 37,75 30,63 13,50 4,8872 + + + + +
19,73 13,22 474 5,05 1,22
128,13 46,50 28,50 16,38 5,1396 + + + + +
28,96 13,83 5,55 5,62 1,23
123,00 58,38 30,75 16,25 5,63120 + + + + ±
26,07 16,85 5,47 5,97 1,19
133,63 64,75 43,75 22,25 7,00144 ± + ± + +
25,37 17,28 9,21 6,54 1,81
156,00 114,25 44,13 43,38 5,75168 ± ± ± + +
25,37 38,70 8,71 14,29 1,18
6,63 35 P O 56,25 13,25 7,25 491,25 131,88 1,5 5,25± ± + ± + ± ± + ±1,05 8,50 9,85 1,83 1,29 72,17 30,99 0,57 0,966,38 38,75 65,0 10,50 13,75 251,25 387,50 2,63 5,88+ + + + + + .+ + +1,88 8,69 20,14 1,35 0,92 55,87 78,9 0,84 Ò,444,75 58,13 43,75 10,5 18,38 202,50 569,38 2,88 5,75+ + + + + + + + +0,88 14,60 8,22 .3,07 1,96 88,73 67,19 0,89 0,735,00 54,38 48,13 8,38 17,88 180,00 568,13 4,63 3,38+ + + + + + + ± +
9,84 14,00 8,65 1 J6 1,98 54,14 54“, 68 1,29 1,004,89 45,63 46,88 10,50 15,25 240,00 555,00 2,50 3,88+ ± + + ± + + + +1,56 11,11 11,17 1,96 1,75 71,72 70,98 0,93 1,41
6,75 39,38 61,25 17,50 15,00 298,75 517,50 2,38 3,38+ + + + + + + + +
1,05 8,52 8,49 1,45 1 J 58,46 77,12 1,72 0,88
6,88 65,63 64,38 16,63 16,00 248,13 460,63 3,63 3,13+ + ± + + ± + + +
1,02 17,58 7,34 0,88 1,64 55,49 65,43 1,45 0,93
6,88 45,00 56,88 17,00 13,00 525,50 423,75 2,88 3,13+ + ± ± + ± + ± +
0,Í3 9^63 5,89. 1,32 1,68 57,34 73,82 1,16 0,99
cn
Loco m o ção
O 24 48 72 9 6 120 144 168 h o ra s
FIGURA 1. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), adnn
nistrada cronicamente em doses crescentes, na fre_
qüência de locomoção de ratos observados em um campo
aberto.
Levantar
• DPH O Controle
60 .
•--------------- 1---------------1--------------- 1--------------- 1---------------1--------------T I -*■
O 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 2. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi
nistrada cronicamente em doses crescentes, na fr£
qüencia de levantar de ratos observados em um campj:
a b e r t o .
53 .
Levantar
60
• DPH O Controle
O 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 2. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi
nistrada cronicamente em doses crescentes, na fre
qüência de levantar de ratos observados em um campc»
aberto.
53 .
Frequência de L im p e z a
• DPH
0 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 3. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH)
nistrada cronicamente em doses crescentes, na
qüência de limpeza de ratos observados em um
a b e r t o .
admi_
f re
campc^
0 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 4. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH),
nistrada cronicamente em doses crescentes, na
ção de limpeza de ratos, observados em um campo
t o .
admi_
dura^
aber
0 24 4 8 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 5. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi_
nistrada cronicamente em doses crescentes, na frji
quência de parado de ratos, observados em um campc)
ab e r t o .
Duração deparado (segundos)
• DPH O Controle
600.
400.
200 .
OJ24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 6 . Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi_
nistrada cronicamente em doses crescentes, na dura
ção de parado de ratos, observados em um campo- aber^
t o .
57
FIGURA 7
—I---- 1---- 1— -- 1---- 1 I T24 48 7 2 96 120 144 168 h o ra s
Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH),
nistrada cronicamente em doses crescentes, na
qüência de defecação de ratos, observados em um
po -a berto.
adrrn
f re
cam
58.
C O N T R O L E
DPH
E S C O R E S
S ES S D E S
___ _ PARÂ M E T R O S
e s c a l a s
t>0 L O C O M O Ç Ã O
I * L E V A N T A R
I Ò F R E Q U Ê N C I A DE L I M P E Z A
jt>1 0 D U RA Ç AO DE L IK P EZ A
DE L I M P E Z A DE L IM PE Z A DE P AR A D O DE P ARADO
FIGURA 8 . Médias das freqüências e duração dos parâmetros da
atividade geral de ratos controle e privados abrupta^
mente de difenilhidantoína (DPH), administrada croni^
camente em doses crescentes.
TABELA VII - IGUALDADE ENTRE OS NÍVEIS MÉDIOS DOS PERFIS OBTIDOS PARA
CADA UM DOS PARÂMETROS DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E
EXPERIMENTAL 1) , AO LONGO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO
NO CAMPO-ABERTO.
PARÂMETRO VALOR OBSERVADO CONCLUSÃO
FREQUÊNCIA DE LIMPEZA 1 .06 N.S.
DURAÇÃO DE LIMPEZA 0.38 N.S.
FREQUÊNCIA DE PARADO 1 .79 N.S.
DEFECAÇÃO 3 .46 N.S.
N . S . : Não s i gni fi can te(1 ) : Privados abruptamente de DPH, administrada cronicamente em do
ses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.
TABELA VIII - VARIABILIDADE DAS RESPOSTAS EM FUNÇAO DAS OITO SESSÕES. DE
OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO, DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CON
TROLE E EXPERIMENTAL^1) .
PARÂMETRO VALOR OBSERVADO CONCLUSÃO
LOCOMOÇÃO 6 .55 * * *
LEVANTAR 3.72 *
FREQUÊNCIA DE LIMPEZA 1 .97 N.S.
DURAÇÃO DE LIMPEZA 0 .60 N.S.
FREQUÊNCIA DE PARADO 2.41 N.S.
DURAÇÃO DE PARADO 5 .48 * ★
DEFECAÇÃO 0 .60 N.S.
N .S .: Não si gni fi cante
* : Difere significantemente ( p ^ 0.05)
** : Difere significantemente (p ^ 0.01)
*** : Difere signi fi cantemente (p í: 0.001)
(l) : Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em d£
ses crescentes, imediatamente antes da 1 ? sessão de observação.
62 .
TABELA IX - IGUALDADE DE VETORES DE MEDIA PARA CADA UM DOS PARÂMETROS
DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E E X P E R I M E N T A L , AO LON
GO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO.
PARÂMETRO VALOR OBSERVADO
DA ESTATÍSTICACONCLUSÃO
LOCOMOÇÃO 6 .55 ★ ★
LEVANTAR 3.72 *
DURAÇÃO DE PARADO 5.48 * *
*: Difere si gni ficantemente (p 0.05)
**: Difere s i gn i fi cantemente (p ,< 0.01)
***: Difere significantemente (p ^ 0.001)
(l): Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em do
ses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.
TABELA X - INTERVALO DE CONFIANÇA DAS DIFERENÇAS ENTRE OS VETORES DE MÉDIA PARA
CADA UM DOS PARÂMETROS DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E EXPERIMEN
TAL (1) , AO LONGO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO.
}.......
LOCOMOÇÃO LEVANTAR DURAÇAO DE PARADO HORAS
y 11 - y 2 1 -120,34; -7,16 -60,37; - 2 1 , 8 8 115,92 602 ,83 0
y i 2 - y 22 - 35,92; 71 ,92 - 2 1 ,1 0 ; 17,35 -435 ,91 163,41 24
P13 “ y 2 3 - 15,65; 102,15 -15,10; 23,85 -711,83 -21,92 48
H14 “ y24 7,13; 154,37 - 3,6 3; 37,88 -626 ,62 -149 ,63 72
U15 " y25 - 17,85; 181,10 -12,36 ; 36 ,61 -627 , 76 - 2,24 96
U16 " y26 - 30,42; 159 ,67 -10,59 ; 39 ,59 -518,71 81 , 2 1 1 2 0
yi7 - Vi 2 7 - 26,27; 164,02 -13,53; 56 ,53 -478,42 53,42 144
1 8 - ^28 -101 ,77; 185,27 -51,14; 52 ,64 -460,97 1 18,47 168
(1 ): Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em doses crescen
tes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.
TABELA XI - DIFERENÇA ENTRE 0 NlVEL DAS FREQUÊNCIAS DE LOCOMOÇÃO DE LE
VANTAR, E DA DURAÇAO DE PARADO NAS 3a. e 4a. SESSÜES E
AQUELES OBTIDOS NAS la., 2a., 5a., 6 a., 7a. e 8 a. SESSÕES
DE OBSERVAÇÃO, NO CAMPO-ABERTO, DE ANIMAIS DO GRUPO EXPERj:
ME N T A L (1).
PARÂMETRO VALOR OBSERVADO CONCLUSÃO
LOCOMOÇÃO 0.708 N.S.
LEVANTAR 2.129 N.S.
DURAÇAO DE PARADO 4.943 N.S.
N .S .: Não s i gn i fi can te
(1 ) : Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em do
ses crescentes, imediatamente apõs a la. sessão de observação.
cr»•r*
**
T A B E L A XII - M É D I A S E ERR OS P A D R Ü E S DO PESO C O R P O R A L (EM GRAMA S) DOS A N I M A I S DOS G R UP OS C O N T R O L E E EXPERI
M E N T A L ^ 1 ) D U R A N T E O E X P E R I M E N T O 1.
GRUPOSDOSES (mg/Kg) DE DPH DURANTE 0 TRATAMENTO CRÔNICO HORAS APOS A RETIRADA ABRUPTA DE DPH
5 10 20 50 1 0 0 2 0 0 2 0 0 0 24 48 72 1 96 120 144 1í168
EXPERIMENTAL
244,75+
5,16
246,75* ±
3,40
'258,63+
3,74
267,75+
3,11
273,25+
4,13
274,88 256 ,63*258,0$ 260,88*258,38*
± ± ± ± ±
4,02 6,28 8,08 5,88 5,92
268,43* 275,0$ 280,13* 283,25
± ± ± ±
4,46 3,98 3,70 3,74
289,00+
3,60
CONTROLE
230,00+
2,75
242,50+
2,81
253,63+
2,99
262,00+
4,08
265,00+
4,90
275,38+
5,00
282,00+
4,72
290,25+
3,98
287,63+
4,80
291,75+
4,09
292,38 294,25 + +
4,68 4,23
295,25 293,75
± ±
4,70 4,95
295,75+
5,49
* : Difere si gni fi cantemente (p^ 0.05; teste "t" Student)
: Difere significantemente (p < 0.01; teste "t" Student)
(l): Privados abruptamente de difenilhidantoína, administrada cronicamente em doses crescentes, imediatamente apõs a I?
sessão de observação
cr»ui
I
FIGURA
28QJ
260J
24Q]
22QJ
Peso corporal (gramas)
■ DPH □ Controle
1 1 1
lc1
a
01 I H i M T - M i W T W T IB t í õ ' T » T K T r i T l í l T « í f ^
5 10 20 50 100 2 0 0 200 0 24 4 8 72 95 120 144 168
t-dose DPH (m g / Kg )-i i----------- horas — --------------- 1
Efeitos da administração crônica e posterior retira
da abrupta de difenilhidantoína (DPH), no peso corpo ral de ratos.
* = p ^ 0,05 (teste "t" de Student), em relação ao grupo controle
** = p ^ 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle
66 .
4.2. EXPERIMENTO 2. Efeitos da retirada abrupta de difenilhidajn
toína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes^ nas convulsões induzidas
audiogenicamente, em ratos.
A TABELA XIII e a FIGURA 10 contém as mé
dias e erros padrões dos ERA de ratos observados no decoj^
rer do tempo apõs a retirada abrupta do tratamento crônico
com DPH. Pode-se visualizar que os animais dos grupos expe
rimental e controle, não apresentaram quaisquer diferenças
significantes no que diz respeito ã susceptibilidade a con
vulsões induzidas audiogenicamente em quaisquer das se£
s o e s , exceto as 72 horas, quando os animais experimentais
apresentaram-se cerca de 25.0 vezes mais sensíveis a coji
vulsões que os controles (p-$ 0.05).
Quanto a defecação na caixa de estimulação
audiogênica, tem seus valores apresentados na TABELA XIV e
FIGURA 11. Pode-se observar que os animais experimentais e
controles apresentaram-se significativamente diferentes a_
penas ãs 48, 72 e 144 horas (p ^ 0.01 e p 0.05) apõs a
suspensão do tratamento crônico. Nesses períodos, o grupo
experimental sempre apresentou menor defecação que o coji
t r o l e .
4.3. EXPERIMENTO 3. Efeitos da privaçao de comida nas convuj_
soes induzidas audiogenicamente em ratos.
Os animais privados de comida por 168 horas
apresentaram uma redução média de peso corporal de cerca
de 1 0 %, em relação aos seus pesos iniciais, imediatamente
antes de serem submetidos ao jejum.
Comparando-se a média e o erro padrão do
67.
ERA de ratos privados de comida por 168 horas (0.60 ±0.31),
com as médias e erros padrões dos ERA apresentados pelos
animais dos grupos experimental^ (2.50 ± 0.96) e controle
(0.10 ± 0.10) 72 horas apõs a retirada abrupta dos respe£
tivos tratamentos crônicos, com DPH ou solução controle ,
observou-se que o grupo privado de comida não diferiu sicj
ni fi cantemente do grupo controle, ao passo que diferiu sicj
ni fi cantemente do experimental ( p < 0.05). Os animais p H
vados de comida mostraram-se cerca de 4 vezes menos sensT
veis ã convulsões induzidas audi ogeni camente , que os ani_
mais tratados cronicamente e submetidos ã retirada abrupta
de difeni 1 hidantoTna.
Evidentemente não pôde ser feita a compara^
ção do número de bolos fecais eliminados na caixa de esti^
mulação audiogênica entre os grupos experimental, controle
e o privado de comida.
6 8 .
• 69
TABELA XIII - MÉDIAS E ERROS PADRÕES DOS ERA DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE
E EXPERIMENTAL^1) , AO LONGO DAS SESSÜES DE OBSERVAÇÃO.
^ ^ \ H 0 RAS
GRUP 0 S ^ ^ \ ^0 24 48 72 96 1 2 0 144 168
0 , 0 0 0 , 2 0 1 ,40 2 ,50* 0 , 2 0 0 ,80 0 , 0 0 0 , 2 0EXPERIMENTAL
0 , 0 0 0 , 2 0 0,78 0,96 0 , 2 0 0,80 0 , 2 0 0 , 2 0
1 , 0 0 1 , 0 0 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0,80CONTROLE
0,77 0,77 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 ,80
* : Difere significantemente (p < 0.05; teste "t" de Student)
(l) : Privados abruptamente de difeni1hidantoTna , administrada croni,camente
em doses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.
FIGURA 10. Efeito da privação de difenilhidantoína (DPH), admi_
nistrada cronicamente em doses crescentes, no escore
de resposta audiogênica (ERA) de ratos, observados
em uma caixa de estimulação audiogênica.
* = p ^ 0,05 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle.
70
TABELA XIV - MÉDIAS E ERROS PADRÕES DO NÜMERO DE BOLOS FECAIS ELIMINADOS, NA
CAIXA DE ESTIMÜLAÇAO AUDIOGÊNICA PELOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTRO
LE E E X P E R I M E N T A L ( D , AO LONGO DAS SESSÕES DE OBSERVAÇAO.
^ ' ^ H O R A SG R U P O S ^ v .
0 24 48 72 96 1 2 0 144 168
2 ,40 2 , 0 0 1 ,40* 1 ,50* 3,80 1 ,80 1 ,40* 3,60
EXPERIMENTAL ± + + + ± + ± +
1,03 0,95 0,31 0,58 1 ,07 1 , 1 1 0,40 0,93
2 , 0 0 3,60 3,20 3,50 3,80 2 , 0 0 4,00 1 ,60
CONTROLE + + + + + + + +
0,89 1 , 2 1 0,33 0,52 1 ,24 1 , 0 0 0,84 1,17
* : Difere significantemente (p < 0.05; teste "t" de Student)
J : Difere significantemente (p < 0.01; teste "t" de Student)
(1 ): Privados abruptamente de difenilhidantoína, administrada cronicamente em
doses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.
FIGURA 11, Efeito da privação de di feni1hidantoTna (D P H ) , adnn
nistrada cronicamente em doses crescentes, na fre
qüência de defecação de ratos, observados em uma cai^
xa de estimulação audiogênica.
* = p <: 0,05 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle
** = p ^ 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle
4.4. EXPERIMENTO 4. Efeitos da retirada abrupta de difeni lhid a ritoína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes, nas convulsões induzidas
por eletrochoque transcorneal máximo, em ra
tos .
Os dados referentes aos parâmetros observa^
dos foram obtidos apenas a partir das 48 horas, uma vez
que a DPH sendo uma droga anticonvu1sivante aboliu os com
ponentes flexor e extensor das convulsões induzidas por
eletrochoque, permitindo apenas a observação de um clono
generalizado nos animais no perTodo de 0 a 24 horas apõs
sua retirada abrupta.
A TABELA XV e a FIFURA 12 mostram as mé
dias e os erros padrões da duração em segundos do tempo
de flexão (TF) apresentado pelos animais apõs o eletrocho
que transcorneal máximo. Pode-se observar que o grupo expe^
rimental mostrou um TF signi fi cantemente menor que o coji
trole, apenas ãs 48 e 72 horas apõs a retirada abrupta dos
tratamentos crônicos (p ^ 0.01 e p 4: 0.05).
A TABELA XV e a FIGURA 13 contém as médias
e os erros padrões da duração (em segundos) do tempo de ex
tensão (TE) apresentado pelos animais apõs 0 eletrochoque
transcorneal máximo. Nota-se que os animais experimentais
diferiram significativamente dos controles apenas ãs 48 ho
ras apõs a retirada abrupta dos tratamentos crônicos (p $
0.05),sendo que 0 TE apresentado pelo grupo experimental
foi maior que 0 do controle.
A TABELA XV e a FIGURA 14 mostram as médias
e os erros padrões da duração (em segundos) do tempo de re
cuperação (TR) dos animais apõs 0 eletrochoque transcor
neal máximo. Pode-se visualizar que os animais experimen
tais e controles não diferiram significantemente entre si
73.
em quaisquer das sessões apos a retirada abrupta dos tratai
mentos crônicos, no que diz respeito ao referido parâmetro.
A TABELA XV e a Figura 15 contém as. médias
e os erros padrões da relação tempo de extensão/tempo de
flexão (TE/TF) apresentada pelos animais apos o eletrocho
que transcorneal máximo. Observa-se que os animais do gnj
po experimental apresentaram uma relação TE/TF significaji
temente maior que os do grupo controle, apenas ãs 48 horas
após a retirada abrupta dos tratamentos crônicos ( p < 0 .0 1 ).
TABELA XV - MÉDIAS E ERROS PADRÜES DOS TF, TE e TR DE RATOS CONTROLES (C) E PRIVADOS ABRUPTAMENTE
DE DIFENILHIDANTOlNA ADMINISTRADA CRONICAMENTE EM DOSES CRESCENTES (E) SUBMETIDOS AO
ELETROCHOQUE TRANSCORNEAL MftXIMO.
' ^ \ P A R Ã M E T R O S TEMPO DE FLEXAQ (TF) TEMPO DE EXTENSÃO (TE) TEMPO DE RECUPERAÇflO(TR) TE/TF
SESSDES \ Ç R U P O S (HORAS) E C E C E C E C
*1 ,0 * 2,4 14,4 8 , 8 48,6 50,6 14,4* 4,07
48 + + + ± + + + +0 , 0 0 ,24 ! ,47 2 , 0 2 3,12 9,64 1 ,47 0,52
1 ,6 * 2,4 13,6 1 0 , 2 46 ,0 49,8 9,9 4,5772 + + ± + + + + +
0,24 0,24 1,16 1 ,53 5,96 16,68 2,36 0,98
1 , 6 2 , 2 1 2 , 2 9,6 50,6 54,2 8,5 5,6396 + + ± + ± + + +
0,24 0,37 0,49 1 ,53 7,38 3,96 1 T 4 7 2 ~ 0
1 , 6 2 , 0 13,0 1 2 , 2 73,6 53,4 9,2 6 , 11 2 0 + + + + + + + ±
0,25 0 , 0 0,32 1 ,24 8,84 8,03 Ü 7 7 0,62
1 ,4 1 , 8 11,4 7,4 54,2 42 , 8 9,3 4,9144 + ± + + + + + ±
0,24 0,37 0,51 1 ,96 12,16 2,95 1 , 6 8 2 , 1 2
1 , 8 1 , 6 11 , 0 11 , 0 83,4 72,4 6,7 8,47168 + + + + + + + +
0 , 2 0 0,4 0,71 1 T 41 17,9 1 1 ,53 1 ,36 2 , 1 1
* : Difere significantemente ( p ^ 0.05; teste "t" Student)
* : Difere s i gni fi cantemente (p >< 0.01; teste "t" Student)
tempo de flexáo(seg.)
• DPH O Controle
06-
**
i r - i i i--------------- 1--------------- 1-----------
24 4 8 72 9 6 120 144 168 h o r a s
FIGURA 12. Efeitos da privação de di f eni 1 h i dan toína (DPH), admi_
nistrada cronicamente em doses crescentes, no tempo
de flexão (TF) da convulsão induzida em ratos por
eletrochoque transcorneal máximo.
* = p <: 0,05 (teste "t" de Student) , em relação ao
grupo controle
** = p ,< 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle
tempo de extensão (seg)
• DPH O Controle *
0 2 ,--------------- ,----------------,---------------,--------------- ,--------------- ,--------------- , --------------- ,------------
0 24 4 8 72 9 6 120 144 168 h o ra s
FIGURA 13. Efeitos da privação de di feni 1 hi dantoína (DPHJ.admi^
nistrada cronicamente em doses crescentes, no tempo
de extensão (TE) da convulsão induzida em ratos por
eletrochoque transcorneal máximo.
* = p .< 0,05 (teste "t" de S t ud en t), em relação ao
grupo controle
77 .
1 te m p o de recuperação (seg .)
0 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 14. Efeitos da privação de di fe ni1hidantoTna (DPH)
nistrada cronicamente em doses crescentes, no
de recuperação (TR) da convulsão induzida em
por eletrochoque transcorneal mãximo.
, adnn
tempo
ratos
tempo de extensão/ tempo de flexão
• DPH *O Controle
FIGURA 15. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH),admi_
nistrada cronicamente em doses crescentes, na rela^
ção tempo de extensão/tempo de flexão (TE/TF) da con
vulsão induzida em ratos por eletrochoque transcor
neal máximo.
** = p ^ 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle
79
4.5. EXPERIMENTO 5. Efeitos da retirada abrupta de di f en i 1 h i daji
toína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes, nas convulsões induzidas
por pentilenotetrazol, em ratos.
A TABELA XVI e a FIGURA 16 contém as porce£
tagens de animais que apresentaram convulsões em relação
as várias doses de penti1enotetrazol, 72 horas apõs a ret^
rada abrupta dos respectivos tratamentos crônicos com DPH
ou solução controle. Nota-se que a curva dos animais expe^
perimentais apresentou um desvio significativo a esquerda
ao nível da DE5 0 em relação ã curva dos controles ( p £
0.05). Os valores das respectivas DE5 0 e seus respectivos
limites de confiança podem ser encontrados abaixo da TABE^
LA XVI.
80
TABELA XVI - EFEITOS DA RETIRADA ABRUPTA DE Dl FENILHIDANTOÍNA, ADMINIS
TRADA CRONICAMENTE EM DOSES CRESCENTES, NAS CONVULSÜES IN
DUZIDAS EM RATOS PELO PENTILENOTETRAZOL.
GRUPO
EXPERIMENTAL
DOSE DE PENTILENOTETRAZOL
(mg/Kg)
PORCENTAGEM DE CONVULSÜES
(%)
40 50 60 70
0 40 80 100
GRUPO
CONTROLE
DOSE DE PENTILENOTETRAZOL
(mg/Kg)
PORCENTAGEM DE CONVULSÜES
{%)
40 60 70 80
0 40 60 80
DE5 0 experimental = 52 mg/Kg (44.26 a 61.10)*
DE5 0 controle = 62 mg/Kg (53.30 a 72.20)
* = Difere significantemente (p ,< 0.05; LITCHFIELD & WILCOXON)
IGURA 16. Efeitos da privação de di feni 1 hi dantoína (DPH),admi_
nistrada cronicamente em doses crescentes, nas c o n
vulsões induzidas em ratos pelo penti 1 enotetrazol.
4.6. EXPERIMENTO 6 . Efeitos da retirada abrupta de di feni 1 hi daji
toína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes, nas convulsões i.nduzidas
por picrotoxina, em ratos.
A TABELA XVII e FIGURA 17 mostram as porceji
tagens de animais que apresentaram convulsões em relação
is várias doses de picrotoxina nos animais dos grupos exp£
rimental e controle, 72 horas após a retirada abrupta dos
respectivos tratamentos crônicos. Pode ser visualizado um
desvio ã esquerda da curva dose-resposta para o grupo expe
rimental em relação aquela do grupo controle, ao nTvel da
DE 5 0 (p < 0.05). Os valores e limites de confiança das re^
pectivas DE5 0 podem ser encontrados abaixo da TABELA XVII.
83.
TABELA XVII - EFEITOS DA RETIRADA ABRUPTA DE DIFENILHIDANTOÍNA, ADMINIS
TRADA CRONICAMENTE EM DOSES CRESCENTES NAS CONVULSOES IN
DUZIDAS POR PICROTOXINA.
GRUPO
DOSE DE PICROTOXINA
(mg/Kg)1 0 7 . 5 5 2.5
EXPERIMENTAL PORCENTAGEM DE CONVULSOES
(%)1 0 0 80 40 2 0
GRUPO
DOSE DE PICROTOXINA
(mg/Kg)15 10 5 -
CONTROLE PORCENTAGEM DE CONVULSOES(X)
1 0 0 60 0 -
DE5q Experimental = 5.2 mg/Kg (3.97 a 6 .8 )*
DE 5 0 Controle = 8.7 mg/Kg (5.48 a 13.50)
* = Difere s i gni fi cantemente (p 0.05; LITCHFIELD & WILCOXON)
IGURA 17. Efeitos da privação de di fe ni1h t dantoína (DPH),adnn
nistrada cronicamente em doses crescentes, nas coni
vulsões induzidas em ratos pela picrotoxina
85 .
4.7. EXPERIMENTO 7. Efeitos da retirada abrupta de difenilhidan
toína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes, nas convulsões induzidas
por ácido 3-mercapto-propiônico, em ratos.
Na TABELA XVIII estão apresentados as me
dias e os erros padrões da latência (em segundos) para o
aparecimento de convulsões após a administração de 30 mg/
Kg de ácido 3-mercapto-propi Ôni c o , 72 horas apos a retirj*
da abrupta dos tratamentos crônicos. Pode-se observar que
o grupo experimental apresentou uma latência significati
vamente menor que o controle para o aparecimento de manj^
festações convulsivas (p < 0 .0 1 ).
86 .
TABELA XVIII - MÉDIAS E ERROS PADRÜES DA LATÊNCIA EM SEGUNDOS PARA O
APARECIMENTO DE CONVULSOES POR ADMINISTRAÇfíO EM 30 mg/
Kg DE ACIDO 3-MERCAPT0-PR0PIÔNIC0. EM ANIMAIS DOS GRU
POS CONTROLE E EXPERI MENTAL(1).
GRUPO EXPERIMENTAL CONTROLE
*
LATÊNCIA 250.40* 318.75
(Segundos)± +
14.65 8.5
* = p < 0.01 (teste "t" de Student)
(l) = 72 horas após a privação abrupta de difeni 1 hi da ntoína, admi
nistrada cronicamente em doses crescentes.
4.8. EXPERIMENTO 8 . Efeitos da retirada abrupta de di feni Ihi d a_n
toína (DPH), administrada cronicamente, em
doses crescentes, no peso das glândulas adre
nais de ratos.
Na TABELA XIX e na FIGURA 18 estão apresejn
tados as médias e os erros padrões do peso das glândulas
adrenais pareadas em relação ao peso corporal dos animais,
apõs a retirada abrupta dos respectivos tratamentos. Pode
ser observado que os animais experimentais diferiram si£
nificantemente dos controles quanto ao peso relativo das
glândulas adrenais pareadas, apenas ãs 24 e 48 horas apõs
a retirada abrupta dos tratamentos crônicos (p 0.05) ,
sendo que os animais experimentais tinham glândulas adre
nais mais pesadas que os controles.
88.
89 .
TABELA XIX - MEDIAS E ERROS PADRÕES DO PESO DAS GLÂNDULAS ADRENAIS PAREADAS DE RATOS (mg/
Kg DE PESO CORPORAL), DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E EXPE RI ME NT AL (D AO
LONGO DAS SESSDES DE OBSERVAÇAO.
^ \ H 0 RAS
GRUPOS
0 24 48 72 96 1 2 0 1 44 168
197,28 163,08* 170,74* 150,97 92,3 151 ,38 117,31 136,46
EXPERIMENTAL + + + + + + ± +
16,03 14,17 29,12 23,08 9,03 19,63 16,96 8,4
163,07 104,34 87,12 95,5 112,33 1 0 0 , 6 8 109,96 108,23
CONTROLE + + + + + + + +
15,04 13,25 9,15 12,34 4,73 10,64 10,38 7,64
*: p < 0.05 (teste "t" de Student)
*: p < 0.01 (teste "t" de Student)
(l): Privados abruptamente de difeni1hidantoTna , administrada cronicamente em doses cres^
centes, imediatamente apos a 1 ? sessão de observação.
200.
16Q
120,
Peso (mg)/peso corporal (Kg) ■ DPH □ Controle
80 .
0J24 48 72 96 120 144 168 h o ra s
FIGURA 18. Efeitos da privação de difeni1hidantoTna (DPH),adnn
nistrada cronicamente em doses crescentes, no peso
das glândulas adrenais pareadas de ratos.
* = P 0,05 (teste "t" de Student) , em relação ao
grupo controle
** = p <: 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao
grupo controle.
9 0 .
DISCUSSÃO,
5. D I S C U S S Ã O
O comportamento abrange todos os processos
através dos quais um organismo percebe o mundo externo e o seu
estado interno, respondendo ãs mudanças percebidas, isto é, é
um complexo de eventos relacionados no tempo, constituindo - se
de respostas aos estímulos externos e/ou internos de forma tal
a modificar o estado do animal (HINDE, 1970 ; MANNING, 1 9 7 7 ) .Qua_n
do começamos a observar um animal, sempre selecionamos "a prio-
ri" algum aspecto particular do comportamento do mesmo para ané[
lise, negligenciando outros. Este procedimento permite identifi_
car e definir a resposta comportamental desejada de forma ine
quTvoca, com objetivos claros e específicos.
Do repertório comportamental de um animal
há respostas que não são orientadas para um determinado objeti_
vo, isto é, não são consumatõrias, de modo que não podem ser
definidas com referencia a um objetivo particular, sendo denomi_
nadas de uma forma geral como "atividade espontânea" ou " ativi_
dade geral" (BINDRA, 1961). Desta forma, a atividade geral refe^
re-se ã atividade espontânea de um animal na ausincia de qua]_
quer estimulo eliciador ou reforçador identificável (BAUMEISTER
et alii, 1964; GROSS, 1968; VALLE, 1975; WONG, 1979). Seus com
ponentes podem ser identificados e quantificados por diversas
metodologias. Destas, algumas,como o estabi1Tmetro ou a roda de
atividade, são falhas, pois não permitem distinguir os difereji
tes componentes motores específicos da mesma. Assim, um método
muito empregado para a observação direta deste comportamento e
o campo-aberto, possivelmente em razão de sua simplicidade faci_
lidade e rapidez de registro dos diversos componentes da ativj^
dade geral dos animais. De fato, o campo-aberto tem sido bastan^
te empregado para avaliar os efeitos de drogas psi cotrõpi cas sc>
bre a atividade geral de ratos (RYALL, 1958; ÜANSSEN et alii ,
1960; DANDIYA et alii, 1969; MASUR & MARTZ, 1973; CUNHA & MASUR,
91
1978; BERNARDI & NETO, 1979; PALERMO NETO, 1979). No entanto,
deve-se salientar que a atividade geral e dependente de intime
ras variáveis, como a carga genética, a idade, o estado de n£
trição, a atividade da glândula adrenal , assim como de outras
glândulas,a luminosidade e a temperatura, bem como do tempo de
observação (RICHTER, 1927; SHIRLEY, 1929; REED, 1947; AMSEL &
WORK, 1961; TREICHLER & HALL, 1962; VALLE, 1971; WALSH & CUMMINS,
1976; BUENO, 1977).
BERNARDI & PALERMO NETO (1979) observaram
ser o campo-aberto uma metodologia adequada para revelar as al_
terações comportamentais produzidas pela retirada abrupta de
neurolepticos e barbitúricos, respectivãmente. 0 mesmo ocorreu
no presente trabalho, sugerindo ser esta metodologia indicativa
também dos efeitos observados apos a retirada abrupta de DPH ,
usada cronicamente. De fato, na TABELA VI e nas FIGURAS 1,2 e 6
verificamos que as frequências de locomoção e levantar, bem co
mo a duração de parado, diferem s i gni f i cantemente entre os ani_
mais dos grupos controle e privado abruptamente de DPH.
A resposta emocional do animal ao ambiente
é medida por diversos parâmetros, dentre os quais tem sido pre
feridos a defecação e a locomoção. Assim, a defecação tem sido
tradicionalmente proposta como Tndice de emoci onal i dade por viã
rios autores (HALL, 1934; EVANS & H U N T , 1942 ; BROADHURST, 1960 ;
CANDLAND et alii, 1 965 ; CANDLAND & N A G Y , 1 969 ; DENENBERG, 1 969 ;
ARCHER, 1973), associada (ADER, 1965) ou não (IVINSKIS, 1966 ,
1970) ã locomoção. ARCHER ( 1973) tentou correi aci onar a defecj*
ção ã atividade nervosa simpática através de registros da fre_
quência cardTaca, não obtendo, no entanto, sucesso. Sérias crT
ticas, entretanto, tem suprido com relação ao emprego da defecji
ção como Tndice de emoci onal i d a d e . De fato, a defecação diminu^T
da no campo-aberto poderia ser conseqüência de um aumento pré
vio de eliminação fecal dos animais em suas gaiolas-moradia ,
oriunda, possivelmente, de ações centrais e/ou periféricas das
drogas (SILVA & CAL I L , 1975 ; CUNHA & M A S U R , 1978). A este res^
92.
peito ,PALERM0 NETO ( 1 979), trabalhando com um campo-aberto, e
observando um aumento de defecação em ratos privados abruptameji
te de barbital sódio, administrado cronicamente, sugeriu que
ocorresse nestes animais uma supersensibi1 idade a acetilcolina
endógena liberada pela terminação nervosa parassimpãtica, junto
aos receptores muscarTnicos intestinais. De fato,ISBELL et alii
( 1 950) observaram que a retirada de drogas depressoras, adminis^
tradas cronicamente,poderia levar a um sTndrome de abstinência,
caracterizado por diarréias e cólicas abdominais, devido a um
aumento no peristal tismo intestinal. Em nossos experimentos, os
animais privados abruptamente de DPH não diferiram daqueles do
grupo controle, no que diz respeito a defecação (TABELA VI e Fi_
gura 7). Esta ausência de efeito, no entanto, poderia ser cons£
quente da diarréia, que foi observada, nos animais experimeii
tais, a partir da administração da maior dose de DPH (200 mg/Kg),
fato que, a nosso ver, acarretaria uma redução da quantidade de
conteúdo intestinal disponível para ser eliminado, quando no
campo-aberto.
Na primeira sessão de observação, os ani_
mais do grupo experimental apresentaram frequência de locomoção
e levantar menores, em relação àquelas dos animais do grupo coji
trole (FIGURAS 1 e 2). Este fato se deve, provavelmente ,ã impre£
nação do SNC pela droga, causando depressão da atividade locomo
tora uma vez que observamos nos mesmos ataxia e incoordenação
motora. Como mostram as FIGURAS 1 e 2, no decorrer do tempo es
sas frequências foram se igualando ãquelas dos animais do grupo
controle, em decorrência não sÕ da eliminação renal da droga ,
como também da sua metabolização hepãtica. A este respeito, são
necessárias 48 horas para os níveis plasmãticos de DPH desapare^
çam (DILL et alii, 1956; W00DBURY & ESPLIN, 1959). De fato, é
interessante observar que 72 horas após a retirada abrupta de
DPH a frequência de locomoção dos animais do grupo experimeji
tal foi significantemente maior que a daqueles do grupo contr£
93 .
le. Isto poderia ser indicativo de uma hiperexcitabilidade reativa do :
SNC à depressão anteriormente causada pela droga, uma vez que >
neste momento os animais estariam sem a mesma. Essa maior ativi_
dade locomotora parece sugerir que ocorreram no SNC processos
adaptativos, durante a administração crônica da droga.
Uma vez que o sTndrome de abstinência a vã
rias drogas se caracteriza por uma hiperexcitabilidade comporta^
mental (UNGERSTEDT, 1971; BEUTHIN et alii, 1972; KLAWANS & RUBO
VITS, 1972; FRENCH & PALMER, 1973; TARSY & BALDES SARINI, 1973 ,
1974; GIANUTSOS et alii, 1974; THORNBURG & M O O R E , 1975; DUNSTAN
& J A C K S O N , 1 976 ; LAVY et alii, 1 978; TABAKOFF et alii, 1978; PA
LERMO NETO, 1 9 79 ), decorrente de um estado de h i pe rse ns i b i 1 i da
de e h i perreati vi dade de todos os nTveis do SNC, somático e ajj
tônomo (0KAM0T0 et alii, 1977; TAGASHIRA et alii, 1978), propo
mos que, na presente situação, a administração crônica de DPH
levou o SNC a uma adaptação celular. Estes dados são fortaleci^
dos pela observação de que a duração de parado foi maior que na
1? sessão de observação, e menor nas 3?, 4? e 5? sessão (FIGURA
6 ). Apôs esse período de hiperexcitabilidade, compreendido eji
tre 48 e 96 horas, os valores dos parâmetros comportamentais dos
animais experimentais aproximam-se daqueles dos animais do grjj
po controle, indicando talvez um retorno da atividade nervosa
central aos níveis de normalidade, isto é, âs condições de hc)
meostasia existentes antes da administração de DPH.
Essa hiperatividade observada após a retira
da de DPH poderia ser, no entanto, decorrente de um "stress" ,
uma vez que se sabe ser este fenômeno acompanhante do síndrome
de abstinência a diversas drogas (AKIL et alii, 1976).Este fenõ
meno poderia ser conseqüente, possivelmente, ã uma ativação ines
pecífica da Formação Reticular, de forma tal a tornar o animal
mais reativo aos estímulos do meio ambiente (DE FEUDIS, 1974) .
Entretanto, este não parece ser o fator responsável pela hiperji
tividade observada em nossos experimentos, pois essa estimula^
94.
r
ção seria, como jã dissemos, i nes pecíf i c a , levando a uma exacer^
bação de todos os parâmetros observados, o que não ocorreu. De
fato, um estudo da FIGURA 8 nos mostra que não houve uma exacer^
bação geral dos parâmetros observados no campo-aberto, mas ape^
nas as frequincias de locomoção e levantar apresentaram-se a£
mentadas nos animais do grupo privado de DPH.
Esta adaptação celular proposta poderia ser
consequincia de um fenômeno de supersensibi1idade central. Esta
sugestão parece-nos verdadeira uma vez que hã evidências não só
de ser a DPH um agente bloqueador de receptores dopaminêrgicos
centrais (MENDEZ et alii, 1975; ELLIOTT et alii, 1977), como
também de que o sistema dopaminêrgico está relacionado com o
controle da atividade motora (COSTALL &N AYL0R, 1975; KULKARNI &
DANDIYA, 1975). A esse respeito, estudos feitos em nossos labo
ratorios (DE LIMA & PALERMO NETO, 1 979 ), mostraram que a DPH blc)
queia a estereotipia induzida por apomorfina em doses de até
100 mg/Kg. 0 mesmo trabalho mostra que doses maiores que 100 mg/
Kg não afetam o referido comportamento, indicando,possivelmente,
um efeito indireto através da liberação do sistema colinêrgico,
uma vez que a existência de um balanço entre esses dois sist£
mas de neurotransmissão jã é conceito estabelecido (COSTALL &
O L L E Y , 1971; C0RR0DI et alii, 1972; GLOWINSKI, 1975; GROVES et
alii, 1975; BARTHOLINI et alii, 1977; McGEER et alii, 1977). As
sim sendo, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos produzidos
pela DPH levaria ao fenômeno de s upersens i bi 1 i dade , por satis^
fazer todas as condições para tal (SHARPLESS, 1964, 1969, 1975;
COLLIER, 1966 , 1968).
No entanto, além do sistema dopaminérgico ,
outros como o noradrenérgico, colinêrgico, GABAminêrgico e sero
toninérgico contribuem para a regulação da função motora normal
(BENEUS et alii, 1970; SVENSS0N, 1971; COSTALL & NAYL0R, 1975 ;
KULKARNI & DANDIYA, 1975; GREEN & KELLY, 1976; PIÜENENBURG et
alii, 1976 ; FILE, 1 977; MULLER & SE E M A N , 1977 ; SMEE & 0VERSTREET,
95.
1977; RUSSEL & M A C R I , 1979). A este respeito, o estado funcio
nal dos receptores é de importância fundamental para a ativida_
de locomotora. De fato, mudanças no grau de ativação de.stes re
ceptores, principal mente nos noradrenérgicos e dopaminérgicos
afetam severamente a atividade locomotora (HERMAN et alii,1976).
Assim sendo, parece-nos válido sugerir que a hiperatividade dos
ratos do nosso grupo experimental, seja conseqüência do deseji
volvimento de uma supersensibi1idade nos sistemas catecolaminér
gicos centrais. Este fato, sugerido anteriormente por BERNARDI
(1978) para a retirada abrupta de haloperidol, administrado cro
nicamente foi confirmado por DE SOUZA ( 1 979 ) através da constr^j
ção de curvas dose-resposta ã apomorfina, que mostraram, 48 ho
ras apos a retirada do haloperidol, desvio ã esquerda de 2,5 V£
zes e, consequentemente, uma supersensibi1idade dopaminêrgica .
PALERMO NETO (1979) especulou que idêntico fenômeno ocorreria
para o sistema noradrenêrgico central, após a retirada abrupta
de barbital sõdico, administrado cronicamente.
A caracterização do fenômeno de supersensi^
bilidade central, entretanto, não pode ser feita unicamente
pela observação da atividade geral dos animais; torna-se neces^
sãrio sua confirmação não sÕ através de curvas dose-resposta ,
como também dos outros sinais do síndrome de abstinência como,
por exemplo, a perda de peso e o aumento de susceptibilidade a
convulsões induzidas por diversas metodologias.
De fato, entre outros sinais do síndrome de
abstinência destaca-se a perda de peso corporal (ESSIG, 1966 ,
1967; MORGAN, 1976; TAGASHIRA et alii, 1978). Esta redução de
peso foi observada em nossos experimentos nos animais do grupo
privado de DPH, a partir do terceiro dia de administração de
sua maior dose, e se prolongou durante a retirada da droga até
a 6? sessão de observação (TABELA XII e FIGURA 9). Este fato pa_
rece indicar que os animais do grupo experimental tornaram - se
dependentes ã DPH. No entanto, poderia ser conseqüência também
96.
da diarréia e, consequentemente da menor absorçao intestinal de nutrientes.
0 sitio responsável pelo fenômeno de abstj_
nência a diversas drogas ainda é desconhecido, porém, ESSIG &
FLANARY (1961) sugeriram terem as convulsões por abstinência
origem no tronco cerebral, com conexões corticais difusas, uma
vez que durante uma convulsão a atividade paroxismal desenvolve
-se simultaneamente no tronco cerebral e em áreas corticais dj[
fusas. No entanto, essa observação não indica se o cõrtex e ne
cessãrio para a origem e/ou evolução de tais convulsões. Como
tais convulsões ocorrem em cães decorticados e descerebe1ados
(ESSIG, 1962) o cõrtex cerebral parece não ter papel na origem
das convulsões, nem ser um substrato necessário para sua o cor
rência. Neste contexto, o Sistema Reticular Ativador parece exej
cer importante papel na origem do processo convulsivo (ESSIG ,
1964; SHARPLESS & JAFFE, 1966). Assim, as evidências sugerem
que as convulsões por abstinência a drogas parecem ser de ori_
gem subcortical. Desta forma, o aumento de susceptibilidade do
cõrtex isolado cronicamente, quer seja cirúrgica ou farmacologi_
camente, a atividade convulsiva, dever-se-ia ao "desuso" funcio
nal prolongado, acrescido de diversas mudanças degenerativas e/
ou regenerativas que poderiam ocorrer neste cõrtex isolado
(SHARPLESS & JAFFE, 1 966 ) .
A convulsão em última análise, consistiria
numa descarga elétrica sincrônica excessiva de grupos de neurõ
nios dentro do SNC, com concomitante alteração de suas funções
(FREEMAN & LIETMAN, 1973). Os processos neuroquímicos e neuro
fisiológicos envolvidos nas convulsões seriam os mesmos emprega^
dos na função cerebral normal, sendo modulados por mecanismos
inibitõrios que normalmente impedem o disparo sincrõnico. WARD
& SCHMIDT (1961) propuseram que as células do foco convulsivo
teriam falta de estimulação aferente normal, sendo esta suges^
tão fortalecida pela observação de uma redução de terminais
97.
sinápticos nos neurônios deste foco. Esta redução na estimula^
ção aferente poderia tornar estas células supersensíveis, sendo
esta susceptibilidade, talvez, semelhante aquela produzida por
desnervação no Sistema Nervoso Periférico. Os mesmos autores
observaram que o foco convulsivo era eletricamente negativo em
relação ao côrtex vizinho, fato que sugere uma despolarização
parcial deste agregado de células. Deste modo, o limiar de di:s
paro destas células do agregado poderia ser menor que o das cj?
lulas normai s .
Hã vários mecanismos pelos quais as células
supersensTvei s do foco poderiam ser disparadas. Embora este fa
to não seja concernente ao presente trabalho, sabe-se que as
descargas excessivas e periódicas desse grupo de células podem
ser devidas a um ou mais dos seguintes mecanismos básicos: alte^
rações na concentração do Ton Ca2+, pois uma redução nessa coji
centração aumenta a entrada de sódio e a susceptibilidade e cojn
vulsões; alterações na estrutura da membrana celular, talvez
proteicas, que poderiam facilitar o aparecimento de convulsões;
processos que afetam a bomba de sõdio-potãssio, aumentando ou
reduzindo o potencial de repouso da membrana celular , alterando,
desta forma, o limiar convulsivo;anormalidades da glia, cujas
células seriam incapazes de manter o meio extracelular necessjí
rio para a função neuronal normal, absorvendo especificamente
potássio, reduzindo assim a taxa intracelular deste Ton, com
aumento conseqüente da excitabilidade nervosa ( ZUCKERMANN &
GLASSER, 1970).
Além, desses fatores, diversas evidencias
experimentais sugerem que o limiar a convulsões pode ser altera^
do pela modificação de neurotransmi s sores centrais, estando es
tes envolvidos na iniciação, propagação e término das convu^
sões. Os neurotransmissores ocupam uma posição especial na área
bioquímica do estudo das convulsões. Por outro lado, anormal ida^
des nas concentrações de muitas substâncias, incluindo água ,
98.
eletrõlitos, gases sanguíneos, vitaminas e hormônios também in
fuenciam a susceptibilidade convulsiva (MAYNERT, 1969). Desta
forma, algumas destas alterações podem exercer influencias dire
tas na função neuronal quiça mais importante que as alterações
na síntese, armazenamento ou liberação de neurotransmissores em
s i .
Desde que CHEN et alii (1954) relataram que
a reserpina diminui o limiar convulsivo induzido por eletroch^
que e penti1enotetrazol em camundongos, a relação entre monoami_
nas cerebrais e a susceptibilidade a convulsões tem sido estuda^
da em vãrios tipos de convulsões experimentais, como convulsões
por eletrochoque (DE SCHAEPDRYNER et alii, 1962; AZZARO et
alii, 1 972 ; KlLIAN & FREY, 1973), por penti1enotetrazol (LESSIN
& PARKES, 1959 ; CORCORAN et alii, 1973) e por estímulo audioge^
nico (LEHMAN, 1967, 1970, 1977; BOGGAN & SEIDEN, 1971; JOBE et
alii, 1973). Os resultados desses trabalhos sugerem que os tra
tamentos farmacol õgi cos que reduzem os níveis de monoaminas cji
rebrais, geralmente, aumentam a susceptibilidade ã convulsões,
enquanto que aqueles que elevam esses níveis reduzem a sensibi^
lidade convulsiva (KOE & WEISMANN, 1 966 ; WADA et alii, 1 972 /,
COX & LOMAX, 1 976 ; SAWAYA et alii, 1 978; MASON & CORCORAN, 1 9 79 ).
Entretanto, não se chegou ainda a qualquer conclusão acerca de
qual neurotransmissor-dopamina , noradrenalina , serotonina, ace
tilcolina ou GABA-estaria mais intimamente envolvido com a sus^
ceptibi1ida de convulsiva.
A este respeito, muitos pesquisadores obser^
varam que a depleção, por diversas metodologias, das concentra^
ções endõgenas cerebrais de no radre na 1 i na , dopamina e serotoni_
na, geralmente, reduzem o limiar a convulsões induzidas por eljí
trochoque máximo (PR0CK0P et alii, 1959 ; GRAY & R A U H , 1967;CHEN
et alii, 1968; McKENZIE & S0R0K0, 1972; FUKUDA et alii, 1975 ;
BROWNING & MAYNERT, 1978; JOBE et alii, 1978), eletrochoque
mínimo (DE SCHAEPDRYVER et alii, 1962; AZZARO et alii, 1972 ;
WENGER et alii, 1973), penti1enotetrazol (LESSIN & PARKES,1959;
CORCORAN et alii, 1973, 1974; FARIELLO & HORNIKIEWICZ, 1979) e
estimulação sonora (SCHLESINGER et alii, 1965 , 1968a , 1968 ;B0GGAN
& SEIDEN, 1971; JOBE et alii, 1973). Algumas metodologias empre^
gadas, porém, como a administração de reserpina, tetrabenazina
e/ou 6 -hid ro xi do pa mina, levam a uma redução nos níveis das tres
monoaminas, tornando difícil a avaliação do papel relativo das
mesmas na regulação do limiar convulsivo. Em adição, mesmo estui
dos empregando compostos que alteram seletivamente os nTveis
dessas aminas cerebrais não auxiliaram muito o esclarecimento
da modulação das convulsões, pois o fato de diferentes espécies
animais, assim como de diferentes meios de indução de convu]_
sões e diferentes compostos serem empregados nesses estudos,
contribuiu para a enorme variação nos resultados encontrados ,
dificultando a aceitação das conclusões propostas. Devemos 1 em
brar também que os nTveis de monoaminas cerebrais representam
uma somatória das interações complexas entre os vários mecanis^
mos intracelulares, como sTntese, armazenamento, liberação, re
captação e metabolismo, de forma tal que os nTveis dessas monoji
minas de "per se", não são suficientes para descrever o relacic)
namento entre elas e a su speptibi1idade convulsiva. Além disso,
LEHMAN ( 1 967) propôs que o fator mais importante,re1 acionadocom
a severidade convulsiva,seja a quantidade de monoamina dispon_T
vel nos sTtios receptores, ao invés do nTvel total de monoami_
nas, fato este fortalecido por KELLOGG (1976).
Alguns trabalhos tem sugerido que os siste
mas colinergicos possam estar envolvidos na propagação das coji
vulsões por estimulação elétrica da amígdala (JASPER, 1 969 ; MA][
NERT, 1969; GARDNER & WEBSTER, 1977); para outros, as catecola
minas seriam inibitõrias em algumas partes do SNC e inibiriam
a liberação de acetilcolina (BLOOM et alii, 1965; McLEHAN &
YORK, 1967; JASPER, 1970). Neste sentido, a desinibição desse
ne urotransmissor, quando da administração de reserpina e / ou
1 0 0 .
6-hidroxidopamina , potenciaria as convulsoes (STONE et alii ,
1957 ; ZABLOCKA ,1 963; ARNOLD et alii, 1973; MELDRUM et alii
1975; EBEL et alii, 1979). Em adição a esses estudos, p papel
inibitõrio do ãcido gama-aminobutírico (GABA) no controle da
susceptibilidade ã convulsões induzidas por diversas metodolc)
gias e na patogenese das epilepsia, tem sido discutido por dj
versos autores (RECH & DOMINO, 1960 ; MAYNERT & K A J , 1962 ;R0A et
alii, 1964; T O W E R , 1976; SCHECHTER et alii, 1977; BENEDITO,1978;
COOPER et alii, 1979; FREY et alii, 1979; RIBACK et alii, 1979).
Assim, diversos trabalhos vem rei aci onando os áci dos g a m a - a m i n o
butírico (GABA) e L-glutãmico com os distúrbios convulsivos
(MELDRUM, 1 975 ; TOWER, 1976 ), parecendo ser a reação entre es
ses dois ácidos fator muito importante para a manifestação coji
vulsiva (BENEDITO, 1978), pois o ãcido glutâmico administrado
intraventricular, intracarotídea ou intracerebralmente produz
convulsões, e estas podem ser impedidas pelo GABA (MAYNERT ,1969).
W00DBURY & ESPLIN (1959) chamaram atenção
para o fato de que a medida do limiar a convulsões, não interes^
sando o tipo de estimulo eliciador, envolve outros fatores alem
da simples aplicação do estímulo requerido para a excitação i n i_
ciai dos neurônios envolvidos. Assim, para uma convulsão mínina
ser evocada, e necessário que um número substancial de neurônios
descarregue num período finito de tempo. Esses autores denomin^
ram este grupo de neurônios de "oscilador" para distinguí-lo do
foco convulsivo ou es tímui o que serve para dispará-lo. Desta
forma, para uma convulsão clônica ser evocada, esse grupo de
neurônios localizados no tronco cerebral superior, o "oscilador",
deve ser excitado. A sua ativação vai depender de sua sensibili_
dade ao estímulo experimental como, por exemplo, o som de uma
intensidade adequada (JOBE et alii, 1973; SWINYARD, 1973). Os
sistemas de neurotransmissores que parecem estar envolvidos no
disparo do "oscilador", são o colinergico e o GABArninêrgico
(MAYNERT, 1979). A noradrenalina endõgena parece ter pouca ou
1 01 .
nenhuma influencia na sensibilidade deste componente do mecanis_
mo convulsivo, mas esta relacionada com a propagação desta ati_
vidade (LEHMAN & BUSNEL, 1963). Assim,seu principal papel nos
fenômenos convulsivos seria inibir o espalhamento da atividade
convulsiva pelo cérebro (JOBE et alii, 1973). A serotonina, por
sua vez, teria papel semelhante, e sua depleção, assim como a
de noradrenal i n a , "liberaria" a influência inibitôria da trans^
missão nervosa, levando a uma maior susceptibilidade aos estí
mulos convulsivos(BONNVCASTLÉ et alii, 1957; CHEN & BOHNER ,
1961; KOE & WEISSMAN, 1966; SHCLESINGER et alii, 1968).
As convulsões induzidas por diversas meto
dologias experimentais na abstinência de diferentes drogas,são
nada mais que uma manifestação da susceptibilidade aumentada
do tecido cerebral ã atividade convulsiva, apôs um prolongado
período de depressão. Essa excitabilidade aumentada envolveria
não sÕ o cérebro anterior, como também um desarranjo da ativi_
dade em estruturas subcorticais como o hipocampo, e segundo
SWINYARD (1973) parecem ter mecanismos bioquímicos comuns, que
envolvem de uma forma ou outra os diversos neuro-transmissores
centrai s .
Nossos resultados indicam que os animais
privados abruptamente de DPH apresentaram-se mais susceptíveis
ãs convulsões induzidas por diferentes métodos, no período com
preendido entre 48 e 72 horas após a remoção da droga, período
este coincidente com a hiperatividade observada nos animais ex
perimentais, quando no campo-aberto. Assim, os animais do grjj
po experimental apresentaram ãs 72 horas uma exacerbação da
resposta ao estímulo audiogênico, indicada pelo aparecimento
de diversos graus de ati vi dades motoras convulsivas, o que não
ocorreu com os do grupo controle (TABELA XIII e FIGURA 10). Iri
teressante ressaltar o fato de que ãs 48, 72 e 144 horas (TABE
LA XIV e FIGURA II) os animais do grupo experimental apresentji
ram uma menor defecação na caixa de estimulação audiogenica ,
fato que parece não ser indicativo de menor reatividade emocio^
nal , uma vez que, como já foi dito, poderia ser conseqüente do
prévio aumento de eliminação fecal nas gaio las-moradia.
Sabendo-se também que uma nutrição inadequa_
da poderia levar a uma redução na quantidade de vitamina Bg,que
e fundamental para o funcionamento adequado do SNC de mamíferos,
e que uma deficiência desta vitamina resulta em convulsões (TOWER
1956 ; LOTT et alii, 1978), por redução nos níveis de GABA, te_s
tamos as convulsões induzidas por estímulo sonoro em animais
privados de comida por um período idêntico àquele em que os an^
mais do grupo experimental apresentaram redução de peso. No er
tanto, embora esses animais privados de comida tivessem uma hb
dução no peso corporal de cerca de 10% equivalente ã perda ot)
servada nos animais do grupo experimental, não se mostraram
mais sensíveis às convulsões que os do grupo controle, quando
submetidos ã estimulação audiogênica. Isto parece descartar, a
possibilidade de que a susceptibilidade aumentada ãs convulsões
dos animais privados abruptamente de DPH em nossos experimentos,
fosse conseqüente a uma redução de vitamina B 6 , devido a uma
menor ingestão de comida por esses animais.
Quanto ãs convulsões induzidas por eletro
choque transcorneal máximo, os animais do grupo experimental
apresentaram ãs 48 horas um tempo de flexão menor, e um de exteji
são maior que os do grupo controle (TABELA XV e FIGURAS 12 e 13).
Sendo característico de drogas anticonvulsivantes um aumento na
duração da flexão e uma redução da extensão (TEDESCHI & SWINYARD,
1958). Nossos resultados parecem indicarique os animais do gri[
po experimental apresentaram-se mais sensíveis ã convulsão indjj
zida por eletrochoque máximo. Isto é fortalecido pela análise
da relação "tempo de extensão/tempo de flexão" (FIGURA 15), que
ê inversamente relacionada ã atividade anticonvu1sivante de uma
determinada droga (CARLINI et alii, 1973), e que ã 48 horas foi
maior nos animais do grupo experimental.
103.
Essa maior sensibilidade convulsiva dos anj[
mais do grupo experimental, foi evidenciada também quando se
empregou penti1enotetrazol para indução de convulsões ( TABELA
XVI e FIGURA 16). Com efeito, esses animais mostraram um desvio
ã esquerda na curva dose-resposta ao penti1enotetrazol , fato
que sugere, fortemente, ser esta sensibilidade de exarcebada
ãs convulsões, a tradução de um fenômeno de supersensibi1idade
central (SH AR PLESS, 1969 ; TARSY & BALDES SARINI, 1974; FLEMING,
1 976 ). Como jã discutido anteriormente, todas essas metodoljD
gias empregadas para a indução de convulsões parecem ter como
mecanismo bãsico alterações nos nTveis de catecolaminas - nora
drenalina, dopamina e/ou serotonina. Em adição a esses resulta
dos, a indução de convulsões por intermédio de métodos que, pos^
sivelmente interfiram com os nTveis de GABA cerebrais, como a
picrotoxina (TABELA XVII e FIGURA 17) e o ãcido 3-mercapto - pro
piõnico (TABELA XVIII), também indicam que os animais do grupo
experimental estavam mais sensTveis ãs convulsões 72 horas apõs
a retirada abrupta do tratamento crônico com DPH. A constatação
de um desvio ã esquerda da curva dose-resposta também a picrotc)
xina nos animais privados de DPH, fortalece nossa sugestão ante^
rior de que o tratamento crônico com DPH levaria ao desenvolv^
mento de um fenômeno de supersensibi1idade central, que se
manifestaria como o síndrome de abstinência, apos sua retirada
abrupta. Esse sTndrome se caracterizaria por uma hiperatividade
e uma susceptibilidade aumentada a qualquer estTmulo convulsivo.
Como jã salientado quando das considerações
sobre atividade geral, esses resultados poderiam ser decorreni
tes do "stress" conseqüente aos tratamentos empregados. Nesse
particular,embora simples, uma das indicações da atividade adre
nocortical que tem sido tradicionalmente empregada para mensu^
rar o grau de "stress" a que os animais estão sujeitos, é o
peso relativo das glândulas adrenais desses animais ( BRAIN e
BENTON, 1979). Nesses estudos o peso relativo do tecido adrenal
é considerado diretamente correlacionado ã quantidade de "stress"
104.
a que os tpesmos estão sujeitos. Assim, animais que passaram por
maior "stress" apresentariam glândulas adrenais mais pesadas.
Nossos resultados indicam que os animais privados de DPH tinham
glândulas adrenais mais pesadas que os do grupo controle, às
24 e 48 horas (TABELA XIX e FIGURA 18). Raciocinando como acima
exposto, esses animais estariam mas "estressados" e, portanto,
mais respondentes ã estimulação externa. No entanto, esse tipo
de mensuração do nTvel de atividade da glândula adrenal e bas^
tante grosseiro, pois não leva em consideração as mudanças rel£
tivas no peso do cõrtex e/ou medula adrenal, o que pode ser de
grande importância, uma vez que cada um desses componentes g 1 ajn
dulares secreta substâncias especificas; também não leva em coji
ta o peso da cápsula de tecido conjuntivo que envolve a glãndjj
la, e que pode variar consideravelmente de um animal para o j
tro; e finalmente, não considera o conteúdo de sangue da g 1 âjn
dula, fatores estes que podem alterar sensivelmente o peso g 1 a_n
dular. Deste modo, seria necessário o emprego de outros estudos
complementares como estudos histoquímicos e bioquímicos, a fim
de se obter uma avaliação fidedigna da atividade adrenocortical.
Além do mais, como sugerimos, a ausência de alterações nas fre
quência e duração de limpeza apontam como direção a ausência
de "stress" nos animais do grupo experimental. Mesmo assim, se
estivesse presente, o efeito seria oposto ao observado. De fato,
no que diz respeito a convulsões, sabemos que o "stress", aumein
tando a atividade catecolaminérgica no cérebro, retardaria o
desenvolvimento das mesmas (BARCHAS & FREEDMAN, 1963; GORDON et
alii, 1966 ; CORRODI e t .a 1i i ,.1971 ) . Nossos dados mostram que os
animais do grupo experimental tinham não sõ glândulas adrenais
mais pesadas como também apresentavam maior susceptibilidade a
estímulos convulsivos.
Recentemente tem surgido relatos de coréias
e distonias em associação com a intoxicação por DPH ( CHADWICK
et alii, 1976; ELLIOTT et alii, 1977), sendo que tais síndro
mes extrapiramidais não tem sido, entretanto, observados com
105.
outros anticonvulsivantes. As discinesias produzidas por DPH
são semelhantes ãs produzidas por drogas anti psicoticas(CHADWICK
et alii, 1976), que acredita-se sejam resultantes de um efeito
dos neurolepticos nos receptores dopaminérgicos centrais ( KLA
WANS, 1973; MARSDEN, 1973). Existem algumas evidencias de que a
DPH possa possuir propriedades farmacolõgicas semelhantes, pois
esta droga diminui, em homens, a resposta terapêutica a L - DOPA
na doença de Parkinson, e bloqueia o rodar induzido por L - DOPA
em roedores com lesões nigroestriatais unilaterais (MENDEA et
alii, 1975), assim como o comportamento estereotipado induzido
por apomorfina (ELLIOTT et alii, 1977; DE LIMA & PALERMO NETO,
1 979 ). Tais ações bloqueadoras dopami nérgi cas poderiam ser ines^
peradas numa droga anti convul si v a n t e , uma vez que a administra^
ção de antagonistas dopami nêrgi cos resulta numa s us cepti b i 1 i da
de aumentada a convulsões (MELDRUM et alii, 1975). Entretanto ,
os mecanismos pelos quais a DPH influencia os sistemas dopami_
nérgicos permanecem incertos, embora sua ação pareça envolver
especificamente a ãrea estriatal (ELLIOTT et alii, 1977). Assim
sendo, é possível que para a compreensão do fato seja necessã
rio levarmos em consideração também a modulação da função estrj^
atai pelos sistemas colinérgicos, GABAminérgicos, serotoninérg^
cos e/ou noradrenérgicos (CHADWICK et alii, 1975, 1976, 1977 ,
1978; ELLIOTT et alii, 1977; LUDHORF & L U N D , 1977). Ademais, o
o balanço existente entre estes sistemas poderia ser alterado
pela DPH, levando ã liberação de processos excitatórios, o que
acarretaria uma hiperatividade e um aumento na sensibilidade
convulsiva, de forma semelhante ao proposto por PALERMO NETO
(1979) para o barbital sÕdico.
No entanto, os mecanismos pelos quais a DPH
interfere com os níveis de dopamina e de outros neurotransmisso
res centrais permanecem desconhecidos. A este respeito, sabemos
que a DPH bloqueia vários processos de liberação de neurotranj;
missores dependentes de cálcio como o de noradrenalina, em fatias
106.
de cérebro (PINCUS & LEE, 1973) e nas junções neuromusculares
(YAARY çt alii, 1977), por ação ao nível de proteínas ãs quais
a DPH se liga, inibindo assim sua fosforilação, processo este
dependente do cálcio. BONNYCASTLE et alii (1957) relataram que
a DPH aumenta a concentração de serotonina no cérebro de ratos.
GREEN & GRAHAME-SMITH (1975) demonstraram que a DPH aumenta o
"turnover" de serotonina sem alterar o seu nível cerebral. Em
homens, a DPH aumenta as concentrações dos metabõ 1 itos de seroto
nina e de dopamina, ácido 5-hi droxi-i ndol acéti co e ácido homova^
nílico, respectivamente, no liquido céfalo-raquidiano (CHADWICK
et alii, 1975; REYNOLDS, 1975). Por outro lado, as hidantoínas,
que são análogos estruturais do ácido gama-aminobutTrico (GABA),
poderiam competir com o mesmo em altas doses (MELDRUM, 1975) e
assim resultar em um decréscimo dos níveis de GABA (HITCHCOCK &
GABRA-SANDERS, 1977), o que, talvez, levaria a uma sensibilida^
de convulsiva exarcebada.
Como citado anteriormente , a identificação
dos fatores neuroquTmi cos associados ã susceptibilidade a coji
vulsões tem sido o objetivo de muitos pesquisadores, sem que se
tenha chegado a qualquer conclusão definitiva sobre o assunto .
Assim, é de extrema importância a análise das informações dispo
nTveis acerca da relação entre susceptibilidade a convulsões a
as concentrações de aceti1c o li na, noradrenalina, dopamina, sero
tonina, glutamato, GABA e glicina. Assim sendo, são necessários
experimentos nos quais sejam feitos tratamentos prévi os com di
versas substancias que modifiquem a atividade destes diversos
sistemas cerebrais, a fim de se identificar qual (i s ) o(s) sist£
ma ou sistemas centrais, envolvido(s) nessa sensibilidade e x a
cerbada a convulsões induzidas pelos diferentes estTmulos. Est£
dos preliminares jã foram feitos em nossos 1aboratõrios,indican
do que o pré-tratamento de animais privados de DPH com fenox^
benzamina (5mg/Kg), um bloqueador de receptores alfa- adrenérg^
cos (PALERMO NETO, 1979), ou escopolamina (30 mg/Kg), um blo
107.
queador de receptores muscarínicos (FRIEDMAN.et alii, 1969),pro
tege os animais das convulsões induzidas audiogenicamente. 0
mesmo não ocorre quando os animais são pré-tratados com halope
ridol (lmg/Kg), um bloqueador de receptores dopaminêrgicos
(JANS SE N, 1967).
Em adição a esses dados, salientamos o fato
de que a DPH leva a o .desenvolvimento.de - uma tolerância__ funcio
nal nos sistemas centrais, isto é, em última analise a uma s£
persensibi1idade central, jã comprovada experimentalmente por
alguns autores (DE SALVA, 1956; FREY & KAMPMANN, 1965). Devemos
lembrar, no entanto, que hã dois tipos distintos de tolerância:
uma denominada metabõlica ou dispos icional, que inclui mudanças
na absorção, distribuição, excreção e metabolismo, das drogas
que por sua vez levaria a uma redução na intensidade e duração
co contato desta comotecido onde exerce sua ação, o tecido alvo;
esta tolerância metabõlica pode ser induzida também por aumento
da síntese de enzimas microssomais hepãticas que metabolizam a
droga (CONNEY et alii, 1960), e também da ligação da mesma com
sítios não específicos, os receptores silenciosos (C0LLIER,1966).
0 segundo tipo de tolerância foi denominado funcional, tecidual
ou farmacodinãmica; inclui mudanças nas propriedades e funções
do tecido alvo, que fica menos sensível a exposição da droga;
exemplossão a redução de sensibilidade do SNC, ou outros Órgãos
alvo ã droga (KALANT et alii, 1971). 0 fato de não podermos
descartar ocorrência de uma tolerância matabõlica â DPH, pois
esta é metabolizada pelo fígado, não invalida, no entanto,nossa
sugestão da ocorrência de um fenômeno tolerância funcional por
desenvolvimento, possivelmente, de um fenômeno de supersensi bi_
lidade central, pois nossos resultados atestam este fato não só
pelo aumento observado em parâmetros da atividade geral (FIGURA
1 e 2), como pela maior sensibilidade convulsiva dos animais
do grupo experimental, caracterizada pelo deslocamento a esquer
da das curvas dose-resposta (FIGURAS 16 e 17).
1 0 8 .
CONCLUSÕES.
tratamento crônico com DPH, em doses crescentes, promove o de
senvolvimento de um fenômeno de supersensibi1idade central v^
sando, possivelmente, manter as condições de homeostasia do or
ganismo animal. Esse fenômeno se traduziria, na retirada abrujD
ta da droga, pelo síndrome de abstinência, caracterizado pelo
aumento da atividade locomotora e o aparecimento dos distúrbios
convulsivos.
111 .
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