Receptores CelularesReceptores Celulares

Receptores Celulares

-1907: LangleyIntrodução do conceito de “substâncias receptivas nas células”

-1913: ErlichDetecção do alto grau de especificidade entre moléculas, definindo o termo receptor

-Década de 40Primeiras caracterizações de receptores com ação enzimática

-Final da década de 70Reconhecimento de receptores na superfície celular

-Década de 80Identificação genética, sequência de aminoácidos, clonagem

meioextra-celular

receptor

domínio externo

meiointra-celular

domínio transmembrânico

domínio interno

núcleo

receptor

ligante

Receptores são proteínas que interagem com seus ligantes,

ativando vias de sinalização intracelular, o que resulta em efeitos biológicos específicos.

vias de sinalização

efeitos biológicos

extracelular

intracelular

ligante

receptor

vias de sinalização

efeitos biológicos

Peptídeos, neurotransmissores, aminoácidos, hormônios, drogas, etc..

Ligantes são substâncias capazes de ativar receptores

e desencadear efeitos biológicos

Vias de Sinalização são reações em cascata no meio intracelular,

que traduzem os sinais extracelulares,via ativação de segundos mensageiros.

extracelular

intracelular

ligante

receptor

vias de sinalização

efeitos biológicos

Ativação de segundos mensageiros

(moléculas pequenas que atuam como mediadoras)

• alteração no potencial de membrana• dilatação/contração celular• proliferação celular• ativação/inibição de expressão gênica• morte celular• etc....

Efeitos Biológicos:correspondentes ao tipo celular e à natureza do ligante

extracelular

intracelular

ligante

receptor

vias de sinalização

efeitos biológicos

Receptores Celulares

Existem 4 modelos estruturais propostos de receptores celulares:

1 – Receptores acoplados à Proteína G

2 – Receptores com Atividade Enzimática

3 – Receptores do tipo Canal Iônico

4 – Receptores Intracelulares

1 – Receptores acoplados à Proteína G

2 – Receptores com Atividade Enzimática

3 – Receptores do tipo Canal Iônico

4 – Receptores Intracelulares

1

O receptor ativa uma proteína localizada na membrana (proteína G)

para retransmitir os sinais ao interior da célula e gerar efeitos biológicos

G

núcleo

1 – Receptores acoplados à Proteína G

2 – Receptores com Atividade Enzimática

3 – Receptores do tipo Canal Iônico

4 – Receptores Intracelulares

1

2

O receptor sofre autofosforilaçãoou fosforila um substrato, dando início à sinalização

PS

SP

núcleo

1 – Receptores acoplados à Proteína G

2 – Receptores com Atividade Enzimática

3 – Receptores do tipo Canal Iônico

4 – Receptores Intracelulares

1

23

O receptor permite a passagemde determinados íons,

alterando o potencial de membrana egerando efeitos biológicos

++

+

+

+

+

++

núcleo

1 – Receptores acoplados à Proteína G

2 – Receptores com Atividade Enzimática

3 – Receptores do tipo Canal Iônico

4 – Receptores Intracelulares

1

23

O receptor localiza-se no citoplasma;o complexo ligante-receptor

migra para o núcleoe regula a transcrição gênica

4

núcleo

1) Receptores acoplados à proteína G:

- Proteínas integrais que se inserem na membrana plasmática através de um feixe de 7 hélices;

- A formação do complexo com o ligante se dá numa fenda extracelular;

- A proteína G liga-se à face citoplasmática do receptor

- Utilizam vias sinalizadoras dependentes de segundos mensageiros (AMPc, GMPc, DAG (diacilglicerol), IP3

(inosito trifosfato), Ca2+, etc).

Proteína G = GTP-binding protein

intracelular

extracelular

GDP

Proteína G

Estado de repouso: Proteína G ligada ao GDPHeterotrímero está inativo

intracelular

extracelular

GDP

ligante

GTP

A ativação do receptor pelo ligante promove mudança conformacional na unidade resultando na

troca do GDP por GTP

intracelular

extracelular

ligante

GTP propagação damensagem

efeitosbiológicos

A subunidade se dissocia do complexo e ativa uma unidade efetora, iniciando

cascatas de reações que resultam em efeitos biológicos

Unidade efetora

(2º mensageiro)

intracelular

extracelular

ligante

GTP GDPhidrólise

A hidrólise de GTP em GDP desfaz o complexo subunidade / unidade efetora

Unidade efetora

intracelular

extracelular

GDP

A proteína G se liga novamente ao GDP, até a próxima ativação pelo ligante

Subtipos de Proteínas G

Ligante Tipo celular Proteína G Efetor Efeitoadrenalina hepatócitos Gs

Adenilato Ciclase

degradaçãode glicogênio

adrenalina adipócitos GsAdenilatoCiclase

degradação de ácidos

graxos

angiotensina músculo liso vascular

GqFosfolipase C contração

opióides neurônios Gi / GoCanais iônicos alteração de

atividade elétrica

A expressão de subtipos de Proteína G varia de acordo com o tecido, a espécie animal e as funções celulares.

Exemplos:

Exemplo de Receptor Acoplados à Proteína G

Receptor adrenérgico no nódulo sino-atrial, no átrio direito do coração(geração de impulso elétrico – regulação de frequência cardíaca)

adrenalina

GTP

Adenilato-Ciclase

ATP

AC

AMPc

Proteínas quinases

Ativação de canais iônicos

Alteração de potencial de membrana

Geração de impulso

Aumento de frequência cardíaca

2) Receptores com atividade enzimática:

- Receptores que possuem atividade enzimática intrínseca, também chamados receptores do tipo proteína-quinases

- Sofrem auto-fosforilação ou promovem fosforilação de proteínas efetoras na superfície interna da membrana plasmática

-Alvo mais comum: tirosina > serina > treonina

-São considerados receptores e efetores, pois já iniciam a sinalização diretamente a partir de sua ativação pelo ligante

efeitos biológicos

substrato(proteína efetora)

intracelular

extracelular

proteína efetora

ligante

P

P

Exemplo de Receptor com Atividade Enzimática

Receptor de Insulina(captação de glicose )

cascata de fosforilações

enzima enzima

insulina

P

P

tirosina

Translocaçãodo carreador

GLUT-4para a

membrana

GLUT-4

glicose

intracelular

extracelular

3) Receptores do tipo Canal Iônico:

- Constituídos por várias subunidades transmembrânicasque delimitam um canal iônico específico. - O influxo ou efluxo iônico altera o potencial de membrana,gerando efeitos biológicos (não há disparo de via sinalizadora).

extracelular

intracelular

++

+

+- -- - - -

- - - - -+ + ++ +

+ + ++ +

Exemplo de Receptores de Canais Iônicos

A abertura destes canais despolariza a membrana, o que tem papel primordial na transmissão de impulsos nervosos para neurônios e células musculares.

4) Receptores de Ação Nuclear:

Ação independente de receptores de membrana

Ligantes são lipossolúveis e passam pela membrana plasmática formado complexos com o receptor no interior da célula

Ligantes normalmente são hormônios

O complexo vai para o núcleo e liga-se a sequências específicas do DNA regula a transcrição gênica (não há disparo de via sinalizadora no citoplasma).

Ligante(lipossolúvel)

Complexoligante-receptor

núcleo

Regulaçãode transcrição

gênica

Expressão de proteínas

Exemplo de Receptores de Ação Nuclear

Receptores de Cortisol

Regulam a expressão de várias proteínas envolvidas no controle metabólico:

Metabolismo protéico

Metabolismo de carboidratos

Metabolismo lipídico

1. Qual a diferença entre receptores e outras proteínas presentes na membrana celular?

2. O que determina o mecanismo de ação dos receptores?

3. Ligantes podem atravessar a membrana citoplasmática? De que forma alguns hormônios

conseguem atravessar a membrana?

4. A glicose pode ativar receptores?

5. Explique a ação nuclear decorrente da ativação de receptores hormonais.

6. Em receptores acoplados à proteína G, o que faz com que a subunidade α ative a

unidade efetora?

8. O que determina o final da ativação de um receptor?

9. O mesmo ligante pode ter diferentes ações em diferentes células? Justifique.

10. O que são vias sinalizadoras?

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