�

�

�

�

�

�

�

�

������������ ������������ �����������������������

������������ �

������� �

����������������

�

���������

�

������������ ������������ ����������������������

������������ ���� ��������

������� ���������� � ���

����������������������� �

������

������������ ������������ �����������������������

�� ������������

�

�

������������ ������������ �����������������������

������������ ���� ������������

������� �

����������������

�

�

������ ������

����������������

���������

���� ������������ ����������������������

������������ ���� ������������

������� ���������� � ��

����������������������� �

������ �������

���������������� �

������

���� ������������ �����������������������

������������ ���� ������������

22

Abreviaturas

!

AFC – Antral Folicular Count

AMH – Hormona anti-Mülleriana!

ASRM – American Society of Reproductive Medicine!

ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embriology!

FIV – Fertilização in vitro!

FSH – Hormona foliculoestimulante!

GnRH – Hormona libertadora de gonadotrofinas!

ICSI – Injecção intracitoplasmática de espermatozóide!

PMA – Procriação medicamente assistida!

RCT – Randomized Controlled Trial!

1

Resumo

A endometriose é uma doença inflamatória crónica de etiologia multifactorial, cuja

fisiopatologia não é, ainda, totalmente compreendida e que surge, muitas vezes, associada a

infertilidade.!

O endometrioma, quisto ovárico com características particulares endometriais, é uma

das manifestações da doença em causa e constitui uma agressão ao ovário, tendo o seu

tratamento sido, ao longo dos anos, empiricamente cirúrgico.!

No que diz respeito à infertilidade, surgiu a preocupação com a possibilidade destas

cirurgias serem deletérias para o ovário e, consequentemente, para os tratamentos de

fertilidade a que estas mulheres são sujeitas.!

Efectuou-se uma revisão da literatura mais recente, tendo-se concluído que o

tratamento cirúrgico por excisão do endometrioma pode ser prejudicial para o ovário,

podendo mesmo levar a falência do órgão. No entanto, observou-se um efeito positivo na

concepção espontânea e não se verificou um impacto significativo nos resultados de PMA,

sendo importante uma abordagem personalizada das doentes.!

Abstract

Endometriosis is an inflammatory chronic disease with a multifactorial etiology,

which pathophysiology is not quite understood yet, and that is commonly associated with

infertility.!

Endometriomas, ovarian cysts with particular endometrial characteristics, are one of

the manifestations of this disease. They are, per se, a cause of damage to the ovary and its

treatment has been empirically surgical. !

As far as infertility is concerned, the preoccupation has arisen that these surgeries

might be deleterious to the ovary and, consequently, to the fertility treatments to which these

women are submitted.!

A revision of the recent literature on the subject has been made, concluding that the

surgical treatment of the endometrioma by excision may be prejudicial to the ovary and

might lead even to organ failure. However, it has been observed a positive effect on the

spontaneous conception and also, a significative impact on the assisted reproductive

technology results has not been verified. !

The most important posture concerning the approach to the patient is to personalize

the treatment.

2

!

!

!

Palavras-chave: Endometrioma; infertilidade; tratamento; cirurgia; expectante.

Endometrioma; infertility; management; surgery; expectant. !

!

O trabalho final de mestrado foi escrito segundo as normas do Acordo Ortográfico da Língua

Portuguesa de 1945.!

!

O trabalho final exprime a opinião do autor e não da FML.

3

Índice

INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 4

METODOLOGIA ....................................................................................................... 7

RESULTADOS ............................................................................................................ 8

DISCUSSÃO ................................................................................................................ 9

CONCLUSÃO ........................................................................................................... 15

AGRADECIMENTOS .............................................................................................. 16

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................... 17

ANEXOS .................................................................................................................... 20

ABREVIATURAS ..................................................................................................... 22

4

Introdução

A endometriose é considerada uma doença inflamatória crónica, que, estima-se,

afecta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva [1] e que se define pela presença de

tecido endometrial fora do útero. As localizações mais frequentes das lesões são o peritoneu

pélvico, o septo recto-vaginal e os ovários, podendo, no entanto, surgir em qualquer parte do

organismo, tendo já sido relatados casos de endometriose pulmonar e cerebral [2].

O quadro clínico é bastante variável, passando mais frequentemente por

dismenorreia, dispareunia, infertilidade e/ou dor pélvica crónica, podendo, por vezes, a

doente ser assintomática, o que constitui um dos obstáculos no diagnóstico [3].

O gold-standard para o diagnóstico da endometriose é a laparoscopia com biopsia das

lesões para análise anatomopatológica. Compreendem-se, então, as dificuldades em efectuar

um diagnóstico definitivo desta doença.

O sistema de classificação proposto pela American Society for Reproductive

Medicine, última vez revisto em 1996, constitui uma ferramenta muito importante, quer

funcionando com linguagem clínica universal, quer contribuindo para a uniformização na

abordagem das doentes, classificando a endometriose em mínima, ligeira, moderada e grave

(estádios I a IV, respectivamente), conforme a extensão da doença peritoneal e ovárica, a

presença de aderências e/ou a obliteração do fundo de saco de Douglas [4]. Apesar de útil na

descrição, apresenta algumas limitações, nomeadamente ser pouco reprodutível, estar sujeita

ao erro do observador, não considerar o aspecto morfológico das lesões nem, correlacionar-

se pouco com os sintomas e, finalmente, não conseguir prever as probabilidades de gravidez.

O mecanismo responsável pela patogénese da endometriose é, ainda, alvo de muita

incerteza e controvérsia, tendo-se vindo a desenvolver inúmeras teorias, das quais as mais

aceites actualmente são a da Menstruação Retrógrada [5] e a da Metaplasia Celómica [6],

que se complementam. A primeira defende que as lesões endometrióticas resultariam da

aderência e crescimento de fragmentos endometriais que seriam depositados na cavidade

peritoneal de forma secundária, precisamente, à ocorrência de menstruação retrógrada. No

entanto, entre 76% a 90% das mulheres apresentam este fenómeno em cada ciclo menstrual,

números não concordantes com a prevalência de endometriose já referida [1]. Para além

disso, esta teoria não permite explicar a presença de lesões em zonas como os pulmões, por

exemplo, nem os já documentados casos de endometriose diagnosticada em idade pré-

pubertária [7]. Na segunda teoria é defendido que células extrauterinas se diferenciariam,

5

anormalmente, em células endometriais, sofrendo, portanto, metaplasia, em resposta a um

estímulo que se supõe poder ser hormonal ou imunológico.

Nisolle e Donnez defenderam a concepção da endometriose peritoneal, ovárica e

rectovaginal como três diferentes entidades, considerando a sua diferente localização,

possível patogénese, características macroscópicas e resposta a hormonas. No caso da

doença ovárica, mais especificamente dos endometriomas – formação quística ovárica

presente em 17% a 44% das doentes com endometriose, também conhecida por quisto de

chocolate –, a sua formação é, também, alvo de controvérsia [8]. Uma das teorias propostas

diz que a perfuração do endometrioma originaria aderências pélvicas [9]. Contrariamente a

esta, surge uma que propõe que as ditas aderências não são consequência, mas sim causa,

isto é, implantes endometriais localizados na superfície ovárica e aderentes ao peritoneu

ficariam aprisionados secundariamente à invaginação do córtex do ovário [10] [11]. Para

além destas, há, ainda, alguns autores que afirmam que a formação dos quistos em causa

ocorre por metaplasia celómica de tecido epitelial pós-invaginação do córtex, com base em

achados histológicos concordantes, nomeadamente a presença de folículos primordiais a

rodear o quisto e de tecido epitelial invaginado em contínuo com tecido endometrial,

sugerindo metaplasia [12].

Como referido anteriormente, a infertilidade surge como uma das entidades mais

frequentemente associadas à endometriose, embora a razão da relação entre as duas se

mantenha, ainda, imprecisa. Aponta-se que 35 a 50% das mulheres com dor pélvica e

infertilidade sofram de endometriose [13] e recentes estudos sugerem um mecanismo

multifactorial por detrás da infertilidade associada à doença, considerando três níveis:

cavidade pélvica, útero e ovários. Relativamente à primeira, pensa-se que a inflamação

crónica inerente à doença levaria à formação de aderências e distorção mecânica de

estruturas, alterando a função tubárica. Adicionalmente, a modificação da composição do

fluido peritoneal (também secundária à inflamação), que circunda a porção terminal das

trompas, pode ter implicações no processo de fecundação. A endometriose está, para além

disso, relacionada com um endométrio alterado, com uma produção local anormal de

estrogénio e uma resistência aos efeitos da progesterona, o que se pode traduzir em

dificuldade na implantação. No ovário, admite-se que a presença do endometrioma per se

seja deletéria, afectando a reserva ovárica com diminuição da quantidade e qualidade dos

folículos e mesmo da ovulação. Acredita-se que este dano ovárico resulte quer da atrofia por

pressão, secundária ao efeito de massa, quer dos constituintes tóxicos do quisto,

nomeadamente ferro e espécies reactivas de oxigénio, presentes em concentrações muito

6

elevadas, que levariam a lesão celular, fibrose e alterações vasculares e comprometeriam a

função ovárica ao afectar o desenvolvimento folicular [14].

Embora haja evidência suficiente para afirmar que a mera presença do endometrioma

causa dano ao ovárico, ainda não se sabe se este é agudo ou progressivo e cumulativo no

tempo, noção que seria importante do ponto de vista clínico, nomeadamente na escolha da

abordagem terapêutica, uma vez que permanece incerto se será mais danosa a presença do

endometrioma ou a sua remoção cirúrgica.

Posto isto, proponho-me a realizar uma análise comparativa do tratamento cirúrgico

vs. expectante de endometriomas, relativamente ao seu impacto na fertilidade.

7

Metodologia

Foi realizada uma pesquisa bibliográfica de artigos originais e revisões publicados

nos últimos dez anos, na base de dados da literatura de revistas médicas, PubMed, tendo-se

incluído artigos escritos em português e inglês. Como tal, para busca, utilizaram-se as

seguintes palavras-chave, em combinações variadas: ovarian; endometrioma; infertility;

treatment; surgery; expectant.

Adicionalmente, para uma melhor compreensão do tema, foi importante rever a

fisiopatologia, etiologia, classificação, clínica e tratamentos existentes da endometriose, bem

como do endometrioma em si, tendo-se, então, procedido a uma pesquisa mais dirigida a

estas questões.

Finalmente, analisaram-se os artigos encontrados, dando mais relevância aos que

apresentavam informação mais pertinente, nomeadamente os estudos em que se efectuavam

comparações dos tratamentos cirúrgico e expectante de endometriomas em termos de

infertilidade e que, portanto, melhor se enquadravam nos objectivos do trabalho.

8

Resultados

Após pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed utilizando as palavras-chave

ovarian; endometrioma; infertility; treatment; surgery; expectant, em combinações variadas,

com os seguintes filtros quanto ao tipo de estudo clinical study, clinical trial, controlled

clinical trial, meta-analysis e randomized controlled trial e review, quanto à data de

publicação, os últimos 10 anos e quanto à espécie, estudos realizados em humanos, foram

encontrados 77 artigos, dos quais foram selecionados e analisados 25, nomeadamente os em

que se efectuavam comparações dos tratamentos cirúrgico e expectante de endometriomas

em termos de infertilidade. Os restantes artigos foram excluídos por conterem informação

repetida ou que não se enquadrava nos objectivos do trabalho.

Adicionalmente, foram seleccionados e examinados livros e artigos fora do alcance

temporal estabelecido, em número de 7, de modo a completar a introdução teórica sobre

endometriose e endometriomas.

9

Discussão

Estima-se que, de entre os 10% de mulheres em idade reprodutiva afectadas pela

endometriose, em 20% a 40% dos casos, pelo menos um endometrioma esteja presente [15],

o que permite classificar a doença como moderada a grave, segundo a ASRM.

Relativamente ao tratamento dos endometriomas, a terapêutica médica, recorrendo

essencialmente a combinações estroprogestagénicas, progestagénios isolados ou análogos da

GnRH, pode ter utilidade no controlo sintomático. No entanto, no campo dos tratamentos de

fertilidade, torna-se contraproducente a sua utilização isolada, ao impedir a ocorrência de

gravidez, sendo, pois, colocada de parte.

Assim, a cirurgia tem assumido, ao longo dos anos, um papel preponderante no

tratamento da infertilidade associada a endometriomas, apesar de realizada de forma

empírica e sem evidência que a suporte. Esta questão levou, então, vários investigadores a

colocar este método em causa, propondo que a extracção cirúrgica do endometrioma

consistiria num dano adicional ao tecido ovárico, que levaria a uma diminuição acrescida na

reserva folicular e, consequentemente, da fertilidade e eficácia das técnicas de PMA.

Como já foi referido anteriormente, a mera presença do endometrioma é deletéria

para o ovário, facto este que tem sido provado consistentemente em vários estudos [15] [16]

[17] [18]. Análises histológicas de ovários afectados revelaram uma diminuição da

densidade folicular comparativamente a ovários não afectados [16]. O volume ovárico, AFC

e ovulação espontânea, parâmetros também avaliados, surgiram igualmente diminuídos,

acompanhados por níveis de FSH aumentados. Os níveis de AMH surgem, também,

diminuídos, independentemente do tamanho do quisto, mas correlacionando-se com a

lateralidade, isto é, a bilateralidade da endometriose ovárica associa-se a níveis de AMH

significativamente mais baixos [15] [16] [17] [18].

Numa meta-análise recente que pretendia perceber o impacto do endometrioma no

sucesso da FIV/ICSI, obteve-se que, apesar de, comparativamente às mulheres sem

endometriose, as afectadas por endometriomas apresentarem valores superiores de FSH e um

menor número de ovócitos recolhidos por ciclo, os restantes outcomes avaliados foram

semelhantes, nomeadamente a taxa de abortos, a taxa de nados vivos e a dose de fármaco

necessária à estimulação ovárica por ciclo. Quando comparadas as mulheres com

endometriose peritoneal que têm endometriomas, não se detectaram diferenças significativas

no sucesso da FIV/ICSI. Destaca-se, apenas, uma maior taxa de cancelamento do ciclo em

10

mulheres que sofrem de endometriose relativamente a um grupo não afectado pela doença

[19].

Pode-se, então, concluir que, não obstante a diminuída reserva ovárica condicionada

pelo endometrioma, a sua presença não altera significativamente os resultados das técnicas

de PMA, o que justifica o estudo comparativo entre um tratamento mais conservador,

expectante, e o tratamento cirúrgico.

São apontados como principais riscos do tratamento expectante a ruptura espontânea

do endometrioma, a própria progressão da doença, o aumento de tamanho durante os ciclos

de FIV, a sua punção durante o procedimento de recolha de ovócitos, infecção e

malignização, que ocorre em 0,7% dos casos [20] [21]. Estes factores, aliados à evidência de

que a quistectomia cirúrgica tem um efeito positivo na gravidez espontânea [22], constituem

os principais argumentos favoráveis ao tratamento cirúrgico, sendo que o argumento

indiscutível assenta na evidência de que a excisão do endometrioma se associa a um alívio

nos sintomas de dismenorreia, dispareunia e dor pélvica [20].

Relativamente ao tratamento cirúrgico, preservar a fertilidade é uma prioridade,

optando-se por uma abordagem o mais conservadora possível. Assim sendo, a técnica mais

frequentemente utilizada é a excisão completa do endometrioma, que é naturalmente

preferida à ooforectomia. Alternativamente, pode-se optar ou por um tratamento expectante,

cujos riscos já foram explanados anteriormente, ou por outras técnicas, como a ablacção, que

consiste na drenagem do quisto e electrocoagulação da cápsula. Apesar desta técnica ter

apresentado resultados positivos relativamente à excisão em termos de AFC e número de

ovócitos recolhidos previamente a tratamentos de fertilidade, verificou-se uma menor

eficácia no controlo da dor pélvica e um aumento da recorrência do endometrioma. No

entanto, não há, de momento, evidência suficiente que permita recomendar a excisão em vez

da ablacção. Por fim, estão a ser desenvolvidas novas técnicas, das quais é exemplo a

vaporização com laser que, estando ainda em estudo, tem apresentado resultados

promissores principalmente em termos de recorrência [23].

Os efeitos do tratamento cirúrgico dos endometriomas na fertilidade têm sido objecto

de estudo de variadas investigações, que têm originado resultados, muitas vezes,

controversos. Está consistentemente documentada uma diminuição dos níveis de AMH no

pós-operatório, relativamente aos níveis pré-operatórios, sendo esta redução mais marcada

quando a doença é bilateral. Acredita-se que o tamanho do endometrioma removido não faça

variar tão marcadamente os valores deste marcador, dada a capacidade compensatória do

ovário contralateral.

11

Na maioria dos estudos, a diminuição dos níveis de AMH é permanente, mantendo-

se estes significativamente mais baixos ao longo do tempo [18] [24] [25]. No entanto,

Goodman et al., num estudo de coortes prospectivo desenhado com o intuito de determinar o

impacto da excisão cirúrgica de endometriomas na reserva ovárica, avaliada através da

medição da AMH antes da cirurgia, 1 mês e 6 meses depois da mesma, obteve resultados

que contradizem os referidos anteriormente [26]. Neste trabalho, 116 mulheres entre os 18 e

os 43 anos com dor pélvica ou infertilidade foram divididas em dois grupos: mulheres com

diagnóstico ecográfico de endometrioma (n=58) e grupo controlo, constituído por mulheres

com sintomas semelhantes de dor pélvica e/ou infertilidade, com suspeita de endometriose

mas sem evidência ecográfica de endometrioma (n=58). Foram excluídas do estudo as

mulheres com história de cirurgia prévia a endometriomas e assegurado que não havia

diferenças significativas entre os dois grupos em termos de idade, índice de massa corporal,

paridade, hábitos tabágicos, história cirúrgica ou uso de contraceptivos orais. As mulheres no

grupo I foram submetidas a cistectomia laparoscópica, tendo-se confirmado a presença de

endometrioma em 52 delas. Todos os endometriomas, que foram completamente excisados,

tinham um diâmetro médio de 4,9 ± 2,3 cm. Verificou-se, ainda, a presença de endometriose

peritoneal em 89,6% destas mulheres e o estadiamento da doença pós-laparoscopia revelou

71% de mulheres no estádio IV e 29% no estádio III. Após análise dos achados

laparoscópicos, subdividiu-se o grupo controlo em dois subgrupos, consoante havia ou não

evidência de endometriose peritoneal e estadiou-se a doença (estádio I – 35%, estádio II –

41%, estádio III – 3% e estádio IV – 17%).

Como principais resultados, estes investigadores obtiveram que as mulheres com

endometrioma apresentavam níveis de base de AMH significativamente mais baixos que as

mulheres do grupo controlo (1,77 ng/ml vs. 2,75 ng/dl, respectivamente), no qual a cirurgia

não teve qualquer efeito nos níveis pós-operatórios de AMH. Pelo contrário, após a

cistectomia, houve uma descida na reserva ovárica ao primeiro mês, decorrente de uma

descida de 48% no valor de AMH (1,12 ng/dl), tendo os níveis desta hormona subido

posteriormente ao sexto mês (1,41 ng/dl), mas permanecendo não significativamente mais

baixos que o valor de base pré-operatório.

Estes investigadores concluíram que a excisão cirúrgica de endometriomas parece ter

efeitos deletérios temporários na reserva ovárica. Ainda assim, estamos perante um padrão

de diminuição da mesma no pós-operatório, podendo mesmo, em alguns casos,

principalmente em situações de bilateralidade da doença ou em cirurgias repetidas em caso

de recorrência, surgir falência ovárica secundária ao tratamento cirúrgico [27] [28]. Muzzi et

al. determinaram que a excisão de um endometrioma recorrente causaria mais dano ao

12

ovário que a primeira cirurgia num estudo controlado prospectivo que envolveu 28 mulheres

entre os 18 e os 38 anos com dor pélvica ou infertilidade, que foram a excisão laparoscópica

de endometrioma unilateral com diâmetro superior a 3 cm pela primeira vez (n=17) ou pela

segunda vez a endometrioma recorrente (n=11) [28]. Foram analisados dois parâmetros neste

estudo: a AFC, definida como o número de folículos ováricos entre os 2 e os 10 mm

observado ecograficamente, e o volume ovárico, calculado através da fórmula elipsoide

(comprimento × largura × altura × 0,523) Na avaliação ecográfica realizada 3 meses após a

cirurgia, o ovário operado apresentou uma menor AFC que o ovário contralateral apenas no

grupo do endometrioma recorrente (3,5 ± 1,4 vs. 4,6 ± 1,5). Relativamente ao volume

ovárico, também este marcador de reserva ovárica estava significativamente reduzido no

ovário operado comparativamente ao contralateral no grupo do endometrioma recorrente, o

que não se verificou no grupo da primeira cirurgia. Quando comparados os ovários operados

entre os dois grupos, a AFC estava diminuída no grupo do endometrioma recorrente (3,5 ±

1,4) relativamente ao grupo da primeira cirurgia (5,1 ± 2,8), mas não de forma significativa

(P=0,07). Os volumes ováricos estavam diminuídos significativamente no grupo recorrente

vs. grupo da primeira cirurgia (5,3 ± 1,7 vs. 7,0 ± 2,0). Concluindo, intervenção cirúrgica a

endometriomas recorrentes parece estar associada a uma maior perda de tecido ovárico e

acarreta um maior dano para a reserva ovárica (avaliada pela AFC e pelo volume ovárico)

quando comparada com a excisão cirúrgica de endometriomas pela primeira vez.

Relativamente ao impacto da intervenção cirúrgica na FIV/ICSI, numa meta-análise

em que se compararam mulheres com endometrioma tratadas cirurgicamente ou de forma

expectante, obtiveram-se taxas semelhantes de gravidez clínica, abortos, nados vivos,

cancelamento do ciclo e de número de ovócitos recolhidos por ciclo, sendo esta última, no

entanto, menor no ovário operado. Destaca-se apenas uma menor AFC nas mulheres tratadas

cirurgicamente, bem como a necessidade de doses mais elevadas de fármacos para

estimulação ovárica nas mesmas [19]. Foram incluídos na meta-análise referida 33 estudos

publicados entre 2002 e 2014, na sua maioria retrospectivos (30/33) e 3 RCTs, com especial

destaque para os trabalhos de Demirol et al. e de Pabuccu et al.. O primeiro grupo de

investigadores, com o intuito de estudar o efeito da excisão de endometriomas antes de um

ciclo de ICSI, analisaram, prospectivamente, um grupo de 99 mulheres com uma idade

média de 34 anos, com endometriomas unilaterais de tamanho superior a 3 cm e inferior a 6

cm, as quais dividiram em dois grupos: 49 foram submetidas a cirurgia prévia à ICSI (grupo

I) e 50 seguiram directamente para os ciclos deste tratamento de fertilidade (grupo II).

Nenhuma das mulheres incluídas no estudo tinha história de cirurgia deste tipo. No grupo da

cirurgia, a estimulação ovárica foi significativamente mais longa (14.0 dias no grupo I e 10.8

13

dias no grupo II), a dose de fármaco (FSH recombinante) necessária à estimulação foi

significativamente mais alta (4575 IU no grupo I e 3675 IU no grupo II) e o número médio

de ovócitos maduros foi significativamente mais baixo (7.8 no grupo I e 8.6 no grupo II). No

entanto, não se verificaram diferenças em termos de fertilização (86% no grupo I e 88% no

grupo II), implantação (16.5% no grupo I e 18.5% no grupo II) e taxa de gravidez (34% no

grupo I e 38% no grupo II). [29]

Por sua vez, Pabuccu et al. analisaram 246 ciclos de ICSI em 246 mulheres com

endometriose leve a moderada e endometrioma e com idade média de 30,9 ± 4,1 anos,

divididas em 3 grupos: 98 mulheres no estádio I e II de endometriose, 81 mulheres

submetidas a cirurgia prévia a endometriomas e 67 mulheres com endometrioma e sem

história de cirurgia ovárica. Os resultados obtidos revelaram uma diminuição significativa da

AFC no grupo da cirurgia prévia relativamente ao grupo da endometriose leve a moderada

(3,1 ± 0,9 vs. 5,2 ± 1), bem como uma diminuição do número de ovócitos recolhidos quer no

grupo do endometrioma actual (7,4 ± 4) e no grupo da cirurgia prévia (9,3 ± 5,2) quando

comparados com o grupo da endometriose ligeira a moderada (12,7 ± 6,1). Verificou-se,

ainda, uma diminuição da taxa de fertilidade e do número de embriões viáveis nos grupos do

endometrioma actual e da cirurgia prévia em comparação com o grupo da endometriose leve

a moderada. No entanto, não houve diferenças significativas entre os três grupos nos

parâmetros de duração da estimulação ovárica, taxa de gravidez clínica, taxa de aborto ou

taxa de implantação. Destaca-se, ainda, a necessidade de doses mais elevadas para

estimulação ovárica no grupo da cirurgia prévia [30].

Destaca-se, no entanto, o alto risco de selective reporting destes RCTs, referido pelos

autores da meta-análise e avaliado utilizando a Cochrane Risk Assessment Tool for RCT. Os

mesmos autores apontam, ainda, que, dada a heterogeneidade dos estudos incluídos na meta

análise e o facto de a maioria não ser RCT, tendo muitas das comparações sido feitas com

base nestes mesmos não RCT, poderá haver uma limitação dos resultados apresentados em

termos de robustez, reconhecendo, também, a presença de factores confundidores, como a

idade e o IMC, e que muitas das diferenças encontradas se poderão dever ao mero acaso.

Ainda assim, relembram que as conclusões retiradas da meta-análise em causa representam o

conjunto mais recente da melhor evidência disponível.

Em contraste, Barri et al. verificaram, através de um estudo observacional de

outcomes reprodutivos após tratamento de 825 mulheres, com idades entre os 20 e os 40

anos e infertilidade associada a endometriose, que, das 483 doentes que escolheram a

excisão cirúrgica do endometrioma como tratamento inicial, cerca de 54% engravidaram

espontaneamente, em oposição a uma taxa de gravidez espontânea de 12% associada a um

14

tratamento expectante do endometrioma recorrendo directamente ao ciclo de FIV. Destaca-

se uma taxa de gravidez de 32,3% decorrente da FIV. As mulheres que não engravidaram de

forma espontânea pós-cirurgia, foram submetidas a um ciclo de FIV, do qual resultaram

mais 34% de gravidezes. Este estudo não foi incluído na meta-análise referida anteriormente

[22].

Assim, a discrepância entre os resultados obtidos e a escassez de estudos

prospectivos devidamente controlados, nomeadamente analisando parâmetros reprodutivos

face ao tratamento expectante comparativamente ao cirúrgico de endometriomas, permitem

que se mantenha a controvérsia em torno deste assunto e impedem que se retirem conclusões

definitivas quanto ao tratamento desta entidade, com base na melhor evidência, tornando,

sem dúvida, a investigação nesta área, da maior importância.

Numa tentativa de uniformização dos cuidados prestados a mulheres com

endometriose, no que diz respeito quer ao tratamento da dor, quer ao da infertilidade, e de

modo a fornecer ao maior número de pessoas as melhores medidas terapêuticas, são criadas

guidelines. Relativamente ao assunto abordado ao longo desta revisão – impacto do

tratamento de endometriomas na fertilidade –, a ESHRE, em 2014, reviu e actualizou as

recomendações clínicas para a abordagem desta doença, recomendando-se, como técnica

cirúrgica, a cistectomia laparoscópica, com remoção completa da cápsula do encometrioma,

uma vez que se provou ser a mais eficaz na redução da dor, causando menos recidivas

comparativamente a outras técnicas, como por exemplo a drenagem com electrocoagulação,

a cistectomia provou, também, estar relacionada com uma maior taxa de gravidezes

espontâneas [31].

No entanto, previamente a tratamentos de PMA, é recomendada uma abordagem

conservadora, uma vez que não há evidência suficiente de que a excisão prévia do quisto

endometrial aumente significativamente as taxas de gravidez. Aconselha-se que apenas se

opte pela abordagem cirúrgica em mulheres com endometriomas com diâmetro superior a 3

cm, caso sejam sintomáticos ou de modo a melhorar a acessibilidade aos folículos durante as

técnicas de PMA que assim o requerem [31].

Finalmente, é importante destacar, como recomendação mais relevante, que a opção

pelo tratamento cirúrgico ou por um tratamento expectante deve ser tomada caso a caso, com

base nas preferências da doente e após um aconselhamento quanto aos benefícios e riscos do

procedimento, enfatizando a questão da diminuição da reserva ovárica e a possível perda

completa do órgão, principalmente em mulheres com cirurgia ovárica prévia.

15

Conclusão

A fisiopatologia multifactorial e natureza crónica e recidivante da endometriose

tornam a sua abordagem terapêutica difícil, devendo a mesma ser feita de forma

personalizada. Por extensão, o mesmo se aplica aos endometriomas, habitualmente tratados

empiricamente com excisão laparoscópica.

Nos últimos anos, com base na suspeita de que o tratamento cirúrgico aplicado

indiscriminadamente traria consequências mais graves, no que diz respeito à fertilidade,

comparativamente à simples presença do quisto, iniciou-se a investigação nesta área.

Após revisão da literatura relevante neste sentido, conclui-se que, apesar de a

presença do endometrioma levar a uma diminuição da reserva ovárica, não tem impacto

significativo no desfecho das técnicas de PMA.

Relativamente à excisão cirúrgica, obtiveram-se resultados contraditórios, com

evidência observacional de que a excisão do quisto teria uma influência positiva na

concepção espontânea. Paralelamente, no que diz respeito à FIV/ICSI, o mesmo não se

verificou, obtendo-se taxas de gravidez semelhantes nas mulheres com e sem cirurgia

ovárica prévia aos ciclos, apesar de serem necessárias doses maiores de estimulação ovárica.

Em suma, a abordagem terapêutica deve ser personalizada, contrabalançando os

riscos e benefícios. É de extrema importância um estadiamento da doença e análise cuidada

da reserva ovárica prévia, bem como da história cirúrgica, não esquecendo que a presença de

dor constitui uma indicação operatória.

16

Agradecimentos

Ao Dr. Joaquim Nunes, pelo comprometimento e empenho na orientação,

revisão e organização deste trabalho final de mestrado. Ao Professor Doutor Calhaz

Jorge e à Dra. Cátia Rodrigues, restantes membros do júri.

À minha família e amigos, pela dedicação, apoio e compreensão em todos os

momentos.

17

Referências Bibliográficas

[1] Samer Sourial, Nicola Tempest, and Dharani K Hapangama, "Theories of the

Patogenesis of Endometriosis," International Journal of Reproductive Medicine, 2014.

[2] Pietro G Signorile and Alfonso Baldi, "Endometriosis: New concepts in the

pathogenesis," The International Journal of Biochemestry and Cell Biology, vol. 42, pp.

778-780, 2010.

[3] G. David Adamson, "Endometriosis: Disease Classification and Behavior," in

Endometriosis: Science and Practice.: Blackwell Publishing Ltd, 2012.

[4] American Society for Reproductive Medicine, "Revised ASRM classification of

endometriosis: 1996," Fertility and Sterility, vol. 67, pp. 817-821, 1997.

[5] J.A. Sampson, "Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial

tissue into the peritoneal cavity," American Journal of Obstetric an Gynecology, vol.

14, pp. 422-469, 1927.

[6] M. Nisolle and J. Donnez, "Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis and

adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities," Fertility

and Sterility, vol. 68, pp. 585-595, 1997.

[7] E.E. Marsh and M.R. Laufer, "Endometriosis in premenarcheal girls who do not have

an associated obstructive anomaly," Fertility and Sterility, vol. 83, pp. 756-760, 2005.

[8] S. Alborzi, P. Keramati, M. Younesi, A. Samsami, and N. Dadras, "The impact of

laparoscopic cystectomy on ovarian reserve in patients with unilateral and bilateral

endometriomas," Fertility and Sterility, vol. 101, pp. 427-434, 2014.

[9] J. Sampson, "Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary," The American

Journal of Obstetrics and Gynaecology, pp. 245-323, 1921.

[10] Hughesdon, "The structure of endometrial cysts of the ovary," Journal of Obstetrics and

Gynecology of the British Empire, vol. 44, pp. 69-84, 1957.

[11] I.A. Brosens, P.J. Puttemans, and J Deprest, "The endoscopic localization of

endometriotic implants in the ovarian chocolate cyst," Fertility and Sterility, vol. 61, pp.

1034-1038, 1994.

[12] Jacques Donnez, Olivier Donnez, Jean-Cristophe Lousse, and Jean Squifflet,

18

"Peritoneal, Ovarian and Rectovaginal Endometriosis are Three Diferent Entities," in

Endometriosis: Science and Practice.: Blackwell Publishing Ltd., 2012, pp. 92-107.

[13] L. C. Giudice, "Endometriosis," The New England Journal of Medicine, vol. 362, pp.

2389 - 2398, 2010.

[14] A. M. Sanchez et al., "The distinguishing cellular and molecular features of the

endometriotic ovarian cyst: from pathophysiology to the potential endometrioma-

mediated damage to the ovary," Human Reproduction Update, vol. 20, pp. 217-230,

2014.

[15] Guillaume Legendre et al., "Relationship between ovarian cysts and infertility: what

surgery and when?," Fertility and Sterility, vol. 101, pp. 608 - 614, 2014.

[16] M Kitajima et al., "Endometriomas as a possible cause of reduced ovarian reserve in

women with endometriosis," Fertility and Sterility, vol. 96, pp. 685 - 691, 2011.

[17] L Benaglia et al., "Endometriotic ovarian cysts negatively affect the rate of spontaneous

ovulation," Human Reproduction, vol. 24, pp. 2183 - 2186, 2009.

[18] G Uncu et al., "Prospective assessment of the impact of endometriomas and their

removal on ovarian reserve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve,"

Human Reproduction, vol. 28, pp. 2140 - 2145, 2013.

[19] M Hamdan, G Dunselman, T. C. Li, and Y Cheong, "The impact of endometrioma on

IVF/ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis," Human Reproduction

Update, 2015.

[20] Sanaz Keyhan, Claude Hughes, Thomas Price, and Suheil Muasher, "An Update on

Surgical versus Expectant Management of Ovarian Endometriomas in Infertile

Women," BioMed Reaserch International, 2015.

[21] Molly Carnahan, Jennifer Fedor, Ashok Agarwal, and Sajal Gupta. (2013, December)

Medscape Medical Students. [Online].

http://www.medscape.com/viewarticle/777490_1

[22] P. N. Barri, B Coroleu, R Tur, P. N. Barri-Soldevilla, and I Rodríguez, "Endometriosis-

associated infertility: surgery and IVF, a comprehensive therapeutic approach,"

Reproductive BioMedicine Online, vol. 21, pp. 179 - 185, 2010.

[23] Dimitrios Psaroudakis, Martin Hirsch, and Colin Davis, "Review of the management of

ovarian endometriosis: paradigm shift towards conservative approaches," Curr Opin

Obstet Gynecol, vol. 26, pp. 266 - 274, 2014.

19

[24] F Raffi, M Metwally, and S Amer, "The impact of excision of ovarian endometrioma on

ovarian reserve: a systematic review and meta-analysis," The Journal of Clinical

Endocrinology and Metabolism, vol. 97, pp. 3146 - 3154, 2012.

[25] E Somigliana et al., "Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a

systematic review on serum antimullerian hormone level modifications," Fertility and

Sterility, vol. 98, pp. 1531 - 1538, 2012.

[26] Linnea R. Goodman et al., "Effect of surgery on ovarian reserve on women with

endometriomas, endometriosis and controls," American Journal of Obstetrics and

Gynecology, 2016.

[27] M Busacca et al., "Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral

endometriomas," American Journal of Obstetrics and Gynecology , vol. 195, pp. 421 -

425, 2006.

[28] Ludovico Muzii et al., "Second surgery for recurrent endometriomas is more harmful to

healthy ovarian tissue and ovarian reserve than first surgery," Fertility and Sterility, pp.

738 - 743, 2015.

[29] Aygül Demirol, Suleyman Guven, Cem Baykal, and Timur Gurgan, "Effect of

endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study,"

Reproductive BioMedicine Online, vol. 12, pp. 639 - 643, 2006.

[30] Recai Pabuccu, Gogsen Onalan, and Cemil Kaya, "GnRH agonist and antagonist

protocols for stage I-II endometriosis and endometrioma in IVF/ICSI cycles," Fertility

and Sterility, vol. 88, pp. 832 - 840, 2007.

[31] G Dunselman et al., "ESHRE guideline: management of women with endometriosis ,"

Human Reproduction, pp. 400 - 412, 2014.

[32] Dominique de Ziegler, Bruno Borghese, and Charles Chapron, "Endometriosis and

infertility: pathophysiology and management," The Lancet, vol. 376, pp. 730-738, 2010.

[33] Sallam, Garcia-Velasco, Dias, Arici, and Abou-Setta, "Long-term pituitary down

regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis," Cochrane

Database of Systematic Reviews, 2010.

[34] H. J. Chanq et al., "Impact of laparoscopic cystectomy on ovarian reserve: serial

changes of serum anti-mullerian hormone levels," Fertility and Sterility, vol. 94, pp.

343 - 349, 2012.

!

Anexos !

Tipo de Estudo Grupos AMH (ng/dl) AMH pós-operatória (ng/dl) AFC Volume

Ovárico Ovócitos recolhidos por

ciclo

E C E C E C E C E C

Goodman et al.

(2016) Prospectivo de

coortes E – mulheres com

endometrioma

submetidas a cirurgia C – controlo (mulheres

com sintomas

semelhantes, sem

evidência de

endometrioma

1,77a

2,75 1,12a

2,86 NA

Muzzi et al. (2015) Prospectivo

controlado E – mulheres submetidas

a excisão de

endometrioma 1ª vez

C – mulheres

submetidas a excisão de

endometrioma

recorrente

NA 5,1 ± 2,8 3,5 ±

1,4a

7,0 ±

2,0

5,3 ±

1,7a

NA

Demirol et al.

(2006) Prospectivo

randomizado E – excisão de

endometrioma 3 meses

antes de ciclo ICSI C – ciclo ICSI

directamente

NA NA

Barri et al. (2010) Observacional E – mulheres que

optaram por tratamento

cirúrgico do

endometrioma C – mulheres que

iniciaram cicli de FIV

sem cirurgia prévia

NA

E R A E R A E R A E R A E R A

Pabuccu et al.

(2007) Prospectivo

randomizado E – mulheres com

endometriose leve a

moderada R – mulheres com

cirurgia prévia a

endometrioma A – mulheres com

endometrioma activo

NA 5,2 ±1 3,1 ±

0,9a

4,2 ±

1,5 NA

12,7 ±

6,1

9,3 ±

5,2a

7,4 ±

4a

!

Estimulação ovárica (dias)

Dose de FSH recombinante

necessária Taxa de fecundação (%) Taxa de Implantação (%) Taxa de gravidez (%) Taxa de aborto (%)

E C E C E C E C E C E C

Goodman et al.

(2016) NA

Muzzi et al.

(2015) NA

Demirol et al.

(2006) 14 10,8a

4575 IU 3875 IUa

86 88 16,5 18,5 34 38 NA

Barri et al.

(2010)

NA

Espontânea –

54,2%

PMA –

30,4%

Espontânea –

11,8% PMA – 32,2%

NA

E R A E R A E R A E R A E R A E R A

Pabuccu et al.

(2007) 10 ±

1,3 10,8 ±

1,3 10,2 ± 1,5 28 ± 8,7

a

ampolas

31 ± 8,9

ampolas 29,2 ± 8,7

ampolas 75 67,5

a

74,6 17,1 19,3 13,6 30,6 33 22,3 3 2,5 2,9

Tabela 1 – Resultados dos principais estudos incluídos na revisão

Legenda:

a – Estatisticamente significativo;

NA – Não avaliado.