Dr. Carlos Frederico PintoServiço de Oncologia do

Hospital Regional do Vale do ParaíbaInstituto de Oncologia do Vale

2006

Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário

Desenvolvimento da Quimioterapia Intraperitoneal

• 1950’s: primeiro uso para ascite neoplásica

• 1968: catéter peritoneal de longa permanência

• 1978: Demonstração do clearance peritoneal tardio de algumas drogas

• 1984: terapia com grandes volumes intraperitoneais se mostrou viável

• 1996: primeiro estudo com ganho de sobrevida na comparação QT IV vs QT IP

Distribuição Peritôneo/Plasma

Droga Pico AUC

Cisplatina 20 12

Carboplatina --- 18

Melphalan 93 65

Adriamicina 474 ---

5-FU 298 367

MTX 92 100

Paclitaxel ---1,000

Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário

• Rationale:– Principal rota de disseminação pela cavidade peritoneal– Possibilidade de redução do volume tumoral por debulking– Tumores residuais no peritônio ficam expostos a uma

concentração maior de droga por períodos maiores.

• Limitações:– Penetração ruim em doença volumosa– Menor exposição à droga da doença extraperitoneal

• Complicações:– Obstrução do fluxo ou distribução irregular. – Infecção: peritonite, da parede abdominal ou do catéter– Perfuração intestinal

Aspectos Técnicos

• Cateter tipo port – De grosso calibre (9.6 Fr)– Inserção durante ou após a

cirurgia inicial– Gradeado costal direito– Menor taxa de complicações

• Histerectomia subtotal abdominal– Garantida a redução tumoral

sub/ótima

• Ressecção segmentar do intestino ou intervenção em cúpula vaginal: sutura de absorção tardia

Contra-indicações para o cateter

• Diagnóstico patológico incerto

• Contaminação bacteriana macroscópica da cavidade peritoneal

• Comorbidades graves

• Complicações intra-operatórias graves

• Introdução do cateter no mesmo ato de uma intervenção intestinal:

contra-indicação relativa

Adjuvant IP therapy for early-stage disease

• GOG, IP P32 vs. IV chemotherapy– Young R, J Clin Oncol 2005

• NRH, XRT +/-IP P32, IP P32 +/- thiotepa, IP P32 vs. IV platinum– Vergote I, Cancer 1992; Trope C, Gynecol Oncol

1993

• Endpoints: Unable to prove survival benefit of adjuvant therapy; IP P32 more toxic than IV chemotherapy

GOG #104SWOG #8501

câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC IIIStratify:Stratify:<< 0.5 cm 0.5 cm> 0.5-2 cm> 0.5-2 cm

RRAANNDDOOMMIIZZEE

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IVIVciclofosfamida ciclofosfamida 600 mg/m600 mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPciclofosfamidaciclofosfamida600 mg/m600 mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

LaparotomiaLaparotomiaSecond lookSecond look

GOG #104Alberts et.al. NEJM Dec 1996

ciclofosfamida

e cisplatina

INTRAPERITONEAL

ciclofosfamida

e cisplatina

INTRAVENOSO

R Compl. 47% 36%

Sobrevida 49 mo 41 mo p=.02

Consenso: GOG 104O benefício da QT IP visto no GOG 104 não é maior que o benefício do novo

agente, paclitaxel

GOG #114

câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC III<< 1.0 cm 1.0 cm

RRAANNDDOOMMIIZZEE

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV

cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

carboplatina AUC=9 x 2 IVcarboplatina AUC=9 x 2 IVentãoentão

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV

cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

Laparotomia Laparotomia Second lookSecond look

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVciclofosfamida ciclofosfamida

750mg/m750mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

GOG #114

câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC III<< 1.0 cm 1.0 cm

RRAANNDDOOMMIIZZEE

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV

cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

carboplatina AUC=9 x 2 IVcarboplatina AUC=9 x 2 IVthenthen

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV

cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

Second lookSecond looklaparotomialaparotomia

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVciclofosfamida ciclofosfamida

750mg/m750mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6X

GOG #114 Markman et.el. JCO Feb 2001

IV Carbo

IV Taxol

IP cisplatina

IV Taxol

IV cisplatina

PFS 27.6 m 22.5 m P=.01

S Global 63.2 m 52.5 m P=.05

Consenso: GOG 114 TO benefício da QT IP no

GOG 114 pode ser explicado pelo uso de 8 ciclos de

quimioterapia, não pelo uso da via intraperitoneal (veja

GOG 182)

GOG #172Armstrong, D. K. et al.

N Engl J Med 2006;354:34-43January 5, 2006

GOG #172Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

câncer de ováriocâncer de ovárioÓtima (<1cm) Ótima (<1cm) EC IIIEC IIIEstratifica:Estratifica:Resíduo grosseiroResíduo grosseiro22ndnd look planejado look planejado

RRAANNDDOOMMIIZZEE

BRCA AnalysisBRCA AnalysisDNA BankingDNA Banking

Paclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22/24h/24hcisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

Paclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22/24h/24hcisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IP D2 IP D2Paclitaxel 60 mg/mPaclitaxel 60 mg/m22 IP D8 IP D8cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

LaparotomiaLaparotomiaSecond lookSecond look

(se planejada)(se planejada)

Esquema de tratamentoCada 21 dias x 6

Regime 1intravenoso

Regime 2Intraperitoneal

D1: IV Paclitaxel (135mg/m2/24h)D2: IV cisplatina (75mg/m2)

D1: IV Paclitaxel (135mg/m2/24h)D2: IP cisplatina (100mg/m2)D8: IP Paclitaxel (60mg/m2)

D1IV

D2IV

D1IV

D2IP

D8IP

GOG #172:Toxicidade não hematológica

Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

IV IP

GI G3/4 24% 46%

Renal G3/4 1% 6%

Fadiga G3/4 5% 17%

Dor G3/4 1% 11%

Metabólico G3/4 7% 24%

Neuro G3/4 9% 19%

GOG #172:Toxicidade HematológicaArmstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

IV IP

Leucopenia G4 14% 31%

Infecção G3/4 5% 16%

Plaquetas G3/4 4% 12 %

Courses of Protocol Therapy by Regimen

# courses

Treatment Assignment

intravenoso Intraperitoneal

AssignedTreatment

(AT)

AT orcarboplatina

*

Assigned Treatment

(AT)

AT or Crossover

to IV cisplatina

AT or Crossover toIV cisplatina

or carboplatina*

0 2 (1%) 0 (0%) 16 (8%) 5 (2%) 4 (2%)

1 8 (4%) 7 (3%) 38 (19%) 21 (10%) 10 (5%)

2 9 (4%) 4 (2%) 30 (15%) 20 (10%) 6 (3%)

3 11 (5%) 6 (3%) 14 (7%) 9 (4%) 4 (2%)

4 2 (1%) 0 (0%) 10 (5%) 5 (2%) 4 (2%)

5 4 (2%) 4 (2%) 11 (5%) 12 (6%) 7 (3%)

6 174 (83%)

189 (90%)

86 (42%)

133 (65%)

170 (83%)

* carboplatina substititui cisplatina

Second Look IV IP

Negativo 35 (41%) 46 (57%)

Positivo 37 (44%) 23 (28%)

Contra indicado 13 (15%) 12 (15%)

Total 85 (100%) 81 (100%)

GOG #172:Second Look Results

GOG #172: sobrevida

Regime 1

intravenoso

Regime 2

Intraperitoneal

Livre de progressão

18.3 m 23.8 m

Sobrevida global 49.7 m 65.9 m

Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA GOG#172

Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

SOBREVIDA GLOBAL GOG#172

Risco Relativo:IP vs. IV Therapy, GOG #172

Relative Risk 95% CI p-value

PFS 0.79 0.63-0.99 0.027

OS 0.71 0.54-0.94 0.0076

Modulando a Toxicidade daTerapia IP

• Novas intervenções para redução de toxicidade– Tipo do cateter utilizado– Timing da instalação do cateter– Timing da quimioterapia

• Relativo à cirurgia • Relativo à instalação do cateter

– Agentes usados• O sucesso no uso da terapia IP requer:

– Treinamento– Habilidade – Experiência– Dedicação

Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian

cancer

K Jaaback and N Johnson 

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 2

Copyright © 2006 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

2 heterogeneity (3 d.f.)= 1.0, p=0.80PFS hazard ratios are not available from the published report on SWOG-8501 and the Taiwan study.PFS hazard ratio is not reported for the Italian study but it is calculated from the available data reported.

0.79

2 heterogeneity (5 d.f.)= 3.1, p=0.68Hazard ratio is not reported for the GONO study but it is calculated from the available data reported.Hazard ratio is not reported for the Greek study.

0.79

Consenso: 2005

• A toxicidade, a inconveniência e o custo da terapia IP são justificados pelo ganho de sobrevida obtido

• Novas terapias dirigidas podem melhorar ainda mais a eficácia em pacientes que tenham uma boa resposta ao tratamento quimioterápico

• Enquanto se trabalha para melhorar a performance do tratamento IP, esse continua sendo o meio mais eficaz de tratamento do câncer de ovário após citorredução ótima

NCI Clinical Announcement

• Considerado quando um estudo ou estudos identificam uma intervenção que melhore substancialmente a sobrevida ou reduza a morbidade e quando essa intervenção está disponível para o público em geral.

• Não é uma diretiva, é um documento educacional

NCI Clinical Announcements anteriores:

• Quimioterapia adjuvante para câncer de mama axila negativa, 1988

• Levamisole e 5FU para câncer de cólon Dukes C, 1989

• Terapia adjuvante para câncer de reto, 1991• Update do tamoxifeno como tratamento

adjuvante em câncer de mama, 1995• Radioquimioterapia em câncer do colo uterino,

1999

Questões abertas

• Como melhorar a eficácia e reduzir toxicidade

• Como integrar QT IP com novos agentes• Como melhorar os catéteres• Papel da QT IP em

– EC IV submetida a ressecção ótima, – neoadjuvante, – consolidação, – recidiva,– hipertermia