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Novedades en Infectología Pediátrica

2007-2007

Sociedad Chilena de InfectologíaMarzo 2008

Contenidos

� Etiologías

� Terapéutica

� Vacunas

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Agentes etiológicos

Metapneumovirus se consolida como 2º actor en IRAS bajas

D. Wolf y cols. 46th ICAAC

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Pediatrics 2008; 121 (3) March

Bocavirus humano (~ ParvovirusBovino- caprino) - HBoV

� Descrito por T. Allander y cols. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(36): 12891-6

� Asociado a síntomas respiratorios (1,5-22,4%) altos y bajos

� Clínica = VRS y hMPV� Co-infección viral (hasta 71% en sintomáticos) y

portación frecuente ( 43% ) J Longtin y cols. Emerg Infect Dis Febr2008.

� Infección residual……¡confundente!� Asociado a gastroenteritis (9,1%) D. Vicente y cols. Emerg Infect

Dis 2007; 13: 636 ¿deglutido?

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Terapéutica

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Protocolo:

� Objetivo: evaluar el efecto de la adición de corticoides a terapia convencional sobre coronarias

� Pacientes: Kawasaki < 10 días febriles

� Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, metilprednisolona 30 mg/kg/ en 1 dosis vs placebo

� Tto convencional: IGIV 2 g/kg + AAA 80-100 mg/kg/d, luego 3-5 mg/kg/d

� Outcome: estado coronario a 1 - 5 semanas

Resultados

� Metilprednisolona: n: 101� Placebo: n: 98

� Ambos grupos tuvieron similar z scorecoronario (dimensiones coronarias según superficie corporal)

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Resultados

Resultado

� Pacientes con metilprednisolona “se des-inflamaron” antes (fiebre – VHS - PCR) en evaluación a 7 días pero = nº de re-tratamientos (13 vs 20, p: 0,19) y de eventos adversos

� Conclusión: los datos obtenidos no apoyan el uso de metilprednisolona en una dosis para Kawasaki

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Meningitis bacteriana aguda

Dos aspectos controversiales:vancomicina y corticoterapia

Octubre 2007

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Introducción

� Estándar terapéutico en MBA niños > 1 mes: vanco asociada a ceftriaxona/cefotaxima por riesgo de S. pneumoniae R a cefs 3ª gen. (AAP 1997- Red Book 2007)

� Entre 1989 y 1999 éxito bacteriológico en 80 pacientes de la institución (U. Tennessee Health Science Center, Le BonheurChildren’s Medical Center, Memphis, TN)

� Penicilina: 86 casos. 34 no susceptibles - 12 R � Cefotaxima: 60 casos. 17 no susceptibles - 12 R

Introducción-2

� No obstante: 7% de letalidad y 53% de pérdida auditiva moderada a profunda

� No se ha definido timing para empleo vanco tras cefalosporinas ni trascendencia en el resultado clínico final. Precocidad en usar vanco… ¿mayor utilidad?

� Objetivo: analizar este timing y outcome en niños con MBA neumocóccica

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Métodos

� Estudio retrospectivo 1991-2001. Un centro.� Aprobado por Comité de Investigación institucional.� Consentimiento informado para extraer datos� Tiempo de inicio vancomicina: lapso (horas) desde

administración de cefalosporinas 3ª gen-vancomicina

� Outcomes: sordera sensineural, muerte, otras secuelas neurológicas

� Pérdida auditiva: ausencia de R a >50 dBuni/bilateral

� Análisis univariado y de regresión múltiple

Resultados

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Características clínicas/terapéuticas de la poblaci ón estudiada

16/113 (14%)Corticoides antes de 1 h de atb.

37/113 (33%)Corticoterapia

1 (0-1)Lapso PL/cefalosporina (hs) (IQR)

490 (195 - 600)Leucocitos/mm3 en LCR (IQR)

20 (10 – 54)Glucorraquia (IQR) mg/dl

20/110 (18%) R a penicilina

54/112 (48%)Ingreso a UCI

11/114 (10%)Deterioro de conciencia “ “

20/109 (18%)Déficit neurológico focal al ingreso

22/113 (19%)Convulsiones antes de ingresar

23/114 (20%)Enfermedad de base

63/51Año admisión 1991-96/1997-2001

74/40Raza blanca/negra

10 (5 - 20) Edad media (IQR) meses

Resultados

� 109 de 114 niños recibieron vancomicina

� Fallecieron 10 (9%)

� 37/67 sobrevivientes (55%) con estudioaudiométrico disponible tuvieron pérdida auditiva moderada a profunda

� 14/104 (13%) tuvieron otra secuela neurológica al egreso

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Tiempo de inicio de vancomicina y resolución clínica .Análisis univariado

0,77

(0,23 –2,61)

0,766/40 (15)6/50 (12)Otro déficit neurológico

7,1(2,3 – 22,5)

0,0078/27 (30)24/32 (75)Pérdida auditiva

0,80

(0,15 - 4,19)

0,993/44 (7)3/54 (6)Mortalidad

> 2 horas< 2 horas

OR

(IC 95%)

pInicio de vancomicina

n/N (%)

Parámetro

Frecuencia de pérdida auditiva según latencia en in icio de vancomicina

5/18 (28)�5 hs

3/9 (33)2-5 hs

6/9 (67)1-2 hs

18/23 (78)< 1 h

Pérdida auditiva

n/N (%)

Latencia desde infusión de cefalosporina

(P 0,006)

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Predictores independientes de pérdida auditiva. Análisis multivariado

4,9

(1,1 – 20,6)

0,03Glucorraquia

< 30 mg/dl

12,0

(2,1 – 69)

0,006Leucocitos en sangre <

15.000/mm3

13,5(2,5 – 73)

0,003Vancomicina < 2 horas

OR ajustado

(IC 95%)

pFactor de riesgo

Discusión

� Algunos resultados previsibles: mal outcomeasociado a leucopenia, hipoglucorraquia, elevación proteínas en LCR, déficit focal al ingreso, etc

� ¡Provocativo: hallazgo de tiempo vanco y sordera!

� Reportes previos de vanco en MBA: resultado similar a MBA sin vanco

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Discusión -2

� Mecanismo de daño ignorado. In vitro, vanco+ ceftriaxona destruye antes neumococo q’ cef 3ª gen. sola….¿ libera > conc. ác. lipoteicoico?

� Debe haber equilibrio entre rápida esterilización LCR y respuesta inflamatoria secundaria: ¿corticoides? ¿agentes lentamente bactericidas como RFP o carbapenems?

Discusión-3

� Limitaciones del estudio: retrospectivo, datos parciales (64% de sobrevivientes con informeaudiométrico).

� Al no ser randomizado, ¿pacientes más graves recibieron vanco antes? Error no observado

� Pocos (33%) con corticoides. Efecto protector no observado..¿poco poder estadístico?

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Discusión-4

� Efecto observado: comportamiento lineal, se mantiene en análisis multivariado

� Clínicamente relevante: de cada 2 pacientes que recibieron vanco antes de 2 horas, uno quedó con hipoacusia

� Incógnitas: ¿qué sucede si se usa corticoides? ¿qué sucedería si se usara rifampicina?

� Recomiendan confirmar hallazgos en estudio prospectivo, randomizado, ciego

Conclusión

� Vanco precoz post cefs 3ª gen no aporta beneficio en niños con MBA neumocóccicasino que se asocia con sustancial pérdida auditiva

� Parece prudente post-poner vanco 2 horas tras 1ª dosis de cefs 3ª gen en niños con MBA sospechosa o confirmada etiología neumocóccica

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Corticoides en MBA

Revisión de la evidencia

Meta-análisis

PB. McIntyre y cols. JAMA 1997 septiembre 17; 278: 925-31

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Conclusión:

la evidencia disponible en la corticoterapia adjuvanteconfirma su beneficio en la meningitis causada por Haemophilus influenzae b y, si se administra con, o antes de los antibióticos parenterales, sugiere beneficio en la meningitis neumocóccica en niños.

Limitar el uso de dexametasona a dos días puede ser óptimo.

Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24 (1):CD004405. Review

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Definiciones

� Niños: 1 mes-15 años, adultos 16 años o más

� Pérdida auditiva grave: falta de R bilateral a estímulo > 60 dB o necesidad de ayuda auditiva

� Secuela corto plazo: 6 semanas post alta� Secuela largo plazo: 6-12 meses post alta � Índice de desarrollo UN: < 0,7 low income

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Principales resultados

� 32 estudios iniciales potencialmente elegibles� 17 con dexametasona� 9 estudios con dexa antes q’ AM � Análisis sobre 8 estudios (2.750 pacientes) “por protocolo”

� Globalmente, corticoides se asocian a:

� Menor letalidad: 13,4 vs 16,1% (RR 0,83; IC 95% 0,71 - 0,99)� Menor secuela auditiva grave: 5,7 vs 9,8% (RR 0,65; IC 95%:

0,44 - 0,91)� Menores secuelas neurológicas a largo plazo: 6,0 vs 9,0% (RR

0,67; IC 95%: 0,45 - 1,00)

Corticoides disminuyen secuelas auditivas graves en niños

� Globalmente: 6,6 vs 11,0%. RR 0,61; IC 95%: 0,44 -0,86

� En H. influenzae b, RR 0,37; IC 95%: 0,20 – 0,68

� En otras etiologías: RR 0,86; IC 95%: 0,57-1,30

� En países desarrollados: RR 0,32; IC 95%: 0,18 –0,57…..MBA no Hib: RR 0,48, IC 95%: 0,20-1,15

� En países subdesarrollados, corticoides en niños no muestran beneficio ni daño.

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Discusión

� Low income (Malawi): desnutrición, anemia, VIH frecuente, dg tardío, AM empleado, no ingreso en UCI, letalidad 41 vs 7%

� Ingreso de series con letalidad 3% minimiza beneficio de dexa. Inclusión de 3 series con dg muy tardío anula beneficio de dexa

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Conclusión

� “Este análisis permite recomendar, por su consistencia y grado de beneficio, la corticoterapia en niños en países con buenos ingresos y buen acceso a servicios de salud”

� Recomiendan emplear dexametasona 0,6 mg/kg/día durante 4 días, iniciar antes de terapia antimicrobiana

Vacunas

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Vacunación anti-influenza

� ACIP (octubre 2007) recomienda vacunación universal

anti-flu entre 2 y 49 años de edad con VIVI trivalente o

VIVA (Flumist® de Medimmune, intranasal).

� Antes, VIVA sólo se recomendó desde los 5 años de edad

� Advertencia de usar vacuna VIVA sólo en personas sanas,

riesgo de desencadenar sibilancias está en evaluación

� Ya hay estudios de eficacia superior de VIVA sobre VIVI

en lactantes (> 6 meses); 153 vs 338 casos de Flu

confirmada (p< 0,01), reducción 54,9%.

N Engl J Med 2007; 356: 685

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N Engl J Med 2007; 356: 685

Vacuna FLU H5N1

� Abril 2007: FDA aprueba 1ª vacuna anti Fluaviar (H5N1) para uso en humanos (SanofiPasteur)

� Dos dosis IM 90µg HA c/u espaciadas por un mes

� Seroconversión obtenida: 45%� Indicada en adultos (18-64 años) en alto

riesgo de contagio …mientras se elabora vacuna con cepa epidémica

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Avance de Flu aviar H5N1 al 18 de marzo 2008

†n†n†n

22360056Otros

23637319245986Total

17250000Tailandia

20303335China

204714925Egipto

521065558Viet Nam

10512910123742Indonesia

Total

2003-2008

20082007

País

Vacunación anti-meningocóccica

� ACIP enero 2008 recomienda ampliar vacunación anti N. meningitidis tetravalente (A - C – Y - W-135) conjugada, a partir de los 2 años de edad y hasta los 10 años, con factores de riesgo: � asplenia funcional, anatómica y en deficiencias de C.

� Puede ampliarse su indicación a todo niño sano.

� Seguridad comprobada en 8 estudios (n: 10.057). Contraindicación: antec. de S.Guillain Barré

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Varicela: revacunación

� Varicela en vacunados (E.U.A.): � 1,6 – 9 – 58,2 por 1.000 vacunados…a 1 – 5 – 9

años tras ser vacunados

� Esquema de una dosis: desplazó enfermedad a edad mayor = mayor gravedad

� Intención de eliminar la enfermedad exige control de casos “breakthrough”

Vacuna anti-varicela

ACIP junio 2006. MMWR enero 2006

� Dos dosis de vacuna para < 13 años: Edad: 12 – 15 m y 4 - 6 años

� Como alternativa: dos dosis espaciadas por 3 meses

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Vacuna anti-varicela

� Recomendada en todo > 13 años susceptible (dos dosis)

� Recomendada durante brotes a contactos con una sola dosis de vacuna

� VIH: categorías N - A y B, con CD4 >15% pueden recibir vacuna a partir de 12 meses edad, en dos dosis

Vacuna anti-neumocóccica 7 valente conjugada

CDC: Vigilancia enfermedad invasora en 20x106 niños entre 3 y 59 meses de edad

� Efectividad contra serotipos vaccinales, de una o más dosis:

� 96% (IC 95%: 93-98%) en niños sanos� 81% (57-92%) en niños con afecciones de base

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Vacuna anti-neumocóccica 7 valente conjugada

� Casos infección invasora neumocóccica� 782 en vacunados� 2.512 en controles

� Reemplazo por serotipos no vaccinales: 3 – 15 - 19 A - 22F y 33F (JID 2007; 196: 1346-54 y JAMA 2007; 297: 1784-92)

� Serotipo 19 A: R a penicilina se elevó de 10 a 31% (JID 2007, Nov 1)

JAMA 2007; 297: 1784-92

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JAMA 2007; 297: 1784-92

JID Nov 1, 2007

Niños

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JID Nov 1, 2007

Adultos

JID Nov 1, 2007

Niños

Adultos

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Parotiditis epidémica: ¿qué sucede?

� Chile, año 1990: incorpora “por la ventana” vacunación anti-parotídea al PAI

� Descenso paulatino pero rápido de meningitis urliana y “paperas”

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Situación epidemiológica chilena en parotiditis

N: 1.359 8,2

N: 1.467 8,8

N: 1.573

Año 2007*Año 20062002-2006(Mediana)

Casos y tasas / 1x105

* hasta semana 52

Tasas históricas hasta año 1992: 100 - 225 casos x 105

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Resurgimiento del virus parotídeo

� Rebrote en Norteamérica (sobre 1x104

casos) todos los aislados = genotipo G.

� Edad: 1 a 96 años, mayoría entre 18 y 24 años. 49% con dos dosis, 7% no vacunado

� Reino Unido: 56.000 casos en 2004-2005

� Rebrote en Chile (¿?)

Vacuna anti parotiditis en tela de juicio

H. Peltola et al. (CID 2007; Aug 15)

� Fracaso ¿es primario o secundario?

� Acpos. neutralizantes contra cepa Jeryl Lynn: 96% (S. Stojanov et al ESPID 2007)

� Acpos. neutralizantes contra cepa silvestre: 75% (S. Stojanov et al ESPID 2007)

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CID 2007; Aug 15

Parotiditis epidémica: ¿qué sucede con la vacuna?

� Impureza biológica: dos cepas (en una relac. 3-5:1)

� Eficacia cuestionada (rev. H. Peltola CID Aug 15, 2007)

� Cepa Jeryl Lynn segura y eficaz, disminuye en brotes epidémicos

� Cepa Urabe: eficaz pero neurotropa (1 caso de meningitis aséptica en 900 a 120.000 vacunados)

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Calendario de inmunizaciones 2008 según CDC - E.U.A.

Vacuna anti-papilomavirus

� ACIP enero 2007

� Recomendación universal, a partir de 11 - 12 años de edad.

� Tres dosis: 0 - 2 meses y 6 meses

� Dos productos en competencia: � MS&D tetravalente: tipos 6- 11 -16 - 18� GSK bivalente: tipos 16 - 18

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Temas por resolver

� Duración de la inmunidad-¿revacunación?� ¿Es posible reducir el número de dosis?

� ¿Vacunación de hombres?� Vacunación de mujeres infectadas o

seropositivas� ¿Reemplazo de serotipos?� Utilidad en otros Ca “papiloma-dependientes”� Cómo reducir la inequidad

L.R. Baden NEJM may 10, 2007

NEJM 2007, May 10

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2008; 358

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Introducción

� Biología molecular permite detección de nuevos agentes infecciosos

� Arenavirus: CML, infección fatal o TORCH en embarazo, infección asociada a Txs

� Se describen 3 casos fatales de nuevo arenavirus en adultos con Tx recibidos de un mismo donante

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Estudio etiológico previo negativo

� Cultivos bacterianos y virales

� Reacción de polimerasa en cadena para: herpesvirus 1-8, VRS, Flu A y B, para Flu, ADV, lyssavirus, picornavirus, flavivirus, alfavirus, hantavirus, polioma, fiebre hemorrágica Crimea-Congo, Rift Valley, toxoplasma, Mycobacterium; Mycoplasma

� Microarray: viral y pan-microbiano

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