Post on 06-Jul-2020
Pesquisa em câncer de mama uma jornada em curso
José Bines
Instituto Nacional de Câncer
Mortalidade por câncer de mama
Brasil
10,00
12,00
14,00
Taxas por 100.000 m
ulheres
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
Anos
Taxas por 100.000 m
ulheres
Estômago Pulmão MAMA Colo de útero
Colo-retal Esôfago Leucemia
: MS/SVS/ DASIS - Sistema de Informações sobre Mortalidade - SIMMPO/ Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística - IBGE
MS/SAS/ INCA/Conprev/ Divisão de Epidemiologia e Vigilância
História natural da doença: câncer de mama
Normal Fase pré-clínica Fase clínica
Inicio biológico da doença
Sinais /sintomas
Diagnóstico da doença
Tratamento
Pesquisa em câncer de mamauma jornada em curso
Participação em estudos clínicos internacionais
Importantes avanços no tratamento do câncer de mama: Trastuzumab (HERA), Fulvestrant (EFECT), mama: Trastuzumab (HERA), Fulvestrant (EFECT), Lapatinib (30008), Pertuzumab (Aphinity)
No fim das contas (ou do estudo): quantas pacientes no INCA e no Brasil farão uso desses tratamentos?
Como propiciar a um maior número de
pacientes com câncer de mama no Brasilpacientes com câncer de mama no Brasil
os benefícios dos avanços terapêuticos?
Pesquisa em câncer de mama uma jornada em curso
Tornar esses e outros tratamentos disponíveis para a população
Buscar alternativas
Câncer de mamaOportunidades de pesquisa
• Diferentes formas de administração– duração
– sequência
• Drogas orais– biodisponibilidade e interação– biodisponibilidade e interação
– adesão e permanência
• Tratamento direcionado– painéis multigenes
– farmacogenômica
– novos papéis para velhas drogas
• Novas vias metabólicas
Effective but Cost-Prohibitive Drugs in Breast Cancer Treatment A Clinician’s Perspective. Bines J, Eniu A. Cancer 2008The Global Breast Cancer Disparity: Strategies for Bridging the Gap. Souza JA, Bines J. JAMA 2009
Câncer de mamaOportunidades de pesquisa
• Diferentes formas de administração– duração
– sequência
• Drogas orais– biodisponibilidade e interação– biodisponibilidade e interação
– adesão e permanência
• Tratamento direcionado– painéis multigenes
– farmacogenômica
– novos papéis para velhas drogas
• Novas vias metabólicas
Effective but Cost-Prohibitive Drugs in Breast Cancer Treatment A Clinician’s Perspective. Bines J, Eniu A. Cancer 2008The Global Breast Cancer Disparity: Strategies for Bridging the Gap. Souza JA, Bines J. JAMA 2009
Pesquisa clínica câncer de mama INCA
Conceito:
racional científico
+ +
utilidade para população
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - pendente
Megestate 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
22
M1 supra
Linfonodo supraclavicular classificado como estádio IV: doença metastática
Estudos retrospectivos sugerem comportamento = Estudos retrospectivos sugerem comportamento = estádio III: localmente avançado
Pergunta: Há benefício de tratamento local para esse estádio? Há % que pode não ter recorrência?
M1 supraRacional
Olivotto, I. A. et al. J Clin Oncol; 21:851-854 2003
Combined modality therapy of stage IIIC breast cancer: prospective evaluation
M1 supra
ASCO Meeting Abstracts 2007 # 17025Breast Journal 2011
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - pendente
Megestate 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado.
Megestate 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado
Megestate 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
“Megestate”
Acetato de megestrol: progestágeno, droga antiga em câncer de mama
Novas drogas: tamoxifeno, inibidores de aromatase, fulvestrant
Mecanismo de ação: receptor progesterona, glicocorticóide, ação Mecanismo de ação: receptor progesterona, glicocorticóide, ação androgênica, citotóxica
Vantagens: perda da patente, custo baixo, disponível na instituição
Pergunta clínica relevante: o que fazer após falha de inibidor de aromatase? Existe papel no tratamento atual?
“Megestate”
Avaliação retrospectiva 2003-2005: resultados promissores
L. P. Branco, R. Dienstmann, J. Bines. ASCO 2006:
10572.
Estudo de fase II com acetato de megestrol em pacientes com câncer de mama hormônio-responsivo após falha de inibidor de aromatase
Resultados: ASCO 2010 # 1137
“Megestate”resultados
n=47
Beneficio clínico=40%
Tempo para progressão= 4 meses (95% CI, 2.7 to 5.1)
Avaliação prospectiva de trombose venosa= 11%Avaliação prospectiva de trombose venosa= 11%
Associação de resposta com receptor de androgênio?
Buchanan G. et al. Cancer Res 2005
Peters AA. et al. Cancer Res 2009
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado
“Megestat” 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 120 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
Fazendo do limão uma caipirinha
Taxanes and anthracyclines in early breast cancer: which first?
< pressão intersticial (“normalização” vasculatura)Sweeney CJ. Cancer Res 61: 3369–3372, 2001
< resistência cruzadaGuo BQ. Breast Cancer Res Treat 85: 31-51, 2004
< atraso e redução dose< atraso e redução dosePuhalla S. J Clin Oncol 26:1691-7, 2008
> resposta patológica completaEarl H M. Proc Am Soc Clin Oncol 27 (suppl): abstr 522, 2009
NeoSambaNeoSambaNeoSambaNeoSamba- NeoNeoNeoNeoadjuvant: Does the SSSSequence of AAAAnthracycline and Taxane MMMMatters: BBBBefore or AAAAfter?
NeoSAMBA: desenho do estudo Ensaio clínico fase II randomizado
Estadio IIb/III
HER-2 negativo
C
I
R
U
RR
HER-2 negativo R
G
I
A
Biópsia e sangue
R
Estratificação
Subtipo câncer de mama:
- receptor hormonal (+) - triplo negativo
FAC Taxotere
NeoSAMBA: Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matters: Before or After?
CEP 42/10clinicaltrials.gov NCT01270373
Projeto coletivo institucional: Fisioterapia, Gerência de dados,
Mastologia, Patologia, Pesquisa básica, Oncologia,
RadioterapiaRadioterapia
Colaboração: BNT INCA
Apoio Financeiro: Sanofi-Aventis Brasil
Enfermeira coordenadora: Silvania Beserra da Silva
Infiltrado linfocitário associado com aumento da resposta patológica completa
Denkert C et al. JCO 2010;28:105-113
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Interações no tumorInterações no tumorInterações no tumorInterações no tumor Marcador Função
FoxP3 Imunoregulação (Treg)
B7-H1 Escape tumoral
PD1 Escape tumoral
Rab27A TCR não funcional
F40/80 Macrofago
CD68 Macrofago
CD20 Linfócito B
CD1a Celula DendriticaCD1a Celula Dendritica
CD83 DC ativada
CD45Ro Linfócito T de memória
HIF-1alfa Marcador Hipóxia
HSF-1 Marcador Hipóxia
CD8 Linfócito T CD8
CD4 Linfócito T CD4
Ki67 Marcador proliferação
TCRzeta Linfocitos T
- Marcadores epigeneticos M1 vs M2
- Quimiocinas
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado
“Megestat” 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
Câncer de mamaOportunidades de pesquisa: novas vias
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Goodwin, P. J. et al. J Clin Oncol; 27:3271-3273 2009
Análise multivariável retrospectiva de quimioterapia neoadjuvante
Diabéticas em uso Metformina 24%
Câncer de mamaOportunidades de pesquisa: novas vias
RPC*
Diabéticas em uso Metformina 24%
Diabéticas sem Metformina 8%
* RPC = Resposta patológica completa = ausência de células tumorais à cirurgia
n= 68
n= 87
Jiralerspong S. J Clin Oncol 2009
Metformina: desenho do estudo Ensaio clínico fase II randomizado
Estadio IIb/III
C
I
R
U
RRHER-2 negativo
R
G
I
A
Biópsia e sangue
R
AC Taxotere Metformina
Estudo Ano Estádio Subgrupo n Centros BIO Publicação
“M1” supra 2002 III - 29 1 - ASCO 2007
The Breast Journal
2011
“QT metro” 2005 IV Idosas, RH (-) 25 1 - estudo em andamento
Alguns estudos em câncer de mama
“CAP” neo 2007 III Triplo (-) 42 3 - Estudo fechado
Megestate 2007 IV RH (+) 47 1 - ASCO 2006, 2010
pendente
NeoSamba 2010 III HER-2 (-) 109 1 + estudo em andamento
Metformina 2012 III HER-2 (-) 80 1 + planejamento
Uso de biomarcadores: da pesquisa à prática
• Validade analítica (performance técnica do teste)– ensaio estável, com acurácia e reprodutível para o
marcador
• Validade clínica– evidência que o marcador realmente separa dois
subgrupos de pacientes com desfechos diferentes dentro subgrupos de pacientes com desfechos diferentes dentro de uma grande população
• Utilidade clínica (balanço de benefícios e riscos quando o teste é utilizado no manejo de pacientes)– evidência que a utilização do marcador melhora os
resultados quando comparado com quando ele não é utilizado