TeratogéneseNoções básicas

medicação na grávida

FML – Licenciatura em Medicina

2008

Teratogénese

A grávida tem

QUASE SEMPRE

uma percepção exagerada dos riscos teratogénicos

Efeitos teratogénicos

Etiologia das malformações

• Desconhecida 65-75%• Genética 10-25%• Ambiencial 10%• Situações maternas 4%• Infecções 3%• Factores mecânicos 1-2%• Medicamentos, radiações <1%

Efeitos teratogénicos

Malformações congénitas

Efeitos teratogénicos

• Período embrionário (18º-60º dia)• Formação

Efeitos fetais• Período pós-organogénese

• Estrutura• Função

Efeitos teratogénicos

Factores genéticos

• Deficiência/anomalia dos genes

• Delecção cromossómica

• Translocações desequilibradas

• Aneuploidia/cromossomas supranumerários

Efeitos teratogénicos

Factores extrínsecos

• Medicamentos• Substâncias químicas• Radiações• Agentes ambienciais• Hipertermia• Anomalias metabólicas maternas• Infecções• Factores mecânicos

Efeitos teratogénicos

Conceitos básicos de teratogénese

• Estado do desenvolvimento embrionário

• Dose e duração da exposição teratogénica

• Farmacocinética e metabolismo dos agentes teratogénicos

• Transporte placentário

• Diferenças relacionadas com a espécie

Fármacos com elevado potencial teratogénico (1) (Categorias X e D da FDA)

Grupo farmacológico Fármaco Classe

Retinóides Isotretinoína XEtretinato X

Hormonas Androgénios XDanazol

XDietilstilbestrol X

Anticoagulantes orais Varfarina X

Antineoplásicos Metotrexato XAminopterina XCiclofosfamida DBusulfan

D

Fármacos com elevado potencial teratogénico (2) (Categorias X e D da FDA)

Grupo farmacológico Fármaco Classe

Anticonvulsivantes Hidantoínas DDionas DÁcido valpróico DCarbamazepina DFensuximida Dfenobarbital D

Antimicrobianos Tetraciclinas DEstreptomicina D/XRibavirina XQuinino D/X

Fármacos com elevado potencial teratogénico (3) (Categorias X e D da FDA)

Grupo farmacológico Fármaco Classe

Outros Talidomida XIodo radioactivo

XLeuprolide XLítio DPenicilamina DInibidores da ECA DMetimazol D

Teratogénese - Categorias C, D e X da FDA

Categoria C• Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos

controlados• Efeitos adversos registados só em animais de laboratório

Categoria D• Evidência de risco para o feto humano• O risco pode ser aceitável se:

– O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida– Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal

Categoria X• Anomalias fetais demonstradas na espécie humana• O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno• Os fármacos desta categoria estão CONTRAINDICADOS nas

grávidas ou em mulheres em situação de engravidar

Risco iatrogénico na gravidez

Causas da incorrecta avaliação do risco iatrogénico pela

grávida

Informação errada ou insuficiente

Percepção errada do risco

Risco iatrogénico na gravidez

Com raras excepções,os fármacos de uso comum

(analgésicos, antieméticos, antibióticos...)

NÃO TÊM EFEITOS TERATOGÉNICOS

Mas, como princípio geral, o seu uso na gravidez deverá ser SEMPRE restringido às

indicações terapêuticas formais

Risco iatrogénico na gravidez

Informação deficiente da grávida:

• Órgãos de informação geral

• Livros pretensamente didácticos(Will my baby be normal?, J. Scher, 1983)

• Profissionais de saúde

Risco iatrogénico na gravidez

Percepção errada do risco pela grávida:

• Atitude negativista

• Ambivalência face à gravidez

• Desculpabilização de uma opção

Efeitos teratogénicos

Retinóides

• Isotretinoína (Acne)Ouvido, encéfalo, coração, timo

• Etretinato (Psoríase)SNC, crânio-faciais, esqueleto

Efeitos teratogénicos

Hormonas

• AndrogéniosVirilização genitais externos feto feminino

• Danazol (~ aos androgénios)

• DietilstilbestrolPPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal

de células claras

Efeitos teratogénicos

Anticoagulantes orais

• Varfarina Embriopatia varfarínica (15-25%)

Hipoplasia nasalRarefação das epífisesHidro/microcefalia

Efeitos fetais

Microcefalia, cataratas, hemorragias

Efeitos teratogénicos

Antimicrobianos

• TetraciclinasColoração amarelo-acastanhada da 1ª dentição,

hipoplasia do esmalte, cáries

• CloranfenicolColoração acinzentada da pele dos RN

• QuininoRisco de aborto. Só indicado em quadros graves de malária a p. falciparum resistente à Cloroquina

• Ribavirina: Antiviral em aerosol (vírus sinciciais)Altamente teratogénico em roedores.

Formalmente contraindicado na gravidez.

Efeitos teratogénicos

Antineoplásicos

• Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX)

Síndrome fetal da aminopterina

ACIU, craniostose, hidrocefalia, hipertelorismo, micrognatismo, fenda palatina...

• Agentes alquilantes (Busulfan, ciclofosfamida, etc.)

Fenda palatina, def. oculares, agenésia digital, imperfuração anal, ACIU, etc.

Efeitos teratogénicos

Anticonvulsivantes

• Grupo da hidantoína (fenitoína, etc.)

Síndrome fetal da hidantoína• Anomalias crânio-faciais• Hipoplasia das falanges distais e das unhas• ACIU, atraso mental

• Grupo das dionas: Como o anterior

• Carbamazepina: Menor incidência de anomalias

• Ácido valpróico: Deficiências do tubo neural < 2%

Efeitos teratogénicos

Outros medicamentos (1)

• LítioSindrome de Ebstein, anomalias do SNC

• Penicilamina

Alterações do tec. conjuntivo (cutis laxa, hiperflexibilidade articular, etc.)

• Talidomida

Focomélia

Efeitos teratogénicos

Outros medicamentos (2)

• IECADisplasia renal, oligoânios, insuf. renal RN

• Metimazol Rara/ aplasia cutis (couro cabeludo), hipotiroidismo no RN

• IodoRisco de hipotiroidismo e aum. vol. da tiróide do RN

• LeuprolideAgonista GnRH. Hidrocefalia e malf. vertebrais no coelho.

Medicação na mulher grávida

• Analgésicos• Antimicrobianos• Antimicóticos• Antivirais• Antiparasitários• Anticonvulsivantes• Terap.

cardivascular

• Terap. da asma• Psicofármacos• Medicação tiroideia• Imunossupressores• Antineoplásicos• Progestagéneos e

estro-progestativos

Medicação na mulher grávida

Analgésicos

• Paracetamol (acetominofeno)Analgésico 1ª escolha

• Aspirina Evitar uso prolongado (hemorragias, abol. contractilidade)

• AINEConstrição canal arterial, oligoâmnios (> 32ª sem.!)

• NarcóticosDepressão respiratória NN, síndrome de privação no RN

Medicação na mulher grávida

Antimicrobianos

• Penicilina, amoxicilina, ampicilina (B)Muito seguros. Conc. fetais = conc. maternas

• Cefalosporinas (B/C) Como as penicilinas. Se contêm N-metiltioterazol: hipoplasia testicular (só observada em animais de laboratório)

• Eritromicina/Azitromicina (B)Fraca concentração fetal

• Aminoglicosidos (C/D)Alta conc. fetal, usar SÓ em 2ª escolha. ESTREPTOMICINA (D)

Medicação na mulher grávida

Antimicrobianos

• Aztreonam, Clindamicina, Vancomicina (C)Não há ensaios controlados. O seu extenso uso na grávida não

revelou efeitos fetais significativos

• Sulfonamidas (B)Hiperbilirrubinémia NN se usados pouco tempo antes do parto

• Trimetroprim (C)Fraco antagonista do ácido fólico, sem efeitos fetais adversos

• Nitrofurantoína (B)Só contraindicada em grávidas com défice de G6-PD (hemólise RN)

Medicação na mulher grávida

Antimicrobianos

• Fluoroquinolonas (C)Sem efeitos no feto humano. Artropatia

irreversível em animais de laboratório.

• Tuberculostáticos (B)Exceptuando a ESTREPTOMICINA (D), estes agentes não afectam o feto.

Medicação na mulher grávida

Antimicóticos

• Derivados do econazol, anfotericina B (B)Não comportam riscos fetais.

• Griseofulvina (C/D)Avaliação insuficiente. Anomalias do esqueleto e SNC em animais de laboratório.

Medicação na mulher grávida

Antivirais

• Aciclovir (B)Sem efeitos no feto humano.

• Zidovudine (AZT) (C)Não estão registados efeitos fetais, continua em estudo.

• InterferãoPouco estudado. Benefícios superiores ao possível risco

Medicação na mulher grávida

Antiparasitários

• Metronidazol (B)Sem efeitos no feto humano

• Antimaláricos (B)Não afectam o feto se usados em profilaxia e terapêutica. QUININO!

• Espiramicina (C) e sulfadiazina (B)Terap. da toxoplasmose. Sem efeitos no feto humano.

• Anti-helmínticos (C)Sem estudos controlados, sem anomalias descritas no feto

humano.

Medicação na mulher grávida

Anticonvulsivantes• Fenobarbital, etosuximida (B)

Sem efeitos significativos no feto humano.

Terapêutica da asma• Beta-adrenérgicos, corticóides, fluidificantes

(B)

Não afectam o feto se usados em doses profilácticas e terapêuticas. Atenção aos efeitos combinados!

Medicação na mulher grávida

Psicofármacos

• Sedativos, hipnóticos e tranquilizantesBarbitúricos: Sem efeitos significativos no feto humano

Benzodiazepinas: Sem efeitos teratogénicos demonstrados; não usar antes/durante o parto.

• AntidepressivosTricíclicos (amitriptilina, imipramina) (C): Sem efeitos

teratogénicos demonstrados.

Inibidores da MAO (C/D): Riscos secundários potenciais, não devem ser prescritos a grávidas.

Fluoxetina (B): Sem efeitos teratogénicos.

Medicação na mulher grávida

Terapêutica cardiovascular

Fármaco Possíveis efeitos adversos

Bloq. canais Ca++ Fluxo plac. ⇩, depressão do miocárdio

Diazóxido Hipoglicémia, anomalias das faneras

Nitroprussiato Na+ Toxicidade do cianeto

Furosemida (C) Fluxo placentário ⇩, hiperbilirrubinémia

Espironalactona (D) Feminização do feto masculino

Acetazolamida (C) Anomalias dos membros *

Tiazidas (C/D) Risco 1º trim.(?), trombocitopénia NN

* Só em animais de laboratório

Medicação na mulher grávida

Terapêutica cardiovascular

À excepção dos IECA, os fármacos correntemente usados no tratamento da HTA

Bloqueadores beta-adrenérgicos, metildopa, hidralazina, atenolol,

etc., apesar de classificados na categoria C, não

comportam riscos teratogénicos

Medicação na mulher grávida

Terapêutica cardiovascular

• Anticoagulantes• Heparina

• Antiarrítmicos• Digoxina, quinidina, lidocaína, bretílio, amiodarona (C)

• Disopiramida (C): Provoca contractilidade uterina

• Antianginosos• Nitritos, dipiridamole (C): Uso seguro

• Bloq. canais Ca++ (C): Possível diminuição da perfusão U-P, utilizados no PPT pelo seu efeito tocolítico

Medicação na mulher grávida

Medicação tiroideia

• Tiroxina: Fraca conc. fetal, sem riscos

• Antitiroideus

• PTU: Hipotiroidismo NN raro

• Metimazol e Iodo: Já discutidos

Imunossupressores• Corticosteróides: Usar sempre que justificado

• Azatioprina e ciclofosfamida: Imprescindíveis em grávidas transplantadas

Medicação na mulher grávida

Progestagéneos e estro-progestativos

• Mesmo que estes fármacos (ACO, progestagéneos) tenham risco teratogénico potencial, este é diminuto e sem significado biológico

• A exposição no início da gravidez (<60º dia) do embrião masculino aos progestagéneos derivados da testosterona (etisterona, noretindrona, norgestrel, noretinodiol) pode duplicar o risco de hipospádias que, contudo, se mantém muito baixo

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Álcool • Síndrome fetal alcoólico (>80g/d, risco se >40g/d)

• Deficiente crescimento fetal e NN

• Anomalias do SNC– Irratibilidade RN– Desenvolvimento mental e intelectual retardado

• Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais:– Microcefalia– Microftalmia / Fendas palpebrais encurtadas– Lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico

• Malformações cardíacas e do esqueleto

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Tabaco • > 5 cigarros/dia Dim. média do peso fetal = 200g

• Aumento da incidência de:– Aborto 2º trimestre– DPPNI– PPT– RPM– Mortalidade PN

• Incidência de malformações NÃO aumentada

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Cafeína (1 café: ± 75mg de cafeína)

• > 200mg/dia Duplica o risco de aborto precoce *

• > 300mg/dia Dim. do crescimento fetal

• Sem malformações associadas

Cocaína• Malformações génito-urinárias (?)

• Vasoconstrição placentária Infartos cerebrais

• Efeitos fetais aos provocados pelo tabaco

• Síndrome de abstinência NN

* Weng X et al. AJOG 2008; 198: 279-81

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Anfetaminas • Taxa de malformações não aumentada

• Aumento hemorragia IV no RN (?)

Cannabis• Provavelmente por associação ao tabagismo:

– ACIU– PPT

• Anomalias de redução dos membros (?)

• Não provoca síndrome de abstinência NN

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Opiáceos (Heroína)

• ACIU, PPT, morte PN

• Síndr. de abstinência NN (30 – 90% dos RN)

• Risco de malformações devido à associação com outras substâncias (estricnina, quinino, coumadina, etc.)

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Radiações ionizantes

• Exames radiológicos comuns

Exposição < 5 rads Sem riscos p/ embrião e feto

• Radioterapia

Microcefalia, atraso mental, neoplasias

• Raios catódicos (TV, monitores)

Sem riscos para o embrião e feto

Ultrassons• US para diagnóstico Sem riscos para embrião e feto

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Radiações ionizantes Irradiação fetal em exames radiológicos comuns

Tipo de exame Rads por exame (Irradiação média)

Tórax 0,01Série gastro-duodenal 0,56Clister opaco 0,80Urografia de eliminação 0,40Abdómen simples 0,30Colecistografia 0,30Coluna lombar 0,28Bacia 0,04

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Agentes ambienciais

Pouco estudados!

• Metil-mercúrio Microcefalia, atraso mental, paralisia cerebral

• Chumbo Abortos, toxicidade SNC, morte fetal

• Bifenilos clorados ACIU, exoftalmia, pele acastanhada no RN

• Tolueno Malformações semelhantes às do álcool (?)

• Pesticidas Organofosforados e carbamatos: Malformações não estudadas

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Hipertermia ( ≥ 38,9ºC)

• Atraso de crescimento

• Defeitos do SNCAtraso mental, microcefalia, microftalmia, hipotonia

• Dismorfias faciaisHipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Factores mecânicos

• Oligoâmnios (RPM)

– Deformações do maciço facial e abóbada craniana

– Hipoplasia pulmonar

• Bridas amnióticas

– Amputações dos membros, deformações somáticas

Efeitos teratogénicos não farmacológicos

Infecções

Factor teratogénico importante

Tema de outras aulas!