- 1955 Weisserger. 7 pts neoplasia de ovario. Mostaza nitrogenada

- 1978 Dedrick et al. Estudios farmacocinéticos.- Barrera peritoneo plasmatica y drogas hidrofilicas- Restricción de dichas drogas en la penetración en tejido tumoral (1-3mm)- Beneficio en enfermedad mínima residual tras cirugía.

-1979 Spratt et al. 1 pt con Pseudomixoma peritonei. Debulking + perfusión Tiotepa 60 min a 42ºC + Methotrexatedurante 5 días postop.

La barrera peritoneo plasmática nos permite administrar dosisde fármaco entre 20-600 veces la endovenosa, sin la toxicidad de la vía sistémica.

La hipertermia actúa de forma sinérgica aumentando el efecto delfármaco.>42ºC las células tumorales: hipóxia, acidosis e inadecuadavasodilatación.Aumenta la permeabilidad de las células tumorales e induce estrés metabólico.

ADMINISTRACION EN POSTOPERATORIO PRECOZ

TECNICAS DE PERFUSION INTRAOPERATORIA.

Material:- termómetro Tª central (esofágico, rectal y/o vesical)- termómetro Tª aferente- termómetros Tª intraperitoneal- bomba de circulación e intercambiador de termperatura- catéteres de entrada y salida

Concentración 2 lt / m2Flujo 1 lt / minTiempoTemperatura

TECNICA CERRADA

Fujimoto y Koga

Ventajas: exposición peritoneal. No pérdida de calor ni citostático. Aumentar la presión abdominal (hasta 9 lt fluido) y penetración de macromoléculas (doxorrubicina en ratas).Desventaja: distribución homogénea incierta.

TECNICA ABIERTA. COLISEUM

- Experimentos con blue dye mostraron que la distribución en la técnica cerrada no era óptima por adhesiones postoperatorias tempranas y corrientes intraperitoneales.

Técnica de ColiseumSugarbaker

EXPANSION CAVIDAD PERITONEAL

Yonemura et al.

Ventajas: Distribución controlada del fluido, calor y citostáticos.Desventajas: Pérdida de calor Fugas de fármaco y riesgo para la salud del staff quirúrgico Pequeñas zonas del peritoneo parietal no expuesto

La elección del fármaco es tan importante como la adecuadasolución “carrier”.

Exposición = (concentración de droga x tiempo) x volumen = AUC x volumen

Solución ideal:

- exposición altas dosis del fármaco durante max. tiempo- tiempo aclaramiento peritoneal lento- volumen intraperitoneal alto de forma prolongada- no dañar la membrana peritoneal

1.- Soluciones salinas y con dextrosa. Tradicional (CAPD).Absorción rápida por su bajo pm.

2.- Soluciones hipertónicas: podría diluir la concentraciónde droga en peritoneo reduciendo la exposición del fármaco.Pocos estudios

3.- Soluciones hipotónicas: aumento del fármaco en célula tumoraly aumento de la citotoxicidad del cisplatino a nivel experimental.A nivel clínico de éxito limitado. Elias et al con oxaliplatinoobservó trombocitopenia y hemorragia postoperatoria difusa en31% pacientes, sin aumentar la penetración del fármaco en el tumoro al torrente sistémico. Pendiente de validación.

4.- Soluciones isotónicas de alto peso molecular:Icodextrina y Hetastarch (mezcla de polisacáridos sintéticos).

Icodextrina 7.5% provoca ultrafiltración positivaIcodextrina 4% mantiene volumen instilado 24-48 h y el 50% alas 96 h, a diferencia del SS y glucosa que desaparece en 24 h.

McCardle et al. Br J Cancer 1994; 70: 762-6Hosie et al. Drug Del 2001;8: 9-12

Mohamed et al. EJSO 2003;29:261-265

Factores que pueden alterar la membrana pe/pl:1.- Cirugía: cirugía extensiva tiene un efecto mínimo en la farmacocinética de la droga. Al instilar el fármaco en el postopinmediato la efectividad de la barrera pe/pl persiste. Por tanto lalínea mesotelial no es la barrera pe/pl.Vazquez et al. MMC2.- Tratamiento intraperitoneal prolongado: la instilación de 5-FU al 5º día se aclara más rápido que en el día 1, y presentaniveles en sangre más pronto. Permeabilidad de la barrera pe/plaumentada por inflamación?.3.- Cambios en la barrera con QT ev tras cirugía: la fibrosisde la barrera pe/pl resultado de la cirugía, disminuye la exposicióndel tumor en la superficie peritoneal a la quimioterapia sistémica.

ELECCION DEL FARMACO Y FARMACOCINETICA

- El movimiento de drogas de alto peso molecular desde lacavidad peritoneal al compartimento sistémico, es más lento queel aclaramiento de fármacos desde el compartimento sistémico.COCIENTE DE GRADIENTE pe/pl.

-Sugarbaker. Peritonectomias amplias no altera este fenómeno

- Rubin. Exéresis de vísceras intra-abdominales tampoco alterala barrera pe/pl

FARMACOS USADOS:- alto peso molecular- solubles en agua- eliminados rápidamente del torrente circulatorio.- su efectividad debe ser aumentada por la hipertermia

-Los fármacos no específicos del ciclo celular son preferidos ya que son citotóxicos después de un relativo corto tiempo de exposición.

- El 5-FU no es ideal para HIPEC ya que no tiene sinergia con HT y su citotoxicidad es dependiente del ciclo celular.

AUC como medida de la exposición total de la droga.Mayor temperatura, mayor ratio peritoneo/plasma

Netherlands Cancer Inst. AUC ratio MMC 35 mg/m2 único fármaco.Toxicidad sistemica (leucopenia grado IV) con 40 mg/m2Witkamp et al. Eur J Surg Oncol 1998;24:214

Fármacos administrados durante la IPHC

-Doxorrubicina.abundante experiencia en combinación concisplatino. Sugarbaker 200 casos. Utilidad en el tratamiento de la

ascitis carcinomatosa por su efecto esclerosante. El ratio AUCpe/pl es favorable (230), y tiene un efecto de primer paso hepático

importante, por lo que la toxicidad sistémica es baja.

-Melfalan. resultados de la perfusión de extremidad y hepáticacon esta droga en combinación con hipertermia, han motivado que

se estudie la administración intraperitoneal. Se degrada porhidrólisis de forma rápida, por lo que el transporte de la farmacia

al quirófano debe ser ágil y debe ser instilada en la cavidadperitoneal sin demora. Además la temperatura no debe ser superior

a los 42ºC.

2.1.3.-Mitomicina C. Es el fármaco con el que se tiene másexperiencia en IPHC. Suele ser el más utilizado encarcinomatosis de origen colorrectal y apendicular, y encombinación con otras drogas en gástrico. Se recomienda porsu ratio AUC pe/pl favorable. Tiene un buen perfil decompatibilidad con otras drogas como cisplatino o etopósido.Importante disparidad en la dosimetría. El grupo de Sugarbakerrecomienda 12 mg/m2 en varones y 10 mg/m2 en mujeres. Encambio Zoetmulder fija la dosis máxima tolerable en 35 mg /m2.

Witkamp et al. Eur J Surg Oncol 1998;24:214

2.1.4.-Cisplatino. El ratio AUC pe/pl es de 8, o sea no es tanfavorable como muchos otros fármacos, sin embargo su actividad

citotóxica elevada contra el cáncer gástrico, ovarico ymesotelioma ha motivado su uso clínico frecuente. Estudios deFeldman y Sugarbaker muestran que pueden administrarse altasdosis de cisplatino intrapleural o intraperitoneal (250 mg/m2)

cuando se combina con tiosulfato sistémico. Esta combinación esla recomendada en NCI de Bethesda para el mesotelioma

peritoneal, y en Dana Farber Cancer Institute para el pleural.Además esta droga es compatible con MMC, etopósido y

doxorrubicina. Su citotoxicidad esta claramente aumentada con elcalor y su penetración en el tejido tumoral ha sido bien

documentada.

- Gemcitabina. Presenta un buen ratio AUC (500) por lo que esatractiva y además su citotoxicidad esta aumentada por el calor.

Faltan estudios para definir su uso.

- Mitoxantrone. Presenta un marcado efecto esclerosante similara la doxorrubicina, que lo hace ideal para el tratamiento de la

ascitis debilitante.

- Etoposido. Experiencia en Japón, para el tratamiento decarcinomatosis gástrica, en combinación con MMC, y cisplatino.

- Irinotecan. El alto nivel de actividad de este fármaco encombinación con 5-FU sugiere su uso en el futuro en carcinomatosis

gastrointestinal. Faltan estudios.

2.1.7.- Oxaliplatino. Se trata de un nuevo fármaco, y su uso enIPHC se debe a Elias et al. La dosis administrada es de 460mg/m2 . El AUC pe/pl no es muy favorable, por lo que laperfusión intraperitoneal debe ser corta, 30 minutos. Elias sugiereque debe administrarse 5-FU sistémico previamente. De hecho esla primera combinación sistémica e intraperitoneal. Teóricamenteel 5-FU llegaría al tumor vía capilar, y el oxaliplatino pordifusión desde el fluido intraperitoneal.Como inconveniente más importante está la posible absorciónerrática que puede provocar graves efectos citotóxicos.Es preciso su estudio mediante ensayos clínicos.

Elias et al. Ann Oncol 2002;13:267-72

Concentraciones en tumor 18 veces mayores que en tej no perfundido.

Administración de quimioterapia intraperitoneal normotérmica en el tratamiento postoperatorio precoz.

2.2.1.- Paclitaxel. Muy atractivo por su ratio AUC pe/pl que llegaa 1000, y su penetración de hasta 80 capas celulares. Un problema

potencial de su uso intraperitoneal es el disolvente lipídico, y elhecho de que puede degradar los plásticos blandos generando

potenciales carcinógenos. De todas formas esto se evitaríautilizando bolsas y tubos de plástico duro.

-Docetaxel. Estudios de de Bree et al muestran un muy favorableratio AUC pe/pl y una alta actividad frente el cáncer de ovario.Fushida ha objetivado una alta respuesta en su administración

neoadyuvante en el cáncer gástrico. En experimentación animalMohamed ha objetivado poco aumento de la citotoxicidad con

hipertermia.

- 5-Fluoruracilo. Es uno de los agentes intraperitoneales para elcáncer gastrointestinal mejor estudiados. Su metabolismo de

primer paso hepático permite altas dosis, aproximadamente el150% de la sistémica. Habitualmente se administra 650 mg/m2

durante los primeros 5 días del postoperatorio

-Fluoxuridina. Es un agente único por su completo metabolismode primer paso hepático. Por este motivo se administra por víaintra-arterial en el tratamiento de metástasis hepáticas de origen

colorrectal. Kelsen realizó un ensayo fase I/II en el queadministraba fluoxuridina intraperitoneal y 5-FU sistémico en

pacientes con alto riesgo de recidiva locoregional tras resección decáncer colorectal. No se objetivaron metástasis hepáticas ni

carcinomatosis en ninguno de los 26 pacientes. Cancer 1994;74:2224-2233

- Carboplatino. No se considera un agente importante para su usointraperitoneal.

TEMPERATURA

Hipócrates: aquellas enfermedades que la medicina no puede curar lo hace el metal (cuchillo); aquellas que el metal no puede curar lo hace el fuego; y aquellas que el fuego no cura, son incurables.

- Edad media: cauterización de tumores.- 1866 Busch: regresión completa de sarcoma en cara tras erisipela.- 1893 Coley: hipertermia inducida con toxina erisipela, 10 pts- A pesar de múltiples estudios usando la hipertermia como primera modalidad terapéutica en tumores avanzados con respuestas completasduraderas ocasionales, la mayoría de los pacientes no responden opresentan prontas recidivas. Alta morbilidad.Estos casos demuestran que los tumores son sensibles a la HT.

HIPERTERMIA (>41ºC)

- Efecto citotóxico directo por daño en la reparación DNA.- Desnaturalización de proteínas- Estimula el sistema inmune del huesped- Inducción de apoptosis- Inhibición de angiogénesis

- Su efecto citotóxico no depende sólo de la temperatura, también del tiempo deexposición y del espacio de tiempo con otras terapias.

- Muestra sinergismo con determinados fármacos. Puede darse a 39ºC (mild HT)con cisplatino, ifosfamida, melfalan y mitomicina.

- Puede disminuir la toxicidad sistémica de algunas drogas (doxorrubicina y ciclofosfamida) incrementando su alquilación y/o excreción.

Sticca et al. Surg Oncol Clin N Am 12(2003) 689-701

-Sinergismo de fármacos a partir de 39ºC. > 43ºC éste sinergismodisminuye y se eleva la toxicidad intestinal.

-Termotolerancia por la activación de “heat shock” proteins a 43ºC

-Incrementa la difusión de los agentes en los nódulos tumorales hasta5 mm de profundidad. Sin HT 1-3 mm. Aumenta la permeabilidad dela membrana.

- Evidencia de destrucción de células tumorales de formaselectiva entre 41-43ºC. Mínima toxicidad en tejido normal <45ºC

- Potencia otras terapias, radio y quimioterapia.

- No existe consenso en la temperatura óptima de HIPEC.La mayoría de grupos entre 41-43ºC durante 60 minutos o más.

-Relación directa entre temperatura y tiempo de aplicación

- La hipertermia < 43ºC no influye en las complicaciones deHIPEC.

TIEMPO

La duración del procedimiento varía según investigadores entre30-120 minutos.

Probablemente un aumento en la concentración del fármaco enla solución con una perfusión más corta tiene resultadosfarmacocinéticas similares a una perfusión más larga y con unaconcentración del fármaco inferior.

No se conoce cual es la duración óptima y depende de losdistintos protocolos.

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL POSTOPERATORIA

Numerosos estudios clínicos y de laboratorio soportan el uso dequimioterapia intraperitoneal lo más pronto posible tras la cirugía.

Las células tumorales libres en la cavidad, se adhieren a lassuperficies peritoneales traumatizadas tras la cirugía.

La formación de adherencias es máxima en la primera semana delpostoperatorio. Es por ello que la administración de quimioterapiaintraperitoneal en el postoperatorio temprano, minimizaría laimplantación de las células tumorales libres, permitiendo la máximaexposición de la superficie parietal y visceral a los agentescitotóxicos.

PROPUESTA PARA UN PROTOCOLO UNIFICADO

1.- Técnica de Coliseum2.- Solución isotónica de alto peso molecular. 2 lt/m23.- Temperatura 42ºC4.- Tiempo 60 minutos5.- OXALIPLATINO. Dosis inicio 96 mg/m2 (80% dosis ev) posteriormente escalada de dosis a 120,180,240, 300, 360 y 420 mg/m2. en cohortes de 3 pacientes. Si toxicidad grado 3 OMS se tratarán 3 pts más a esa dosis, y si no existe toxicidad grado 4 se pasará a la siguiente dosis.6.- 5-FU 650 mg/m2 en el postoperatorio (1-5 día).7.- Análisis de respuesta y supervivencia de tres grupos de pacientes:

- sin tratamiento prequirúrgico inmediato- quimioterapia prequirúrgica en respuesta (quimiosensible)- en progresión (quimioresistente).