Psiquiatria Computacionaldo Laboratório `a Prática Clínica

eTranstorno Afetivo Bipolar

Rodrigo da Silva DiasPrograma de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar

Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde

IPQ-HCFMUSP

LNCC-2012

Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência

•Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4%•TB I: 1,0%•TB II: 1,1%•TB SOE (Subsindrômico): 2,4%

•Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8%•TB I: 0,6%%•TB II: 0,8%•TB SOE (Subsindrômico): 1,4%

•Idade de Início•Média para qualquer forma de TB: 20,8•TB i: 18,2•TB II: 20,3•TB SOE (Subsindrômico): 22,2

Merikangas et al. 2007

Impacto do TAB

The Global Burden of Disease, da OMS (2004)

• 29,5 milhões de pessoas no mundo

• Alto grau de incapacitação.

• 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave– 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total)

• 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)

Domínios de Sintomas Maníacos

EuforiaGrandiosidade

Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido

InquietaçãoDesinibição Social

Diminuição da necessidade de sono

Domínios de Sintomas Maníacos

EuforiaGrandiosidade

Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido

InquietaçãoDesinibição Social

Diminuição da necessidade de sono

Depressivos / Disfóricos

DepressãoAnsiedade

IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio

Domínios de Sintomas Maníacos

EuforiaGrandiosidade

Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido

InquietaçãoDesinibição Social

Diminuição da necessidade de sono

Psicóticos

DelíriosAlucinações

Depressivos / Disfóricos

DepressãoAnsiedade

IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio

Domínios de Sintomas Maníacos

EuforiaGrandiosidade

Pressão de discursoImpulsividadeAumento libido

InquietaçãoDesinibição Social

Diminuição da necessidade de sono

Psicóticos

DelíriosAlucinações

Depressivos / Disfóricos

DepressãoAnsiedade

IrritabilidadeHostilidadeViolênciaSuicídio

Cognitivos

Aceleração do PensamentoDistraibilidade

DesorganizaçãoDiminuição da Atenção

Mania • Humor

– elevação persitente, expansividade ou irritação

– pode haver sintomas psicóticos

• Duração

– 1 semana

– qualquer se for necessária internação

• Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor)

– grandiosidade e aumento da auto-estima

– diminuição da necessidade de sono

– pressão de discurso (tagalerice)

– distraibilidade

– aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades

– envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer

DSM-IV-TR, APA, 1995

Hipomania• Humor

– persistente elevação , expansividade ou irritação

– notado pelos outros com alteração do comportamento habitual

– sem sintomas psicóticos

• Duração

– pelo menos 2 dias

– qualquer se for necessária internação

• Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco

DSM-IV-TR, APA, 1995

Depressão• Humor

– depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade

– alucinações e delírios congruentes com humor

• Duração

– pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia

• Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do interesse prazer

– ganho ou perda de peso

– insônia ou hiperônia

– retardo ou agitação psicomotora

– falta de energia, cansaço

– culpa ou desvalia

– diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão

– pensamentos de morte e suicídio

DSM-IV-TR, APA, 1995

Estado Misto• Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania

• Pode apresentar sintomas psicóticos

• Duração

– quase todos os dias por pelo menos 1 semana

• Sintomas frequentes

– agitação

– insônia

– disregulação do apetite

– pensamentos suicidas

DSM-IV-TR, APA, 1995

Idade de Início e Polaridade do Humor

Mania/Hipomania e Estados

Mistos

Depressão

Chengappa et al. 2003

Classificação

• TIpo I:

– mania e depressão

• Tipo II:

– hipomania e depressão

• Sem outra espcificação (espectro bipolar):

– presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania, hipomania ou depressão

DSM-IV-TR, APA, 1995

TAB I vs. TAB II

ISBD, 2008

Comorbidade com outros Transtornos Psiquiátricos

McElroy et al. 2001

Comorbidades Psiquiátricas

Krishnan et al., 2005

Erro diagnóstico

Hirschfeld et al. 2003

Depressão TAB X Depressão Unipolar

Hipersônia / aumento de sono diurno

Hiperfagia e/ou aumento de peso Paralisia cérea Lentificação psicomotora Sintomas psicóticos , culpa

patológica Labilidade do humor/ sintomas de

mania Início precoce: < 25 anos Múltiplos episódios: > 5 História Familiar para TBH

Insônia inicial/redução do sono

Diminuição do apetite e/ou perda de peso

Atividade normal ou aumentada Queixas somáticas

Início tardio: > 25 anos Duração mais longa dos episódios: > 6m Sem história familiar de TBH

ISBD, 2008

Evolução

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE

COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor

SISTEMASCircuitos neurais

CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte

Morfologia celularRemodelação Dendrítica

MOLECULARSuceptibilidade

Genética

Gens Protetores

Fatores de Transcripção

mRNA

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE

COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor

SISTEMASCircuitos neurais

CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte

Morfologia celularRemodelação Dendrítica

MOLECULARSuceptibilidade

Genética

Gens Protetores

Fatores de Transcripção

mRNA

Fatores Ambientais:Estressores

psicossociaisFatores Internos:

Deprivação de SonoEIXO HPA/gonadal

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBHAMBIENTE

COMPORTAMENTOCognitivo/Afetivo/Sensomotor

SISTEMASCircuitos neurais

CELULARCrescimento celularSobrevivência/Morte

Morfologia celularRemodelação Dendrítica

MOLECULARSuceptibilidade

Genética

Gens Protetores

Fatores de Transcripção

mRNA

Neurotransmissão:

Neurotransmissores e Neuropeptídeos

Conectividade Sináptica

Fatores Ambientais:Estressores

psicossociaisFatores Internos:

Deprivação de SonoEIXO HPA/gonadal

STRESS e TAB

NEUROANATOMIA DO TAB

Strakowski, 2005

Vias Canônicas (Sinalização)

KINDLING

• Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores psicossociais

• Aumento progressivo da resistência ao tratamento

• Melhor resposta aos anticonvulsivantes

Post et al. 1986

KINDLING • Redução progressiva do tempo entre episódios

• 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª episódios

• 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos subsequentes

Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999

CARGA ALOSTÁTICA

• Acumulação de diversas tentativas de adaptação do organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério quando estes passam a atuar em um período prolongado de tempo

MacEwn & Wingfield, 2003

BDNF

• Fator Neurotrófico cerebral

• Suporte de sobrevivência, crescimento, diferenciação neuronal e sinaptogênese

• Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base - aprendizado, memória e raciocínio

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

BDNF e Dano Cerebral

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

BDNF

• ↓ na mania e depressão

• ↓ quando ↑ o estresse oxidativo

• Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

Glutamato

• Neurotransmissor excitatório mais potente

• 60% das sinapses

• Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias de neuroplasticidade e Gabaérgicas

• Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar

Tratamento Farmacológico do TAB

Genérico Comercial Mania Misto Manutenção DepressãoValproato Depakote X    X  

Carbamazepina Tegretol X X  X  

Lamotrigina Lamictal     X  X

Lítio Carbolitium  X   X  

Aripiprazol Abilify X X X X 

Ziprasidona Geodon X X   X 

Risperidona Risperdal X X    

Quetiapina Seroquel X     X

Haloperidol Haldol X

Clorpromazina Amplictil X      

Olanzapina Zyprexa X X X  

Vias Canônicas e Tratamento

Transtorno Complexo

VALIDADE CLÍNICA

VALIDADORES• Valor Preditivo

• Utilidade Prática

• Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia

• O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua etiopatologia

Kendell, 1989

VALIDADORES1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster":

- grupo de sintomas relacionados

- evolução no tempo

- muitas vezes identificada intitutivamente

2 - Identificação dos limites

- análises discriminatórias

- distribuição bimodal

- difíceis de replicar

3 - Estudos de evolução:

- mais importantes, mais utilizados

- não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica

- a relação entre os sintomas e a evolução é não linear

Kendell, 1986

VALIDADORES

4 - Ensaios clínicos

- resposta clínica sob condições controladas

- reposta específica

5 - Estudos Familiares

- associação familiar

6 - Associação com alterações

- comportamento

- histológicas

- bioquímicas

- moleculares

Kendell, 1989

Validação de um marcador biológico

PASSO 1

Identificação de biomarcador alvo

Validade de Construto

Estudo transversais com

amostras pequenas

Estudo de precisão:

confiabilidade, precisão e

sensibilidade

PASSO 2

Validação do biomarcador:

estudo em pessoas com e sem a doença

Criterio de Validade

Estudos transversais com

amostras pequenas

Variação intra-individual

PASSO 4

Estudos prospectivos de

triagem

Eficácia da estratégia

Prospectivo com amostra

moderada

Analise ROC

PASSO 3

Estudos retrospectivos

Valor preditivo

Estudos caso-controle com

amostras amostras

moderadas

Identificação de taxas de

verdadeiros e falso

PASSO 5

Verificação da validade clinica

Efetividade

Ensaios clínicos DCR com

amostras grandes

Maior evidencia da efetividade do

biomarcador

Prover a eficácia

Candidatos a Biomarcadores

Scaneamento de pacientes

Scaneamento de controles

Scaneamento de novo sujeito

" Treinamento de aprendizagem da

maquina"

" Teste de aprendizagem da

maquina"

Descriminação de regiõespacientes x controles

Prediz: paciente ou controle

Marcadores Biológicos Candidatos no TAB

Neuroimagem

Aumento ventricular

Aumento de volume Striatum e amigdala

Diminuição da substancia cinzenta no giro do cingulo perigenual e cingulo anterios subgenual

Aumento da ativação subcortical anterior temporal e regioes pré-fontais na resposta a estímulos emocionais

Marcadores Periféricos

Stress oxidativo: Aumento de oxido nítrico Peroxidação de lipídios Carbonilção de proteínas

Inflamação: Aumento citoquinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha)

Diminuição de citoquinas anti-inflamatórias (IL-10)

Fatores Neurotróficos Diminuição de BDNF no estágios finais da doenças

Genética

Ritmos circadianos (ARNTL, RORB)Conectividade cerebral (MBP)Desenvolvimento Neuronal (BDNF)Crescimento celular/desenvolvimento (NRG)Crescimento interno neuronal/desenvolvimento cortical (DISC1)Motilidade, ativação, proliferação, contato (ANK3)Regulação da entrada de cálcio em resposta a atividade sináptica (CACN1c)

PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL

• Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências

• Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos

• Eficácia moderada dos tratamentos

• Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos

• Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos psiquiátricos

• Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de prever reações

Montague et al., 2012

Avaliações Cognitivas

• Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos

• Função cognitiva durante a evolução da doença

• Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos

• Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas)

• Cognição e funcionamento psicossocial

• Efeitos do tratamento na cognição

Montague et al., 2012

PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL

Data-mining

Modelagem Biofísica

Modelagem Computacional

Fenotipagem Computacional

•Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais

•Capacitar compartilhamento de dados em larga escala

•Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos

•Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos

Montague et al., 2012

MODELAGEM BIOFÍSICA

• Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores)

• Exploratórios e ubíquos

• Modelos biofísicos: - elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico

- rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com dados empíricos

Montague et al., 2012

MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas

• Modelos restritivos dos fenómenos mentais

• Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão: - acúmulo de evidências - utilidade de opções - escolha baseada nas evidências

• Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real

• Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning Games

• Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters

Montague et al., 2012

MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Conexionismo:

• Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais importantes

• Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica

• Parametrização interferência Bayesiana

• Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos

MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Criar um modelo de fenotipagem computacional que:

- Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato biológico

- Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o modelo

DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR

• Fenômenos periódicos complexos

• Fxplicar fases de transição

• Sentimentos, pensamentos e comportamentos (na abrangência e escopo dos transtornos e episódios)

• Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão, oscilação dos neurocircuitos e suas relações.

• Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos, genéticos, circuitos neuronais e longitudinal

DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR

• Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo

• Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação primária ou secundária de um estímulo

• Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose, etc)

• Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos e interação entre eles

INTERAÇÃO DINÂMICA

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais

• Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção, pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos cognitivos e comportamentais.

• Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria em uma mudança de comportamento

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais

• Principios

1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória, capacidade de atenção

2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo

3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de transições de metaestados mentais depende da percepção destes fatores externos

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais

• Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros Espaciais de Controle

• Estes grupos podem ser representados por intervenções específicas ou medicações

• Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica

• Contribuiria: - Conceitualização dos transtornos mentais - Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos tratamentos - Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais

• Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM)

• Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes instabilidade dentro do mesmo diagnóstico

• Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas como referência

- parâmetros espaciais de controle - tipos e números de metaestados mentais - matrizes de conexão que determinan modos de conexão - escalas de tempo características

Canal Estável Heterocíclico ( Stable Heterociclic Channel – SHC)

Bystritsky et al., 2011

Fenotipagem Computacional de Funções Cognitivas

• Produzir novos e úteis fenótipos

• Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos associados aos estudos nosológicos

• Fornecem um novo código

• Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais modelos animais

• Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva

• Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua

Endofenótipos Translacionais

• Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias)• Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos (neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao)

ATUALTranstornos Complexos-SíndromesMedicamentos com ação amplaTratamento baseado em estudos populacionais

FUTUROQuantificação de tratos fenotípicosMedicamentos com ação mais especializadaTratamento Individual-Personalizado

TDAH

DEP

Humor Cognição Psicose

TAB

ESQUIZ

Paciente A Paciente B

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de disfunções e manipulações

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do

comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas

• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação

Conclusão• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento,

de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas

• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação

• Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento científico e educativo

AMBIENTE DE PESQUISA

• Softwares: análises exploratorias

visualição conceitual procura de referências

• Banco de dados central

• Web serviços

• Colaboração

• Workshops e encontros frequentes

rdgdias@gmail.com