SÍNDROMEDE KLINEFELTER

Andréia Noal Polett

Betânia Müller

Carolina Dutra

Daniela Corrêa Alba

Conceito

É uma desordem dos cromossomos sexuais caracterizada pela presença de um cromossomo X adicional no cariótipo normal, que resulta em hipogonadismo, deficiência de andrógenos e prejuízo da espermatogênese.

Incidência

• Afeta de 1:500 a 1:1000 homens de todos os grupos étnicos.

• Responsável por 1:300 abortos espontâneos.

Histórico• Descrição original feita em 1942 por Harry F.

Klinefelter no Journal of Clinical Endocrinology, a partir de dados de Fuller Albright a respeito de pacientes que apresentavam ginecomastia, QI baixo e graus variados de hipogonadismo.

• Título:Síndrome caracterizada por ginecomastia, aspermatogênese e aumento da excreção de hormônio folículo estimulante

• Síndrome de Klinefelter-Reifestein-Albright

• Quinze anos depois, I.A. Jacobs e J.A . Strong confirmaram a associação entre o cromossomo X adicional e a SK

MECANISMOS DE ORIGEM

Mecanismos de origem

• Aneuploidia de cromossomos sexuais

• Freqüência entre nativivos:

• 1 : 400 homens nascidos vivos

• 1: 650 mulheres nascidas vivas

Síndrome de klinefelter Típica

• Cariótipo 47, XXY

• Causa mais freqüente :Não disjunção cromossômica em gametas parentais

• Causa menos comum: Não disjunção cromossômica em mitoses pós -zigóticas

• Meiose

• Gametogênese humana

Não - disjunção

• Controle do processo de segregação cromossômica

• Ponto de checagem do fuso : atrasa a anáfase, permitindo a conexão correta entre cinetócoros e microtúbulos

• Se o funcionamento do ponto de checagem estiver comprometido, a célula vai iniciar a anáfase e a segregação cromossômica antes que todos os homólogos pareados estejam devidamente conectados com ambos os pólos do fuso.

• Alguns gametas herdarão duas cópias do cromossomo não segregado, enquanto que outros gametas não herdarão cópia alguma, gerando trissomia e nulissomia, respectivamente.

• Proteína MAD 2 : componente do ponto de checagem do fuso

• Cromossomos longos: sítios de recombinação afastados do centrômero

• Recombinação nas regiões pseudo-autossômicas dos cromossomos X eY

• relação entre não disjunção e recombinação???

Origem parental do X extra

• Cerca de 50% provém de não disjunção em meiose I paterna.

• Cerca de 54% provém de não disjunção na gametogênese materna

• 50 a 72% na meiose I• 28 a 37% na meiose II• 3% não tem influência da gametogênese parental

• Herança do X adicional materna: evidência clara de recombinação

• Não há diferença fenotípica entre indivíduos cujo X adicional tem origem paterna ou materna

Fatores de risco

• Concepção em idade materna avançada, associada principalmente com distúrbios na meiose, especialmente a I

• Idade paterna avançada, na concepção, não parece estar correlacionada com prole SK

PATOGENIA

• X: 300 genes funcionais

• Y: 26 genes funcionais, entre estes o SRY (sex determining region Y gene).

• Se SRY presente, há diferenciação sexual masculina,

• Se SRY ausente; feminina

Hipótese de Lyon

• Igualdade de carga genética

• Corpúsculo de Barr

• Modificações na hipótese de Lyon: inativação incompleta do X adicional

• XIST (X inactive specific transcript gene): determina ativação de algumas áreas e não-inativação das outras

Infertilidade

• Falência testicular primária com níveis séricos elevados de gonadotrofinas.

• Azoospermia

• Biópsia testicular de meninos: número reduzido de células germinativas

• Após a puberdade: hialinização e fibrose dos túbulos seminíferos

ACHADOS CLÍNICOS

Achados clínicos

• Estatura elevada

• Membros longos

• Diminuição da massa muscular

• Distribuição do tecido adiposo semelhante ao sexo feminino

• Testículos e pênis pequenos

• Infertilidade (azoospermia/oligospermia)

• Rarefação de pêlos corporais

• Ginecomastia

• Osteoporose

Desempenho intelectual

• Atraso no desenvolvimento da fala

• Dificuldade de aprendizado na escola problemas nas habilidades do processo auditivo e memória auditiva.

• Alta incidência de dislexia

• Déficit de atenção

Comportamento

• São mais sensíveis

• Introspectivos

• Apreensivos

• Inseguros

• Menos interesse pelo sexo oposto

• Desordens psiquiátricas

Outros achados clínicos

• Diabetes Mellitus

• Hormônios tireoidianos diminuídos

• Predisposição para doenças varicosas

• Taurodontismo

• Níveis de gonadotrofinas elevadas 95%

• Infertilidade 95%

• Testículos diminuídos 95%

• Níveis de testosterona diminuídos 75%

• Pêlos faciais diminuídos 70%

• Ginecomastia 62%

• Diminuição do pêlos pubianos 45%

• Pênis pequeno 18%

OUTROS GENÓTIPOS/FENÓTIPOS ASSOCIADOS À SK

Mosaicismo

• Mosaicismo: quando duas linhagens celulares viáveis diferentes são encontradas em um mesmo indivíduo

• 15% dos pacientes SK têm cariótipo em mosaico,sendo o mais comum o 46,XY/47,XXY.

• Mecanismo de origem:não-disjunção mitótica.

• Não tem relação com idade materna

• Muitos não são diagnosticados

• Quadro clínico extremamente variável,dependendo da linhagem celular atingida e do momento em que o mosaicismo ocorreu.

• Fertilidade:chance maior de produzir gametas em relação ao Klinefelter clássico,mas tem alta chance de produzir gametas aneuplóides.

48,XXXY/49,XXXXY/48,XXYY

• Mecanismo de origem:

• Geralmente duas não-disjunções sucessivas,em meiose I e meiose II,em um mesmo gameta.Na maioria dos casos,as não-disjunções ocorrem no gameta materno.

• Raramente ocorre por não-disjunção em gametas diferentes.

Achados clínicos na variantes 48,XXXY; 48,XXYY e 49,XXXXY

• A cada cromossomo X adicional percebemos um maior grau de dismorfismo,desenvolvimento sexual mais deficiente e debilitação mental mais intensa.

• Isso ocorre devido ao fato de que as regiões não inativadas do cromossomo X estão em maior quantidade nesses indivíduos.

DIAGNÓSTICO

Intra Uterino

• Amniocentese

• Biópsia de Vilosidade Coriônica

• Cordocentese

Criança em idade escolar

• Dificuldade de aprendizado e relacionamento

• Estatura alta e braços desproporcionais

Adolescência

• Ginecomastia

• Testículos e pênis pequenos

• Distribuição irregular de pêlos

Idade adulta

• Resultado de teste para infertilidade

Dosagens Hormonais

• Testosterona diminuída

• FSH e LH elevados

Cariótipo

• Diagnóstico definitivo

• Presença de um ou mais cromossomos X

TRATAMENTO

Reposição Hormonal

• Testosterona:

- Injeção intramuscular

- Adesivos de pele

- Implante de pílulas

- Comprimidos orais

• Utilizada a partir dos 11 ou 12 anos de acordo com a monitorização dos níveis hormonais

• Dosagem e via de administração induvidualizados

• Mantida por toda vida do paciente

Benefícios

• Crescimento de pêlos pubianos

• Aumento do tamanho do pênis e escroto

• Crescimento de barba

• Agravamento da voz

• Aumento do tamanho e força muscular

• Mineralização dos ossos e formação osteóide

• Clareza de raciocínio

• Melhora da energia e concentração

• Diminuição da fadiga e irritabilidade

• Melhora do alto controle

• Melhora da atividade sexual

• Melhora da auto-estima

Efeitos Adversos

• Problemas cardíacos

• Hipertensão

• Edema

• Risco aumentada para aterosclerose

• Policitemia

• Agressividade, psicose e mania

Monitorar

• Hematócrito

• Níveis de lipoproteínas

• Ginecomastia: Cirurgia Plástica

• Infertilidade: Injeção intra-citoplasmática de esperma.

Associação com outras nosologias• Associada com a maior parte das anomalias

autossômicas comuns

• Indivíduos com aneuploidias duplas exibem a característica de ambas as condições

• Síndrome do X Frágil associada

• -Maior propensão a doenças auto-imunes

- LES

- Diabetes Mellitus

- Leucemia aguda crônica

- Desordens tireoidianas:tireoidite auto-imune e hipotireoidismo

- Tumores de células germinativas(comprometimento metastático atingindo o mediastino)

- Câncer de mama

- Enfisema pulmonar, asma

- Taurodontismo

• Tromboflebite ,úlceras venosas,varizes, embolia pulmonar

Agradecimentos

• Paulo Amaral

• Greice