METABOLISMO DE LÍPIDOS

BIOQUÍMICA

MEDICINA – UN. DE MENDOZA

2011 Dr. Carlos Cejudo

LÍPIDOS Y LIPOPROTEINAS EN

LA CLÍNICA

Ácidos Grasos Glicéridos Colesterol Esterificado

Fosfolípidos Glicolípidos Lipoproteinas

LÍPIDOS COMPLEJOS Lípidos simples + otros componentes

+ PO4H3 + Glúcidos + Proteínas

Fosfolípidos Glucolípidos Lipoproteínas

ol + Ac. Gr. + PO4H3No PO4 Fr. Lipídica + Proteínas

HDL

IDL

LDL

VLDLGlicerofosfolípidos

(deriv. de Ac. Fosfatídico)

Fosfatidilcolina (lecitina)

Fosfatidiletanolamina (cefalina)

Esfingofosfolípidos

Esfin. + Ac. Gr. + PO4H3 + colina

(esfingomielina)

Glicoesfingolípidos

Cerebrósidos

Esfingosina

+ Ac. Gr.

+ Monosacárido

Gangliósidos

Esfingosina

+ Ac. Gr.

+ Oligosacárido Hexosas y

1 a 3 restos de Ac.

Acetilneuramínico

Ac. Fosfatídico: glicerolAc. Graso

Ac. Graso

PO4H3

Colina = AminoalcoholEsfingol = Esfingosina

CH2OH-CH-CH-CH=CH-(CH2)12-CH3

NH2 OH

Glicerol Estingol

Ceramida

FPSF

FOSFOLÍPIDOSGLICERIDO

Movilización y Transporte de grasas

A partir de tres fuentes:

• Grasas consumidas de la dieta

• Grasas almacenadas en las células en forma de GOTICULAS de lípidos

• Grasas sintetizadas en un órgano y exportadas a otro

Origen de las grasas del organismo

Por el hígado que las traslada al intestino a

través de la bilis

2. Ingreso exógeno a través de la dieta

EstómagoHígado

Torrente sanguíneo

Intestino

Vesículabiliar

Tejido muscular

Tejido adiposo

1. Síntesis interna:

Lipoproteína - Estructura

QUILOMICRONES:

Lugar de síntesis: Intestino

Función: Transporte de Triglicéridos y Co dietario

Densidad: Menor de 0,95 g/ml

Contenido lipídico: El 90 % Tg dietarios

Contenido apoproteico: Apo B-48 y además según

su estadío Apo AI , Apo A IV

LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD: VLDL

LUGAR DE SINTESIS Y SECRECION: Hígado

FUNCION: Transporte de Tg de síntesis endógena.

Redistribución de Ac. Grasos a los

diferentes tejidos .

DENSIDAD: Rango de 0,95 a 1,006 g/ml.

CONTENIDO LIPIDICO: 60% de triglicéridos, 20 % de

colesterol, resto fosfolípidos

CONTENIDO APOPROTEICO:

Apo B100, Apo CI CII, Apo CIII

ApoE

Catecolaminas – ACTH Insulina

Glucagón – LH – Prolactina Ac. Nicotínico

Adenilato ciclasa

AMPc

Protein quinasa A (PKA) TAG

▬P

Glicerol + Ac. Grasos

INSULINA

LIPASA LIPASA

PROTEIN FOSFATASA

+ ▬

+

LIPOPROTEINAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL)

ORIGEN: Del catabolismo parcial de las VLDLDENSIDAD: 1,006 a 1,19 g/ml.CONTENIDO LIPIDICO: Mas colesterol - menos trigliceridosCONTENIDO APOPROTEICO: Más Apo B100 y menos de

ApoE y Apo CII.FUNCION: Aporta sus componentes al hígado y origina

LDL, por ser sustrato de LH.

LIPOPOTEINAS DE BAJA DENSIDAD: (LDL)

ORIGEN: Degradación final de IDL DENSIDAD: 1,019 a 1,063CONTENIDO LIPIDICO: Colesterol esterificadoCONTENIDO APOPROTEICO: Casi exclusivo de Apo B100FUNCION: Distribución de Co a tejidos que lo requieran y regula la biosíntesis de Co a través de su unión a receptores LDL

.

LIPOPROTEINAS DE ALTA DENSIDAD: HDL

ORIGEN: Hígado principalmente. También en intestino.

DENSIDAD: de 1,063 a 1,210 g/ml

CONSTITUCIÓN: 50 % por apoproteinas ( Apo AI, Apo AII,

Apo E y Apo C I, II y CIII) 50% de contenido lipídico (del cual

el 40% es colesterol y el 60% restante son fosfolípidos y escasos

triglicéridos).

FUNCIÓN: Vehiculiza el colesterol desde tejido hacia el hígado

(transporte reverso del colesterol). Transferencia de

apolipoproteinas a Qm y VLDL.

APOPROTEINAS

TIPOS LIPIDO TRANSPORTADO APOPROTEINA

QUILOMICRONES TG. DIETA COL. DIETA

A1, A2, A4, B48, CI, CII, CIII, E, H.

QUILOMICRONES-Remanentes

COL. E, B48.

VLDL TG. ENDÓGENOS B100, CI, CII, CIII, E.

IDL ESTERES COL. TG. ENDÓGENOS. B100, CII, CIII, E.

LDL ESTERES COL. ENDG. B100

HDL (HDL-1 y HDL-2)

ESTERES COL. ENDG. A1, A2, CI, CII, CIII, E, D.

Nombre de LP según mov. eléct.

Nombre de LP según densidad Densidad

Ubicación en relación al proteinograma eléct.

Quilomicrones

-lipoproteínas

Pre -lipoproteínas

-lipoproteínas

Quilomicrones

De baja densidad (LDL)

De muy baja densidad (VLDL)

De alta densidad (HDL)

0,95

1.006-1,063

0,95 -1.006

1,063 – 1,21

Origen

Beta

Alfa2

Alfa1

INTESTINO

HDL(naciente)

HÍGADO

LÍPIDOS EXÓGENOS

LÍPIDOS ENDÓGENOS

TAGTAG TAG TAG

TAGTAG TAG TAGTAG

E ColTAG

HÍGADO

Endocitosis

Todos los tejidos

Endocitosis

E ColE Col E Col

E Col

E ColTAG

E ColTAG E Col

E Col

B-48

QuilomicronesB-48

E

C-IIC-II

B-48

E

AG Tej. Adiposo TAG (depósito)

Tej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)

Rte

B-48 E B-48

IDL

LpL (Capilares)

TejidosCol

Receptores

Receptor LDL

E Col

A-1HDL2

(maduro)

LCATLipasa

hepáticaHDL3

ColTejidos

B-100 B-100 B-100

C-II

C-II

LpL (Capilares)

B-100

E B-100

LDLVLDL IDL

AGTej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)

Tej. Adiposo TAG (depósito)

Lipasahepática

Más del50 % de IDL

Ap CApo E

Apos C y E

Apos C y EC-II

E Col

LH

E

ApE

ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO LIPOPROTEICO

LPL - Lipoproteinlipasa Apo CII - Inductor: Insulina

LH - Lipasa Hepática Inductor : Insulina

LCAT - Lecitina-colesterol acil transferasaApo A 1

TRIGLICÉRIDO-HIDROLASA: LIPASA HORMONO- SENSIBLE:

Inhibida por INSULINA

RECEPTORES DE LIPOPROTEINAS

RECEPTORES LRP (familia de proteínas relacionada con los receptores LDL) en la membrana del hepatocito

RECEPTORES B:E para LDL

RECEPTORES E para Qm e IDL

RECEPTORES SCAVENGER para LP modificadas

INTESTINO

HDL (naciente)

HÍGADO

LÍPIDOS EXÓGENOS

LÍPIDOS ENDÓGENOS

TAGTAG TAG TAG

TAGTAG TAG TAGTAG

E ColTAG

HÍGADO

Endocitosis

Todos los tejidos

Endocitosis

E ColE Col E Col

E Col

E ColTAG

E ColTAG E Col

E Col

B-48

QuilomicronesB-48

E

C-IIC-II

B-48

E

AG Tej. Adiposo TAG (depósito)

Tej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)

Remanente

B-48 E B-48

IDL

LpL (Capilares)

TejidosCol

Receptores

Receptor LDL

E Col

A-1HDL2

(maduro)

LCATLipasa

hepáticaHDL3

ColTejidos

B-100 B-100 B-100

C-II

C-II

LpL (Capilares)

B-100

E B-100

LDLVLDL IDL

AGTej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)

Tej. Adiposo TAG (depósito)

Lipasahepática

Más del50 % de IDL

C Apo EApos C y E

Apos C y E C-IIE Col

LH

E

E

TRANSPORTE REVERSO DEL

COLESTEROL

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL

Células Periféricas

HígadoCL CE

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL

1- Eflujo del Colesterol

Células Periféricas

CL

pre 2

CL

CL CL

pre 1

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL

2- Esterificación del Colesterol

CL LCAT apoA-I

pre 1

CE rich

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL

3- Transferencia de Colesterol Esterificado

CE

HDL

TG

CETPLDL

VLDL- Qm

CE rich

TG rich

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROL

4- Aporte de CE al Hígado

Lipasa Hepática

B –E receptor

apoE

VLDL

LDL

CE rich HDL

TG rich HDL

Hígado

INTESTINO

HDL(naciente)

HÍGADO

Lípidos exógenos

Lípidos endógenos

TAGTAG TAG TAG

TAGTAG TAG TAGTAG

E ColTAG

HÍGADO

Endocitosis

Todos los tejidos

Endocitosis

E ColE Col E ColE Col

E ColTAG

E ColTAG E Col

E Col

B-48

QuilomicronesB-48

E

C-IIC-II

B-48

E

AG Tej. Adiposo TAG (depósito)

Tej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)

Remanente

B-48 E B-48

IDL

LpL (Capilares)

TejidosCol.Li Receptores

Receptor LDL

E Col

Lp A-1 HDL2

(maduro)

LCATL.H

HDL3

ColTejidos

B-100 B-100 B-100

C-II

C-II

LpL (Capilares)

B-100

E B-100

LDLVLDL IDL

AGTej. Muscular Oxidación (CO2+H2O+~P)

Tej. Adiposo TAG (depósito)

Lipasahepática

TAG

C-II E Col

LH

E

CETP

Transporte reverso del colesterol

Pre-HDL

HDL

Free cholesterol

LCAT

PLTP

LPL

Chylomicron

Esterifiedcholesterol

Hepatocyte

ABCA-1SRB-1

Peripheralcell

ChinettiG, LestavelS, BocherV, RemaleyAT, NeveB, Torra IP, Teissier E, MinnichA, JayeM, Duverger N, BrewerHB, FruchartJC, ClaveyV, Staels B Nat Med2001 Jan;7(1):53-8

TRANSPORTE REVERSO DEL COLESTEROLPAPEL DE LAS APOPROTEINAS A I Y A II

HDL

HDL

HÍGADOTEJIDOS PERIFE-RICOS

ENZIMAS ASOCIADAS A HDL

LCATCETP

PON

PAF

PLTP

HDL

HIPERLIPEMIASSinónimo: hiperlipoproteinemia.Representa la elevación plasmática de la concentración de colesterol; de triglicéridos o de ambos. DISLIPIDEMIAS

Representa alteración de los lípidos plasmáticos que incluyen Co total elevado; Co de LDL, aumento de TG y descenso de Co de HDL

ATEROGENESISInicio y constitución de la placa ateromatosa.

Dislipemia

• Alteraciones Cuantitat.• TG• COL Total• Co – LDL• Co - VLDL• Co – no HDL• Apo B• Co – HDL• Apo A I

• Alteraciones Cualitativas• Modificaciones en:• Composición química de Lp• Funcionalidad de Lp• Actividad de enzimas y proteínas transportadoras• Receptores

Micro y Macroangiopatías

Dislipidemia

macroangiopatías microangiopatía

Intima (Endotelio)

Adventicia (Fibroblastos,Vasa Vasorum)

Media (Músculo Liso,Fibras Elásticas)

Elástica Interna

Elástica Externa

Arteria “Sana”Fenotipo diferenciado

y quiescente

Tapa Fibrosa

Núcleo Lipídico

Macrófagos

LESIÓN NEOINTIM

A

Lesión avanzada

Lamina elásticainterna

Células musculares lisas

Lamina basal

Capa media

Endotelio

Inicio de formación de una placa de colesterol (ateroma).

1. Algunas moléculas de colesterol se adhieren al endotelio, una capa muy fina que recubre los vasos, dañado por turbulencias, HTA, hipercolesterolemia, tabaco etc.

2. El endotelio alterado, permite el paso de LDL colesterol y monocitos.

3. Paso de moléculas de LDL colesterol a la capa media de la pared de la arteria y oxidación de las mismas, etc.

4. Paso de monocitos ó macrófagos (células que, entre otras cosas, fagocitan, “comen”, la grasa) a la capa media. etc

Luz del vaso

12

34

MODIFICACIÓN EN LA ESTRUCTURA DE

VLDL

VLDL CON MUCHO COLESTEROL (BETA VLDL)

VLDL DE PACIENTES CON SEVERAS

HIPERTRIGLICERIDEMIAS

VLDL CON Apo E ANÓMALA

MODIFICACIÓN EN LA ESTRUCTURA DE IDL

IDL RICA EN TRIGLICÉRIDOS

IDL QUE CONSERVE LA Apo C (en diabéticos)

IDL CON Apo E ALTERADA (frecuente)

IDL AUMENTADA PORQUE LA LH SEA DEFICITARIA

LIPOPROTEÍNAS MODIFICADAS:

MODIFICACIONES EN LA ESTRUCTURA DE LDL

LDL ACETILADA

LDL CARBAMILADA

LDL GLICOSADA

LDL RICA EN TRIGLICÉRIDOS LDL PEQUEÑA Y DENSA

LDL OXIDADA Lp(a)

Oxidables

Propiedades aterogénicas de pequeñas y densas

• Disminución en la unión a receptores –LDL.

• Mayor pasaje y retención en pared arterial.

• Mayor oxidabilidad.

• Fuerte asociación con hipertrigliceridemia.

• Marcador de insulina resistencia.

LIPOPROTEINA “a” (Lp a)

COMPOSICIÓN: Una lipoproteína LDL unida a

través de la Apo B 100 por puentes di sulfuro a

una glicoproteÍna apo (a) para formar una Lp(a)

CONSTITUCIÓN: Por estar unida a LDL, tiene

Apo B100, colesterol y fosfolípidos.

EFECTOS: Aterogénicos y trombogénicos.

OXIDACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS

• DÓNDE ? = En un microambiente de la pared arterial.

• POR QUÉ ? = No se encuentra protegida por antioxidantes plasmáticos.

• CÓMO ? = Por acción de sustancias reactivas del oxígeno (ERO) o enzimas como 15-lipooxigenasa.

• QUIÉN ? = Tanto los lípidos como las proteínas están sujetos a oxidación.

PUFA: Reacción en cadena – Hidroperóxidos y Aldehidos.

Colesterol: Oxisteroles.Proteínas: Fragmentos de Apo B 100.

¿De qué depende la oxidación de LDL ?

FACTORES QUE DEPENDEN

DE LA LIPOPROTEINA

FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO

- Contenido en ác. grasos poliinsat.- Anti-ox liposolub.(Vit E, b-carot...)- Grado de glicosilación- Modificaciones en su estructura

- Radicales libres- Metales: Cu2+, Fe2+, Se2+, - Anti-ox plasmát, Vit C, SOD- HCY , ac.úrico - Producción de NO- Actividad a-oxidante de HDL

LDLox

Propiedades Aterogénicas de la LDL OX

• Es captada con más facilidad por los macrófagos• Es quimiotáctica para los monocitos y linfocitos T-• Inhibe la motilidad de los macrófagos en la pared

arterial.• Es citotóxica.• Altera la expresión génica, induciendo a la

producción de citoquinas y de moléculas de adhesión.

• Induce la proliferación de células musculares lisas. • Es inmunogénica y puede provocar la formación de

autoanticuerpos.

• Puede alterar los procesos de coagulación, como alteración de la agregación plaquetaria.

• Puede alterar las propiedades vasomotoras de las arterias coronarias.

Macrófago

CytoquinasFormación deplaca

Célula espumosa

Monocitos

Lp-PLA2

Moléculas deAdhesion

Liso-PCAG Ox

LDL oxidada

Rol de la Lp-PLA2 en la formación de la placa

POSIBLES MECANISMOS DE ATEROGÉNESIS

1) DAÑO ENDOTELIAL

2) FILTRACIÓN EN LA PARED ARTERIAL

3) ACCIÓN QUIMIOTÁCTICA E INMOVILIZANTE

4) TRANSFORMACIÓN DE MACRÓFAGOS EN CÉLULAS

ESPUMOSAS (FOAM CELLS)

5) MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE TEJIDO MUSCULAR LISO Y SÍNTESIS DE MATRIZ

6) FORMACIÓN DEL NÚCLEO NECRÓTICO

Propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de HDL

HDL CETP

Apo A-II

Apo A-I

PLTP

LCAT

Lp-PLA2PON 1

Propiedades antiaterogénicas de HDL

• Participa en la cascada lipolítica, a traves de intercambio de apoproteínas.

• Realiza el transporte reverso de Colesterol.• Protege de la oxidación a LDL, a través de

paraoxonasa, Apo AI; LCAT; CETP.

• Inhibe la síntesis y secreción de moléculas de adhesión VCAM – ICAM, SELECTINAS, INTEGRINAS

• Inhibe la síntesis de sustancias proinflamatorias (citoquinas, interleuquinas, prot. C reactiva, etc.) secretadas por el epitelio vascular.

• Inhibe la síntesis del factor activador de plaquetas. Impidiendo trombos plaquetarios.

HDL con propiedad antiaterogénica

disminuída:• Cuando están oxidadas. (por LDL)

• Cuando sea deficitaria en Apo AI y mayoritaria en Apo AII. (diabetes)

• Cuando sean proinflamatorias: En inflamaciones sistémicas como

parte de respuesta aguda. En períodos postquirúrgicos.

En pacientes con procesos

inflamatorios crónicos. (HPL, artr. etc)

Clasificación fenotípica de las dislipemias

Dislipemias secundarias

Indicación de los fármacos hipolipemiantes

Efectos pleiotrópicos de estatinas

1. Mejora la función vasomotora y la perfusión

miocárdica

2. Normaliza la disfunción endotelial asociada a

hipercolesterolemia

3. Inhibe la proliferación de células musculares lisas

4. Protegen a las LDL de las modificaciones oxidativas

5. Normalizan la agregabilidad plaquetaria y de los

hematíes

6. Modulan la respuesta inmunológica

Acciones de los fibratos sobre el mecanismo lipídico

F I N

Criterios diagnósticos de dislipemia

Resinas hipolipemiantes

Efectos colaterales de las resinas

• n

 Organo o Sistema

Efecto Secundario

Electrolitos (Pacientes con Colestiramina)

Acidosis hiperclorémica en niños y pacientes con Insuficiencia renal

Metabólicos Aumento de TG en un 10%

Hígado Moderado aumento de Aminotransferasas

Tracto GI

Dolor abdominal, distensión, naúsea, estreñimiento, hemorroides, disminución de la absorción de vitamina D en niños.

Interacciones Liga warfarina, digoxina, tiazidas, tiroxina y Estatinas

Efectos colaterales de las estatinas

 Organo o Sistema Efecto Secundario

Piel Rash

Sistema Nervioso

- Disminución de concentración- Alteraciones del sueño- Cefalea- Neuropatía Periférica

Hígado- Hepatitis

- Aumento de Aminotransferasad 2 a 3 veces el límite superior

Tracto GI Dolor abdominal, naúsea, diarrea

Músculo- Dolor o debilidad

- Miositis (aumento de Creatincinasa)- Rabdomiolisis

Inmunológicos Sindrome Lúpico (con lovastatina, simvastatina, Fluvastatina)

Unión a proteínas Disminuye la unión de la warfarina (lovastatina, simvastatina, y Fluvastatina)