Simposio 2006 Hrvp Ovario2

Dr. Carlos Frederico PintoServiço de Oncologia do

Hospital Regional do Vale do ParaíbaInstituto de Oncologia do Vale

2006

Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário

Desenvolvimento da Quimioterapia Intraperitoneal

• 1950’s: primeiro uso para ascite neoplásica

• 1968: catéter peritoneal de longa permanência

• 1978: Demonstração do clearance peritoneal tardio de algumas drogas

• 1984: terapia com grandes volumes intraperitoneais se mostrou viável

• 1996: primeiro estudo com ganho de sobrevida na comparação QT IV vs QT IP

Distribuição Peritôneo/Plasma

Droga Pico AUC

Cisplatina 20 12

Carboplatina --- 18

Melphalan 93 65

Adriamicina 474 ---

5-FU 298 367

MTX 92 100

Paclitaxel ---1,000

Quimioterapia Intraperitoneal no Câncer de Ovário

• Rationale:– Principal rota de disseminação pela cavidade peritoneal– Possibilidade de redução do volume tumoral por debulking– Tumores residuais no peritônio ficam expostos a uma

concentração maior de droga por períodos maiores.

• Limitações:– Penetração ruim em doença volumosa– Menor exposição à droga da doença extraperitoneal

• Complicações:– Obstrução do fluxo ou distribução irregular. – Infecção: peritonite, da parede abdominal ou do catéter– Perfuração intestinal

Aspectos Técnicos

• Cateter tipo port – De grosso calibre (9.6 Fr)– Inserção durante ou após a

cirurgia inicial– Gradeado costal direito– Menor taxa de complicações

• Histerectomia subtotal abdominal– Garantida a redução tumoral

sub/ótima

• Ressecção segmentar do intestino ou intervenção em cúpula vaginal: sutura de absorção tardia

Contra-indicações para o cateter

• Diagnóstico patológico incerto

• Contaminação bacteriana macroscópica da cavidade peritoneal

• Comorbidades graves

• Complicações intra-operatórias graves

• Introdução do cateter no mesmo ato de uma intervenção intestinal:

contra-indicação relativa

Adjuvant IP therapy for early-stage disease

• GOG, IP P32 vs. IV chemotherapy– Young R, J Clin Oncol 2005

• NRH, XRT +/-IP P32, IP P32 +/- thiotepa, IP P32 vs. IV platinum– Vergote I, Cancer 1992; Trope C, Gynecol Oncol

1993

• Endpoints: Unable to prove survival benefit of adjuvant therapy; IP P32 more toxic than IV chemotherapy

GOG #104SWOG #8501

câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC IIIStratify:Stratify:<< 0.5 cm 0.5 cm> 0.5-2 cm> 0.5-2 cm

RRAANNDDOOMMIIZZEE

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IVIVciclofosfamida ciclofosfamida 600 mg/m600 mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPciclofosfamidaciclofosfamida600 mg/m600 mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

LaparotomiaLaparotomiaSecond lookSecond look

GOG #104Alberts et.al. NEJM Dec 1996

ciclofosfamida

e cisplatina

INTRAPERITONEAL

ciclofosfamida

e cisplatina

INTRAVENOSO

R Compl. 47% 36%

Sobrevida 49 mo 41 mo p=.02

Consenso: GOG 104O benefício da QT IP visto no GOG 104 não é maior que o benefício do novo

agente, paclitaxel

GOG #114

câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC III<< 1.0 cm 1.0 cm

RRAANNDDOOMMIIZZEE

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV

cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

carboplatina AUC=9 x 2 IVcarboplatina AUC=9 x 2 IVentãoentão

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV


Laparotomia Laparotomia Second lookSecond look

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVciclofosfamida ciclofosfamida

750mg/m750mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

GOG #114

câncer de ováriocâncer de ovárioEC IIIEC III<< 1.0 cm 1.0 cm

RRAANNDDOOMMIIZZEE

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV


carboplatina AUC=9 x 2 IVcarboplatina AUC=9 x 2 IVthenthen

cisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IPIPPaclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22 IV IV


Second lookSecond looklaparotomialaparotomia

cisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 IV IVciclofosfamida ciclofosfamida

750mg/m750mg/m22 IV IVcada 21 dias x 6cada 21 dias x 6X

GOG #114 Markman et.el. JCO Feb 2001

IV Carbo

IV Taxol

IP cisplatina

IV Taxol

IV cisplatina

PFS 27.6 m 22.5 m P=.01

S Global 63.2 m 52.5 m P=.05

Consenso: GOG 114 TO benefício da QT IP no

GOG 114 pode ser explicado pelo uso de 8 ciclos de

quimioterapia, não pelo uso da via intraperitoneal (veja

GOG 182)

GOG #172Armstrong, D. K. et al.

N Engl J Med 2006;354:34-43January 5, 2006

GOG #172Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

câncer de ováriocâncer de ovárioÓtima (<1cm) Ótima (<1cm) EC IIIEC IIIEstratifica:Estratifica:Resíduo grosseiroResíduo grosseiro22ndnd look planejado look planejado

RRAANNDDOOMMIIZZEE

BRCA AnalysisBRCA AnalysisDNA BankingDNA Banking

Paclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22/24h/24hcisplatina 75 mg/mcisplatina 75 mg/m22 cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

Paclitaxel 135 mg/mPaclitaxel 135 mg/m22/24h/24hcisplatina 100 mg/mcisplatina 100 mg/m22 IP D2 IP D2Paclitaxel 60 mg/mPaclitaxel 60 mg/m22 IP D8 IP D8cada 21 dias x 6cada 21 dias x 6

LaparotomiaLaparotomiaSecond lookSecond look

(se planejada)(se planejada)

Esquema de tratamentoCada 21 dias x 6

Regime 1intravenoso

Regime 2Intraperitoneal

D1: IV Paclitaxel (135mg/m2/24h)D2: IV cisplatina (75mg/m2)

D1: IV Paclitaxel (135mg/m2/24h)D2: IP cisplatina (100mg/m2)D8: IP Paclitaxel (60mg/m2)

D1IV

D2IV

D1IV

D2IP

D8IP

GOG #172:Toxicidade não hematológica

Armstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

IV IP

GI G3/4 24% 46%

Renal G3/4 1% 6%

Fadiga G3/4 5% 17%

Dor G3/4 1% 11%

Metabólico G3/4 7% 24%

Neuro G3/4 9% 19%

GOG #172:Toxicidade HematológicaArmstrong, D. K. et al. N Engl J Med 2006;354:34-43

IV IP

Leucopenia G4 14% 31%

Infecção G3/4 5% 16%

Plaquetas G3/4 4% 12 %

Courses of Protocol Therapy by Regimen

# courses

Treatment Assignment

intravenoso Intraperitoneal

AssignedTreatment

(AT)

AT orcarboplatina

*

Assigned Treatment

(AT)

AT or Crossover

to IV cisplatina

AT or Crossover toIV cisplatina

or carboplatina*

0 2 (1%) 0 (0%) 16 (8%) 5 (2%) 4 (2%)

1 8 (4%) 7 (3%) 38 (19%) 21 (10%) 10 (5%)

2 9 (4%) 4 (2%) 30 (15%) 20 (10%) 6 (3%)

3 11 (5%) 6 (3%) 14 (7%) 9 (4%) 4 (2%)

4 2 (1%) 0 (0%) 10 (5%) 5 (2%) 4 (2%)

5 4 (2%) 4 (2%) 11 (5%) 12 (6%) 7 (3%)

6 174 (83%)

189 (90%)

86 (42%)

133 (65%)

170 (83%)

* carboplatina substititui cisplatina

Second Look IV IP

Negativo 35 (41%) 46 (57%)

Positivo 37 (44%) 23 (28%)

Contra indicado 13 (15%) 12 (15%)

Total 85 (100%) 81 (100%)

GOG #172:Second Look Results

GOG #172: sobrevida

Regime 1

intravenoso

Regime 2

Intraperitoneal

Livre de progressão

18.3 m 23.8 m

Sobrevida global 49.7 m 65.9 m


SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA GOG#172


SOBREVIDA GLOBAL GOG#172

Risco Relativo:IP vs. IV Therapy, GOG #172

Relative Risk 95% CI p-value

PFS 0.79 0.63-0.99 0.027

OS 0.71 0.54-0.94 0.0076

Modulando a Toxicidade daTerapia IP

• Novas intervenções para redução de toxicidade– Tipo do cateter utilizado– Timing da instalação do cateter– Timing da quimioterapia

• Relativo à cirurgia • Relativo à instalação do cateter

– Agentes usados• O sucesso no uso da terapia IP requer:

– Treinamento– Habilidade – Experiência– Dedicação

Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian

cancer

K Jaaback and N Johnson

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 2

Copyright © 2006 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

2 heterogeneity (3 d.f.)= 1.0, p=0.80PFS hazard ratios are not available from the published report on SWOG-8501 and the Taiwan study.PFS hazard ratio is not reported for the Italian study but it is calculated from the available data reported.

0.79

2 heterogeneity (5 d.f.)= 3.1, p=0.68Hazard ratio is not reported for the GONO study but it is calculated from the available data reported.Hazard ratio is not reported for the Greek study.

0.79

Consenso: 2005

• A toxicidade, a inconveniência e o custo da terapia IP são justificados pelo ganho de sobrevida obtido

• Novas terapias dirigidas podem melhorar ainda mais a eficácia em pacientes que tenham uma boa resposta ao tratamento quimioterápico

• Enquanto se trabalha para melhorar a performance do tratamento IP, esse continua sendo o meio mais eficaz de tratamento do câncer de ovário após citorredução ótima

NCI Clinical Announcement

• Considerado quando um estudo ou estudos identificam uma intervenção que melhore substancialmente a sobrevida ou reduza a morbidade e quando essa intervenção está disponível para o público em geral.

• Não é uma diretiva, é um documento educacional

NCI Clinical Announcements anteriores:

• Quimioterapia adjuvante para câncer de mama axila negativa, 1988

• Levamisole e 5FU para câncer de cólon Dukes C, 1989

• Terapia adjuvante para câncer de reto, 1991• Update do tamoxifeno como tratamento

adjuvante em câncer de mama, 1995• Radioquimioterapia em câncer do colo uterino,

1999

Questões abertas

• Como melhorar a eficácia e reduzir toxicidade

• Como integrar QT IP com novos agentes• Como melhorar os catéteres• Papel da QT IP em

– EC IV submetida a ressecção ótima, – neoadjuvante, – consolidação, – recidiva,– hipertermia

Simposio 2006 Hrvp Ovario2

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