Prof. Dra. Carolina Baraldi A. Restini

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO – SNA

Estudo Farmacológico e Fisiológico

I - O que é a Farmacologia?

- Droga; receptor; agonistas; antagonistas. - Ação Molecular dos Fármacos. - Mecanismos de ação de drogas.

Objetivo da aula de hoje:

Relembrar conceitos básicos de Farmacologia e o mecanismo de ação de algumas drogas. Os conceitos desta aula devem proporcionar à vocês entendimento amplo de como é desencadeada a resposta farmacológica a partir do momento em que a droga interage com o receptor. Com essa compreensão vocês serão capazes de deduzir os efeitos dos neutransmissores e/ou drogas que serão apresentados posteriormente.

Droga

Agonistas

Antagonistas Farmacológico

Competitivo

Não-Competitivo

reversível

irreversível

Pleno

Parcial

Inverso

Tipos de Antagonismo Farmacológico; Fisiológico; Farmacocinético

Droga; receptor; agonistas; antagonistas.

Agonista Pleno

Agonista Parcial

Antagonismo

Droga. Quais os alvos para ação das drogas?

Receptor Um dos alvos da ação da droga

* Eficácia

* Afinidade

Ativação

Ocupação

Enzimas; Carreadores; Canais Iônicos;

* Teoria dos 2 Estados do Receptor

Droga; receptor; agonistas; antagonistas.

Classificação dos Receptores

Como os receptores foram classificados?

Porque existem tantos tipos, subtipos de receptores?

Droga; receptor; agonistas; antagonistas.

Interação Droga - Receptor

Lei da Ação das Massas

A + R AR

Efeitos Farmacológicos

Ação Molecular dos Fármacos

Efeitos Farmacológicos

Ação Molecular dos Fármacos

Interação das moléculas: fármaco e alvo*

*Receptor; *Enzimas; *Carreadores; *Canais Iônicos

Tipos de Alvo

Estrutura dos diferentes tipos de receptores

Efeitos da Ativação dos diferentes tipos de receptores

Canal Iônico

Receptores acoplados à Proteína-G

Diferentes subunidades de Proteína G e sues efeitos

G α subunits

Gαs Many amine and other receptors (e.g. catecholamines, histamine, serotonin)

Stimulates adenylyl cyclase, causing increased cAMP formation.

Activated by cholera toxin,which blocks GTPase activity, thus preventing inactivation.

Gαi As for Gαs, also opioid, cannabinoid receptors

Inhibits adenylyl cyclase, decreasing cAMP formation.

Blocked by pertussis toxin, which prevents dissociation of αβγcomplex.

Gαo As for Gαs, also opioid,cannabinoid receptors

?Limited effects of αsubunit (effects mainly due to βγsubunits)

Blocked by pertussis toxin. Occurs mainly in nervous system.

Gαq Amine, peptide and prostanoid receptors

Activates phospholipase C, increasing production of second messengers inositol trisphosphate and diacylglycerol (see p. 38).

-

Gβγ subunits

All GPCRs As for Gα subunits (see above). Also: • activate potassium channels • inhibit voltage-gated calcium channels • activate GPCR kinases (p. 40) • activate mitogen-activated protein kinase cascade.

Many Gβγisoforms identified, but specific functions are not yet known. Gβγ-mediated effects probably require higher levels of GPCR activation than Gα-mediated effects.

Dessensibilização e Taquifilaxia

Alteração nos receptores; Perda de receptores; Depleção de mediadores (neurotransmissores); Degradação metabólica dos Fármacos; Adaptação Fisiológica; Extrusão “ativa” dos fármacos de seus alvos (células)

Droga; receptor; agonistas; antagonistas.

Atividade da proteína G e formação de segundos mensageiros

“Bomba” dependente de energia

Sistema Nervoso Periférico

Sistema Nervoso Somático

Sistema Nervoso autônomo (vegetativo)

Nervos Eferentes Musculatura Esquelética

Sistema Nervoso Entérico

Nervos Aferentes Viscerais

Condução do Impulso Nervoso

Sistema Nervoso Central

Sistema Imune

Influências psicoemocionais

HIPOTÁLAMO

Sinais externos Sinais originados no organismo

Sistema Endócrino

Lobos hipofisários anteriores

Lobos hipofisários posterioress

Sistema Nervoso Periférico

neur

osec

reçã

o

liber

ação

hor

mao

nal

DEFESA

test

ícul

os

ovár

io

Hor

môn

ios

não-

gang

liona

res

rim

Sistema nervoso somático

Ativ

idad

e M

otor

a

Cor

tex

Su

pra-

rena

l

Sistema nervoso autônomo

Simpático e parassimpático

Med

ula

Supr

a-re

nal

Pânc

reas

para

tireó

ide

tireó

ide

comportamento; temperatura

alimentação; metabolismo

circulação; homeostasia sal/água

crescimento e maturação; reprodução

CONTROLE E REGULAÇÃO DE

Sistema Nervoso Somático X Sistema Nervoso Periférico Autônomo

Sistema Motor Somático: controla o músculo estriado esquelético. (voluntário). Há apenas um neurônio que sai da medula e vai até o órgão efetor.

Sistema Motor Autonômico: controla a musculatura estriada do coração, lisa visceral e as glândulas. (involuntário).

Há 2 neurônios que fazem o caminho da medula ao órgão/tecido efetor:

• Neurônio pré-ganglionar (medula – gânglio) • Neurônio pós-ganglionar (gânglio – efetor)

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

SNA

Regiões da Medula

Physiology of the autonomic nervous system:

• The autonomic system controls smooth muscle (visceral and vascular), exocrine (and some endocrine) secretions, rate and force of the heart, and certain metabolic processes (e.g. glucose utilisation).

• Sympathetic and parasympathetic systems have opposing actions in some situations (e.g. control of heart rate, gastrointestinal smooth muscle), but not in others (e.g. salivary glands, ciliary muscle).

• Sympathetic activity increases in stress ('fight or flight' response), whereas parasympathetic activity predominates during satiation and repose. Both systems exert a continuous physiological control of specific organs under normal conditions, when the body is at neither extreme.

SNA

SNA - Simpático

SNA - Simpático

  O SNA simpático também pode ser chamado de tóraco-lombar.

  Os n. pré-ganglionares desse sistema estão localizados entre as regiões torácica e lombar da medula (T1 – L2).

  Os axônios dos neurônios desse sistema saem pela raiz ventral e vão até a cadeia de gânglios (bilateral) que fica paralela a coluna vertebral – cadeia paravertebral.

  Alguns n. pré-ganglionares fazem sinapse com n. pós-ganglionares que voltam para o nervo espinhal e vão para a superfície do corpo inervar:

  Músculo eretor dos pêlos

  Glândulas sudoríparas

  Vasos sangüíneos superficiais

  Os demais n. pré-ganglionares após fazer sinapse com n. pós-ganglionares vão inervar as visceras.

SNA - Simpático

SNA - Simpático

SNA - Simpático

ATENÇÃO

SNA - Simpático

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Medula Supra-Renal

Medula Supra-Renal

  A medula da supra-renal é formada por n. pós-ganglionares modificados.

  Nessa medula 80% da NA é convertida em Adrenalina (A) a partir do acréscimo de um grupo metil.

  Tanto a NA quanto a A produzidas na supra-renal são liberadas na circulação sangüínea.

Medula Supra-Renal

  Enquanto a liberação de NA pelo n. pós ocorre diretamente no tecido, sendo um evento rápido.

......a NA liberada pela supra-renal tem ação mais lenta, pois ela é jogada na circulação e daí vai para os tecidos. Porém, sua ação é mais duradoura, pois o metabolismo na circulação é mais lento que no tecido.

SNA - Simpático

O SN simpático inerva: olho, mucosa nasal, pulmão, coração, fígado, tubo gastrointestinal, bexiga, intestino e aparelho urogenital.

Os neurônios simpáticos pré e pós liberam substâncias neurotransmissoras que agem diretamente em receptores específicos.

  A Ach liberada pelos n. pré se ligam a receptores presentes na membrana dos neurônios pós. Existem 2 tipos de receptores para Ach:

  Receptores nicotínicos: que são ionotrópicos   Receptores muscarinicos: que são metabotrópicos

  A NA interage com receptores adrenérgicos (α e β) presentes nos tecidos.

SNA-Parassímpático

ou Crânio-Sacral

  Os neurônios desse sistema saem do tronco encefálico pelos nervos cranianos:   3° par (oculomotor)   7° par (facial)   9° par (glossofaringeo)   10° par (vago)

  O nervo vago é o mais importante, pois 65% dos neurônios do SNP saem por ele.

SNA - Parassímpático

  No SNP os neurônios pré-ganglionares são longos e os pós são curtos, pois os gânglios se localizam próximo ao órgão efetor.

  No SNP há uma proporção de 1 n.pré : 3 n. pós, isso faz com que esse sistema tenha ação mais localizada.

  Os neurônios pré e pós-ganglionares secretam Ach.

Nervo oculomotor: inerva a pupila e controla o diâmetro.

Nervo facial: inerva as glândulas lacrinais e submandibular.

Nervo glossofaringeo: inerva a glândula parótida.

Nervo vago: inerva os pulmões, coração, estômago, fígado, pâncreas e trato gastrointestinal.

Da medula sacral: saem neurônios que inervam a porção inferior do intestino e o trato urogenital.

Inervação Parassimpática

  Com exceção da medula supra-renal todas as outras estruturas recebem inervação dupla (simpática e parassimpática).

  Olho: miose (contração da pupila)   Coração: redução da freqüência, força de contração e

vel. Propagação do pot. Ação   Vasos: pequeno efeito vasodilatador   Pulmão: broncoconstrição   Trato gastrointestinal: aumento do peristaltismo e

relaxamento dos esfíncteres   Glândulas sudoríparas: aumento da secreção (+flúida)

Ativação Simpática

  Em situações de estresse, medo ou susto há ativação do hipotálamo que envia sinais para medula promovendo ativação do SN-simpático.

  A resposta à ativação simpática é chamada de reação de alarme, possibilitando que a atividade física se torne mais atenuante.

  Quando SN-simpático é ativado ocorre excitação ou inibição dos tecidos pela NA liberada dos n. pós e posteriormente pela NA e A liberada pela supra-renal.

Tirosina hidroxilação Dopamina Dopamina na vesícula

NA

descarboxilação Dopa

hidroxilação

Metilação

80% Adrenalina

Supra-renal

Ativação Simpática

  A ativação simpática promove: aumento da PA, o fluxo sangüíneo nos músculos e a força de contração, e reduz do fluxo nas vísceras, aumenta o metabolismo celular ( glicose), e a atividade mental.

  Em situações de estresse contínuo há uma adaptação a esse estímulo. Caso isso não ocorra, essa situação pode levar a doenças como hipertensão e problemas cardíacos.

Efeitos do SN-simpático   Em situação de estresse ocorre ativação dos SN-

simpático e conseqüentemente ativação da supra-renal. A liberação de NA e A promove diversos efeitos nas diferentes estruturas:

  Olho: midríase (dilatação da pupila)   Coração: freqüência, força de contração e vel.

Propagação do pot. ação   Vasos: vasoconstrição (α1)   Pulmão: broncodilatação   Trato gastrointestinal: peristaltismo e contração dos

esfíncter   Fígado: glicogenólise e gliconeogênese   Tecido adiposo: lipólise

O SNC recebe, analisa e integra informações. É o local onde ocorre a tomada de decisões e o envio de ordens. O SNP carrega informações dos órgãos sensoriais para o sistema nervoso central e do sistema nervoso central para os órgãos efetores.

Breve Revisão

Neurônios

Tipos

• Axônio: se origina no pericário (núcleo do corpo celular). Transmite o sinal nervoso para os órgão efetores

• Dentrito: recebe os sinais aferentes

• Axônio: transmite o sinal nervoso para os órgão efetores

• Células de Schwann = Envolve o axônio. Muitas camadas de Células de Schwann = Bainha de Mielina (SNPeriférico*)

• Nódulo de Ranvier

• Oligondendrócito = envolve o axônio

Sistema Nervoso Central Células da glia:

Astrócitos: sustentação e nutrição aos neurônios

Oligodendrócito: No SNC, são as células responsáveis pela formação da bainha de mielina. Um único oligodendrócito contribui para a formação de mielina de vários neurônios (no sistema nervoso periférico, cada célula de Schwann mieliniza apenas um único axônio)

A micróglia é constituída por células fagocitárias, análogas aos macrófagos e que participam da defesa do sistema nervoso.

“Parênteses”

Condução do Impulso Nervoso

Potencial de Repouso da membrana = potencial elétrico

•  -50 mV / -100mV (interior negativo);

•  Quem mantém este Potencial de repouso?

.....a diferença de permeabilidade da membrana aos diferentes íons que se encontram no meio extracelular e intracelular.

• Distribuição Passiva; • Bombas Na+/K+(ATPase) = Na+ para fora e K+ para dentro; • Potencial de Difusão do K+;

• Baixa permeabilidade ao Na+ e ao Ca2+

• Proteínas e fosfatos = moléculas “grandes” e com carga - meio extracelular

meio intracelular

Na+

Proteínas- Fosfatos-

Cl-

Na+ Cl-

membrana

K+

K+

Condução do Impulso Nervoso

Potencial de Ação = sinal conduzido pelo axônio

• ...no músculo este sinal desencadeia contração; • ....no neurônio este sinal desencadeia a liberação de neurotransmissor; • ....

Síntese de Noradrenalina

Liberação de Noradrenalina

Auto-regulação da transmissão noradrenérgica

Receptores Adrenérgicos

α1 Gs

α2 Gi

β1 Gs

β2 Gs

Formação de segundos mensageiros via ativação de receptores α1

IP3R

RS

Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca+2+Calmodulina [Ca2+]c

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Gs PLC

DAG IP3

α1

NA/A

+ PIP2

PKC + Ca2+

Ca2+

VOC

Ca2+ Ca2+

Contração de músculo liso

Formação de segundos mensageiros via ativação de receptores α2

Membrana Pré-sináptica

Gi

ATP

α2

NA/A

AMPc

Formação de segundos mensageiros via ativação de receptores β1

Coração

cAMP

cAMP

cAMP

Ca2+ cAMP

TroponinaC + Ca2+ Tropomiosina + Actina

Na+ despolarização

Formação de segundos mensageiros via ativação de receptores β1

Musculatura lisa brônquica; vasos que irrigam a musculatura esquelética

cAMP

cAMP

cAMP

Ca2+ cAMP

Miosina e Actina

Na+ despolarização

Na+/K+ ATP ase

Ca2+

+

+

Na+

K+

+

Receptores Adrenérgicos

  α1: abundante nos vasos – efeito vasoconstritor   α2: presente na membrana do n. pós –

autorregulação da liberação de NA   β1 (70%) e β2 (30%): abundante no coração –

aumenta a freqüência e a força de contração   β2: presente na musculatura lisa dos brônquios -

broncodilatação   β1 e β3: ativa lipólise

Farmacologia do SNA

  Drogas simpatomiméticas diretas: atuam em receptores adrenérgicos (α ou β) produzindo o mesmo efeito da NA.   Ex: fenilefrina (α), isoproterenol (β) e albuterol (β2)

  Drogas simpatomiméticas indiretas: estimulam a liberação de NA pelas terminações simpáticas.   Ex: efedrina, tiramina e anfetamina

  Bloqueadores da atividade adrenérgica:

  Bloqueio da síntese e armazenamento da NA nas terminações simpáticas. Ex: reserpina

  Bloqueio na liberação de NA. Ex: guanetidina   Bloqueio de receptor α. Ex: fentolamina e

fenoxibenzamina   Bloqueio de receptor β. Ex: propanolol

Bloqueadores da ativação simpática

Transmissão noradrenégica: Breve revisão

Transmissão noradrenégica: Breve revisão

Breve revisão Transmissão noradrenégica:

Mecanismo de Ação da Anfetamina

Receptores Adrenérgicos

  α1: abundante nos vasos – efeito vasoconstritor   α2: presente na membrana do n. pós –

autorregulação da liberação de NA   β1 (70%) e β2 (30%): abundante no coração –

aumenta a freqüência e a força de contração   β2: presente na musculatura lisa dos brônquios -

broncodilatação   β1 e β3: ativa lipólise

Regulação Pré-sináptica da transmissão nervosa adrenérgica e colinérgica

Transmissão colinérgica

Events and sites of drug action at a nicotinic

cholinergic synapse

  Os neurônios desse sistema saem do tronco encefálico pelos nervos cranianos:   3° par (oculomotor)   7° par (facial)   9° par (glossofaringeo)   10° par (vago)

  O nervo vago é o mais importante, pois 65% dos neurônios do SNP saem por ele.

SNA - Parassímpático

Receptores do SN Parassimpático:

Nicotínicos √

Muscarínicos

M1 = M2 = M3 =

M1 = Neural (corpo celular); hipocampo; gânglios entéricos Sistema Gástrico (células parietais) Músculo liso TGI

Principais Ações: (produção de IP3 e DAG)

•  despolarização neuronal (influxo de Na+) •  excitação (cortical e hipocampal) •  secreção gástrica •  aumento motilidade gástrica

Receptores do SN Parassimpático:

Muscarínicos

AGONISTAS M1 = Oxitremorina*; McN-A-343*; Carbacol, ACH

M2 = Coração (átrios); Pré-sináptico

Principais Ações: (redução de AMPc) •  inibição cardíaca •  inibição neural

Receptores do SN Parassimpático:

Muscarínicos

AGONISTAS

M2 = Betanecol*; Carbacol, ACH

M3 = Glândulas exócrinas; endotélio vascular; músculos lisos Pré-sináptico

Principais Ações: (produção de IP3 e DAG) •  aumento secreção glandular •  vasodilatação (EDRF)

Receptores do SN Parassimpático: Muscarínicos

AGONISTAS

M3 = Carbacol, ACH

cAMP

cAMP

cAMP

cGMP cGMP

cGMP cGMP

Ca2+

cAMP

NO

NOSeativa

L-arginina Citrulina +

Endotélio

NO

Smooth Muscle Cell

Drogas Parassimpatomiméticas

  Atuam sobre os receptores colinérgicos (muscarínicos) exercendo efeito semelhante a Ach.   Ex: pilocarpina e metacolina

  Drogas anticolinesterasicas: potencializam o efeito da Ach, pois inibem sua degradação pela acetilcolinesterase.   Ex: neostigmina, piridostigmina e ambenônio.

  Bloqueadores da ativação parassimpática (antimuscarínicas):   Bloqueiam da atividade da Ach sobre os receptores

muscarínicos. Ex: atropina, homatropina e escopolamina.

  Drogas estimuladoras dos n. pós-gânglionares: estimulam os receptores nicotínicos. Ex: nicotina

  Drogas que inibem os n. pós: bloqueiam a estimulação pela Ach. Ex: tetraetilamônio e pentolínio.

SINAPSINA + Ca2+ CALMODULINA + Ca2+

O que aconteceu, antes de ocorrer a interação do neurotransmissor com receptores de membrana α e β, em termo de fibra pós-ganglionar ?

O que acontece, quando é liberada acetilcolina de uma fibra pré-ganglionar ?

Qual razão da nicotina do cigarro promover ação tanto no SNSimpático quanto no SNParassimpático ?

Quais as conseqüências da característica anatômica das fibras nervosas do SNSimpático e SNParassimpático ?

Quais os mecanismos de autoregulação da neurotransmissão noradrenérgica?

Quais os mecanismos de autoregulação da neurotransmissão colinérgica?

Quais as possibilidades de aumento do efeito da noradrenalina?

SINAPSINA + Ca2+ CALMODULINA + Ca2+

BLOQUEADORES GANGLIONARES