Post on 17-Apr-2015
Inativação do Inativação do Cromossomo XCromossomo X
Monitores: Mariana Monitores: Mariana CoelhoCoelho
Paloma CruzPaloma Cruz
Rodrigo Rodrigo TeixeiraTeixeira
Início do desenvolvimento embrionário;
Compensação de dose;Homens X Mulheres (células
somáticas).
IntroduçãoIntrodução
É UM MECANISMO NORMAL!!!É UM MECANISMO NORMAL!!!
Corpúsculo de BarrCorpúsculo de Barr
Características do Características do ProcessoProcesso Hipótese de LyonHipótese de Lyon::
1) Nas células somáticas femininas, apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo;
2) A inativação ocorre cedo na vida embrionária (13°-16° dia);
3) É um processo aleatório e fixo.
Determina um mosaicismo somático.
Mosaicismo SomáticoMosaicismo Somático
ExemplosExemplos
Cor de pelagem ligada ao X, com
mosaico de manchas.
O alelo para pelagem preta reside num X, enquanto o
alelo para pelagem amarela reside no outro X.
Processo de inativação do XProcesso de inativação do X
XicXic (centro de inativação do X):
Localizado em Xq13.Contém o gene XIST.
XistXist (X-inactive-specific transcript):
É essencial para a função do Xic na iniciação da inativação do X, mas não é capaz de manter esse processo.É expresso apenas pelo alelo do X inativo.
Processo de inativação do Processo de inativação do XX
Produto de XIST RNAm envolve X, inativando-o (complexo RNA de XIST/corpúsculo de Barr).
Expressão de XIST silenciamento de outros genes desse cromossomo.
A ação do XIST sofre influência de outros genes: Tsix (presente em Xic, regula o gene XIST);Xce (escolha do cromossomo X ativo).
Retomando...Retomando...
Iniciação do processo de inativação:Iniciação do processo de inativação: controle pelo Xic. Ele é quem decide controle pelo Xic. Ele é quem decide quais os cromossomos X serão quais os cromossomos X serão inativados. Produz o transcrito Xist-inativados. Produz o transcrito Xist-RNA que encobre o X e inicia o RNA que encobre o X e inicia o silenciamento, ocorrendo com uma silenciamento, ocorrendo com uma cascata de mudanças na cromatina.cascata de mudanças na cromatina.
O Xic é um locus extremamente complexo!O Xic é um locus extremamente complexo!
Xic e XISTXic e XIST
Processo de inativação do Processo de inativação do XX
Primeiras linhagens celulares embrionárias:
XIST em níveis baixos em ambos os cromossomos até a escolha do cromossomo a ser inativado.
A seguir: XIST inicia processo, o qual
deve ser mantido através de mecanismos específicos nas linhagens celulares subseqüentes.
Processo de inativação do Processo de inativação do XX
Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, ela pode ser mantida sem a presença de XIST.
XIST
Células embrionárias
Células somáticas
INATIVAÇÃO DO X
X
ATENÇÃO!ATENÇÃO!
XIST ativo X inativo XIST inativo X ativo
Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo.
EpigenéticaEpigenética
É o estudo das mudanças É o estudo das mudanças funcionais dos genes que são funcionais dos genes que são mitótica ou meioticamente mitótica ou meioticamente herdáveis, mas herdáveis, mas não ocasionamnão ocasionam uma mudança na seqüência do uma mudança na seqüência do DNA.DNA.
Ex: Ex: MetilaçãoMetilação..
Manutenção da inativação Manutenção da inativação - METILAÇÃO- METILAÇÃO
XIST determina o padrão de inativação e inicia o silenciamento dos genes do cromossomo X
Para a manutenção da inativação:
Metilação!!!Metilação!!!
A metilação é um processo primariamente normal de inativação
de diversos tipos de genes.
Manutenção da inativaçãoManutenção da inativação
A metilação também está relacionada A metilação também está relacionada com a expressão do XIST.com a expressão do XIST.
Cromossomo X ativo: XIST Cromossomo X ativo: XIST hipermetiladohipermetilado
Ausência de Ausência de expressãoexpressão
Ação de histonas.Ação de histonas.
Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação
Expressam-se em ambos os cromossomos X.
Cerca de 25%; maioria em Xp.15% estão ativos em todas as células e
10% estão ativos em algumas células e inativos em outras.
Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos.
Região pseudoautossômica: homologia e crossing over com cromossomo Y.
Região com cópia correlata no Y, mas sem crossing over.
Região sem cópia correlata e sem crossing over com o Y.
Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação
Conseqüências clínicas:
Síndrome de
Turner (45,X).
Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação
Perfil da inativaçãoPerfil da inativação
Genes que escapam à Genes que escapam à inativaçãoinativação
Falhas na inativação Falhas na inativação XX
Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal.
Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.
Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória
Lyonização seletiva:Lyonização seletiva:
Preconiza a inativação do cromossomo X que tem uma mutação. Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos.
Lyonização negativa: Lyonização negativa:
Preconiza a inativação do X normal.
Heterozigotas manifestantes para Hemofilia (A e B), Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), Daltonismo, Síndrome de Wiskott-Aldrich, distúrbios oculares ligados ao X.
Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória
Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória
Mutação em XIST – em XIST – alteração no alteração no
processo!processo!
Inativação Não-Inativação Não-AleatóriaAleatória
GametogêneseGametogênese
No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo nas células diplóides somáticas.
A enzima ativa na reativação do X é a 5-azacitidina, a qual inibe a metilação da citosina.
GametogêneseGametogênese
A ausência de metilação torna o X ativo novamente.
A reativação ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST.
FIM!FIM!