Maria Stella FigueiredoDisciplina de Hematologia e Hemoterapia

UNIFESP

Declaração de Conflito de Interesse

Nada a declarar

Ferro

Crosta Terrestre 4º elemento 1º metal

Abundante no Universo Meteoritos

Heme

Não Heme

4–5gde Fe

Gozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130

Funções metabólicas do Fe

Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.govGozzelino & Arosio. Int J Mol Sci, 2016; 17:130

Ferritina

Dieta1–20 mg Fe/dia

Transferrina

Descamação epitelial1–2 mg Fe/dia

Hemoglobina /eritropoese

Outros processos

Absorção1–2 mg Fe/dia

75% 10–20%5–15%

‘Balançodo Fe’

Distribuição normal do Fe

25-30mg/dia90% macrófagos

10% dieta

Regulação da liberação celular do Fe

Ferro plasmático

Nemeth & Ganz. Ann Rev Nutr, 2006; 26:323

Eritrócitose outros

consumidores

Reciclagem via eritrofagocitose

Hipóxia

SensorO2

Citocinas

Sensorinflamação

Saturaçãotransferrina?

SensorFe

Hepcidina

Hepatócito

Macrófago

Hepatócito

Célula duodenal Ferro dadieta

Ferroportina

Ferroportina

Ferroportina

IL-6

Excesso de Fe

Coates TD. Free Radic Biol Med, 2014: 72:23

Ferro

Ferro celular em excesso

Fe lábil pode catalisar a produção de radicais tóxicos

Radicais tóxicos → podem causar dano celular

ToxicidadeMorte celular

Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45

O2•- + H2O2 → O2 + OH- + OH•

Fe e toxicidade celular

peroxidação lipídica

morte celular

Cabantchik ZI. Front Pharmacol, 2014; 5:45

Lisossomos

Mitocôndria

Retículoendoplasmático

fragilidade cromossômica

DNA

alteração enzimática

TGF-β1

síntese de colágeno

fibrose

LPI

OH.

FeROS

Manifestações Clínicas

Fígado → cirrose, hepato-Ca Pâncreas → diabetes (50-60%) Tireoide → hipotireoidismo Coração → miocardiopatia Pituitária → déficit de crescimento,

distúrbio da maturação sexual Gônadas → hipogonadismo Articulações → artropatia (25-50%)

Pele → pigmentação Outros órgãos

SNC

Sobrecarga de ferro

Sobrecarga de ferro genética Sobrecarga de ferro adquirida

Não associada a anemia hemocromatose tipo1 (HFE) hemocromatose tipo 2 ou

juvenil (HAMP, HJV) hemocromatose tipo 3 (TFR2) hemocromatose tipo 4 (FPN)

Associada a anemia atransferrinemia deficiência de DMT1 aceruloplasminemia

Transfusões crônicas Anemias com sobrecarga de Fe

Congênitas β-talassemia intermédia ADC, anemia sideroblástica Anemias hemolíticas (DF,

PK, esferocitose) Adquiridas SMD (ARSA)

Terapia com ferro parenteral inadequada

Pietrangelo A. Hepatology, 2007; 46:1291

Sobrecarga de ferro genética

Sobrecarga transfusional de Fe

1 U 200 a 250mg de Fe acumula com repetidas infusões

Pacientes cronicamentedependentes de transfusões Excesso de Fe ≈ 0,4 a 0,5 mg/kg/d

(1 g/mês) Sinais de sobrecarga de ferro

após 10 a 20 transfusões

Avaliação do ferro corporal

Biópsia Hepática (LIC)

DESVANTAGENSProcedimento invasivo e doloroso complicações potencialmente gravesVariabilidade da amostra (cirrose 41%)Médicos treinadosTécnicas laboratoriais personalizadas

VANTAGENSParâmetros de referência validadosMedida direta do CHFQuantitativo, específico e sensívelMedida do estoque de ferro não-hemeAvaliação histológica/patológica do fígado

Espectrofotometria atômica para LICem biópsia hepática

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

Nancy F. Olivieri, and Gary M. Brittenham Blood 1997;89:739-761©1997 by American Society of Hematology

Fe hepático e complicações

http://anatpat.unicamp.br/tahemossid.html

Fe hepático

Siderose hepática (HH) Siderose células de Kupffer

Avaliação do ferro corporal

Ferritina sérica

DESVANTAGENSMedida indireta da carga de ferroExige medidas seriadas

VANTAGENSFácil de avaliarNão invasivoBaixo Custo

−15−10−5

05

1015

−2000−1500−1000−500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Cha

nge

in L

IC

(mg

Fe/g

dw

per

yea

r)

Change in serum ferritin (ng/mL per year)

MDS

DBA

Other β-thal

Porter et al. Eur J Hematol, 2008; 80:168

Avaliação do ferro corporal

Susceptometria biomagnética de fígado - SQUID

DESVANTAGENSMedida indireta do CHFDisponibilidade limitadaAlto custoEquipamento altamente especializado, que requer um técnico exclusivo para operá-lo

VANTAGENSNão invasivoCorrelação linear com o CHF avaliado através da biópsiaPode ser repetido com frequência

Magnitude da resposta paramagnética ∞

quantidade de Fe em determinado volume de tecido

Avaliação do ferro corporal

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

DESVANTAGENSMedida indireta do CHFRequer um equipamento de RM com método de imagens dedicado ao procedimento

VANTAGENSNão invasivoAvalia o conteúdo do Fe de todo o fígadoAmplamente disponívelAvaliação do estado patológico do fígado em paralelo

Clark. Magn Reson Med. 2003; 49:572Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

RM de fígado

Correlação entre R2 e LIC Aparelhos 1,5T

Aprovação do FDA

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

RM de fígado

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

Avaliação de tratamento com RM

Hernando et al. J Magn Reson Imaging, 2014; 40:1003

RM cardíaca

Correlação com disfunção cardíaca pelo Eco T2* < 20ms

Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171

RM cardíaca / hepática

alto Fe cardíacobaixo Fe hepático

baixo Fe cardíacoalto Fe hepático

Anderson LJ. Eur Heart J, 2001; 22:2171

Classificação

Variável NormalSobrecarga de ferro

Leve Moderada Grave

Ferritina(ng/mL) < 300 ≥ 300 a < 1000 ≥ 1000 a < 2500 ≥ 2500

CHF(mg Fe/g ps) < 2 3 a 7 > 7 a < 15 ≥ 15

T2* (ms) ≥ 20 ≥ 14 a < 20 ≥ 8 a < 14 < 8

DoençaCardíaca e

Morte Precoce

Fibrose, CirroseHepática, DM, Miocardiopatia

Olivieri & Brittenham. Blood, 1997; 89:739.

www.radio.uni-rennes1.fr

mg/g = 0,05585 µmol/g

Quelação de Fe em pacientes dependentes de transfusão

Objetivo Excreção diária de 0,4 – 0,5 mg/kg de Fe

1ª alvo: LPI = catabolismo da ferritina e NTBI hepatócito (> célula de estoque de Fe) Fe mg/kg de peso = 10,6 x Fe hepático mg/g de peso

seco de fígado 2º alvo: NTBI (saturação de transferrina) Ind. nl: 20mg Fe liberado por macrófagos

Porter J. Hematology, 2001; 2001:47

Quelantes de Fe

OOH

HOOH

N N

N

Deferasirox - DFR (Exjade®,ICL670)Tridentado (2:1); baixo PM

Deferoxamine - DFO (Desferal®) Hexadentado (1:1); alto PM

H2N

O O

OOO

N N

OH

OH

OH

N N

H

H2N

O O

OOON

N N

OH OH

N N

H

H

CH3

Deferiprone - DFP (Ferriprox®)Bidentado (3:1); baixo PM

CH 3

CH 3

OH

N

O

Nick et al. Curr Med Chem, 2003; 10:1065

Agentes quelantes

DFO DFP DFX

Administração SC / IV VO VO

Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs

Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar

Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg

Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg

Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia

ComplicaçõesReações e alergias no

local de aplicação, ocular, auditivo

Náuseas, vômitosneutropenia,

agranulocitose

Náusea, rash, diarréia

Rim?

DFO DFP DFX

Administração SC / IV VO VO

Meia-vida 30 min 2-3 hs 12-16 hs

Clearance Renal + hepático Renal Hepatobiliar

Preparação Ampola 500mg Cpr 500mg Cpr dispersível125, 250, 500mg

Dose usual 40-50 mg kg 75 mg kg 30 mg kg

Frequência Infusão lenta 8-12hs5 – 7 dias /sem 3 x /dia 1 x /dia

ComplicaçõesReações e alergias no

local de aplicação, ocular, auditivo

Náuseas, vômitosneutropenia,

agranulocitose

Náusea, rash, diarréia

Rim?

Talassemia

Darshan et al. Exp Rev Mol Med, 2010; 12:e36

Talassemia

DFO DFP DFX

< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa

> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou

inefetiva

1ª linha para TM1ª linha para TNDT

Uso combinado + + x

TIF. Guideline, 2013

DFO DFP DFX

< 6 anos 1ª linha para TM Dados insuficientes 1ª linha USA2ª linha Europa

> 6 anos – adultos 1ª linha para TM Se outra quelação for não tolerada ou

inefetiva

1ª linha para TM1ª linha para TNDT

Uso combinado + + x

A. Victor Hoffbrand et al. Blood 2012;120:3657-3669©2012 by American Society of Hematology

DFO + DFP

Sobrevida em Talassemia maior

Porter & Davis. Best Pract Res Clin Haematol, 2002; 15:329

Prob

alid

ade

de so

brev

ida

Ano de nascimento

(n=43)

(n=39)

(n=21)

Anemia Falciforme

DTC indicação de transfusão crônica na AF

ferritina com componente inflamatório necessidade de avaliação

cuidadosa para indicação de quelação

SMD Anemia aplástica

adquirida Falências medulares

hereditárias

transfusão tem papel central no suporte

Falências Medulares

Falências medulares

Estratégia transfusional ? Restritiva – somente após determinado valor (Ex.:

Hb<7,2g/dl) Liberal – valor de corte mais elevado (Ex.: Hb<9,6g/dl)

Evidência limitada para recomedar um tipo de Tto Avaliação de sobrecarga de Fe ausência de dados

Gu et al. Cochrane Database Syst Rev, 2015; 10

Quelação em falências medulares

SMD sobrecarga de Fe relacionada a Epoese ineficaz Transfusão

Benefícios ds quelação não provados

Trial controlado TELESTO em andamento, 5 anos de seguimento (recrutamento fechado) (set2016) Objetivo: papel da quelação de Fe em morbidades

específicas e mortalidade na SMD

Steensma DP. Curr Hematol Malig Rep, 2011; 6:136

stella.figueiredo@unifesp.br

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