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Pedro BrugadaAndrés Ricardo Pérez RieraJosé Carlos Pachón Mateos

Síndrome de Brugada 7

DEFINIÇÃO

Entidade clínico-eletrocardiográfica caracterizada pela associação deepisódios de síncope ou MS abortada ou não em pacientes predominan-temente do gênero masculino, (8:1) na idade produtiva, sem cardiopatiaestrutural e com um padrão eletrocardiográfico de BRD freqüentementeatípico (sem ondas S nas derivações esquerdas) ou distúrbio de conduçãopor este ramo (DCRD ou BIRD) associado a supradesnivelamento persis-tente, transitório, variável ou flutuante do ponto J e do segmento ST quepode mudar substancialmente no tempo e quando típico, de convexidadesuperior (coved type) ou menos caracteristicamente côncavo para cima(saddle type) nas derivações precordiais V

1 a V

2 ou de V

1 a V

3 correspon-

dentes ao território ântero-septal4 (Fig. 7.1).Raramente, o supradesnivelamento do ponto J e do segmento ST pode

ser observado nas derivações da parede inferior5-8 (Fig. 7.2).Em 50% dos casos observa-se prolongamento do intervalo PR. O QTc

é sempre normal.Os episódios de síncope ou MS se devem a surtos de taquicardia ven-

tricular polimórfica muito rápida (entre 260 a 352bpm) que facilmen-te degeneram em fibrilação ventricular (Fig. 7.5). Tipicamente, ocorremde forma aleatória, inesperada, sem pródromos e predominantementedurante o sono noturno (85%). Excepcionalmente, podem ser precedi-dos de ciclos longos-curtos-longos (bradicardia-dependentes) semelhan-tes aos observados nas TV tipo torsades de pointes (TdP) das síndromes deQT longo9.


Os surtos de TVP não são desencadeados pelo aumento da freqüênciacardíaca, como ocorre caracteristicamente na TVP catecolaminérgica10.

Excepcionalmente, surtos de TV monomórfica espontânea (TVM) po-dem ocorrer11, porém, a TVM se observa apenas quando induzida por fár-macos. Assim, há referências de aparecimento de TVM sustentada (TVM-S) após a administração da ajmalina12.

HISTÓRIA

O primeiro paciente foi um menino polonês de três anos que apresen-tara vários episódios de síncope e MS abortada pelo próprio pai. A irmãtinha falecido subitamente, mesmo com a associação de marca-passo dedemanda e amiodarona. Pedro Brugada percebera que os ECGs destes ir-mãos poloneses eram muito semelhantes, o que lhe fez suspeitar que am-bos seriam portadores de uma mesma entidade, provavelmente de cará-ter genético-hereditário.

Em 1991, após terem sido identificados outros dois pacientes, os quatrocasos foram apresentados na reunião anual do NASPE nos Estados Unidos13.

Em 1992, com o aporte de outros colegas, adicionaram-se mais qua-tro pacientes, sendo publicado o primeiro artigo da nova entidade comum universo de oito pacientes14.

Fig. 7.1 — Eletrocardiograma de portador da síndrome de Brugada. Supradesnivelamentodo ponto J e do segmento ST, convexo para cima em V1 e V2 (flechas pretas): sinal de

Brugada. A derivação unipolar aVR localizada em frente à via de saída do ventrículo direitomostra discreta elevação do ponto J e do segmento ST (flecha branca). As derivações

inferiores revelam a imagem recíproca (flechas cinzas).


Atualmente, na base de dados da Ramon Brugada Foundation existemmais de 600 casos ralatados, além de outros 400 publicados por outrosinvestigadores no mundo todo.

ETIOLOGIA E ASPECTOS GENÉTICOS

A doença é hereditária, autossômica dominante e heterogênea, tendosido identificadas várias mutações no cromossomo 3, na subunidade alfado canal rápido de Na+, do gene SCN5A. Mutações neste gene podem oca-sionar um amplo espectro de fenótipos, incluindo a variante 3 da síndro-me do QT longo (SQTL3), a doença de Lenègre ou fibrose progressiva“primária” do sistema His-Purkinje, a síndrome de Brugada e formas mis-tas, todas consideradas alélicas entre si.

Estas mutações fazem com que no epicárdio, e não no endocárdio, pre-ferencialmente na via de saída do ventrículo direito (derivações V

1,V

2 ou

V3 e aVR) o canal I

to das fases 1 e 2 do potencial de ação transmembrana

(PAT) seja mais manifesto (com entalhe mais pronunciado por maior sa-ída de K+) e que a duração da fase 2 seja 70% mais rápida, ocasionandouma marcada diminuição na duração do PAT no epicárdio em relação aoendocárdio (Fig. 7.3).

Este fenômeno eletrofisiológico, que ocorre predominantemente naespessura do ventrículo direito, ocasiona significativa dispersão da repo-

Fig. 7.2 — Síndrome de Brugada com ECG menos típico em jovem imigrante tailandês de26 anos. Observam-se ondas J idiopáticas (onda de Osborn) em parede ínfero-apical: DII,

DIII, aVF, V5 e V6.


larização e refratariedade, constituindo-se no substrato para a deflagraçãodos surtos de TVP rápidas, cuja base eletrofisiológica denominou-se reen-trada em fase 2 por afetar principalmente este tempo do PAT20-23.

INCIDÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA

A síndrome é a causa mais freqüente de MS entre homens tailandesesmenores de 50 anos sem cardiopatia estrutural. Neste país, é conheci-da como Lai-tai, e a mortalidade tem sido calculada em 26 a 38 mor-tes cada 100.000 habitantes por ano24. Outras áreas endêmicas são asFilipinas e o Japão. No primeiro, a entidade se conhece como Bangun-gut (lamento seguido de MS durante o sono) e no Japão, Pokkuri (MSinesperada noturna).

Aproximadamente 50% das FV idiopáticas (FVI) corresponderiam àsíndrome de Brugada, considerada um subgrupo da FVI. Por este motivo,todo paciente que tenha sofrido de síncope ou MS recuperada por FVI de-veria realizar as provas farmacológicas com o intuito de desmascarar even-tuais formas ocultas ou intermitentes da síndrome.

Fig. 7.3 — No epicárdio da via de saída do ventrículo direito, e não no endocárdio, nasfases 1 e 2 de repolarização inicial, ou de corrente transitória para fora de K+ (transientoutward current-Ito), ocorre uma saída maior de K+ ocasionando um encurtamento do

portencial de ação e uma dispersão de refratariedade do potencial de ação. Este fenômenose manifesta como um supradesnivelamento de ST nas derivações precordiais direitas.


Um número desconhecido de MS em lactentes podem ter como causasubjacente a síndrome de Brugada25.

Mesmo existindo áreas endêmicas, tem sido encontrada em quase todoo mundo, o que se explica pelo grande deslocamento atual das populaçõese o caráter genético da entidade.

Num estudo eletrocardiográfico realizado no Japão, com universo de22.027 adultos normais encontrou-se 12 ECGs compatíveis com o padrãoda síndrome (0,05%)26.

Extenso estudo eletrocardiográfico prospectivo realizado em jovensjaponeses com idades entre 6 e 18 anos mostrou uma incidência de0,0006% de ECGs sugestivos da síndrome27.

Hermida e col., na França, encontraram uma prevalência do padrãoeletrocardiográfico Brugada em 1/1000 pessoas sadias28.

Monroe e Littmann29, de 12.000 ECGs consecutivos realizados numhospital-escola, encontraram o padrão eletrocardiográfico Brugada em 52.

PATOGENIA

Além da anomalia do canal de sódio, existem vários fatores capazes dedeflagrar os eventos taquiarrítmicos por ocasionarem maior supradesni-velamento do ponto J e do segmento ST ou piora na repolarização. Estesfatores são: antiarrítmicos da classe IA (ajmalina e procainamida) e IC(flecainida, pilsicainida), antimaláricos, antidepressivos tricíclicos, hiper-glicemia, febre, vagotonia e bradicardia, (explica a maior incidência doseventos durante a noite), consumo de álcool e uso de cocaína. Recentesestudos, utilizando técnicas de neuroimagem com123I-metaiodobenzil-guanidina (MIBG) assinalam a existência de disautonomia pré-sinápticano coração30-33. Mesmo assim, as alterações do tônus autonômico apenasconstituem um fator desencadeante, e não uma causa da síndrome.

ESTUDOS DA BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA E

ANATOMOPATOLÓGICO

Tanto a biopsia endomiocárdica quanto os dados de autópsia são nor-mais. Em dez anos de seguimento não se encontrou aparecimento de car-diopatia estrutural em nenhum caso. A ressonância nuclear magnética(RNM) e a ecocardiografia são sempre normais.

Existem casos de displasia arritmogênica do ventrículo direito(DAVD), onde as manifestações do ECG são muito semelhantes, porém abiopsia endomiocárdica revela substituição dos cardiomiócitos por teci-do gorduroso e fibrose34.

Os defeitos genéticos da síndrome e Brugada e da DAVD são diferentes.


Na DAVD, a RNM mostra brilho intenso na parede ventricular direitapela substituição das células miocárdicas (áreas de alta densidade) portecido fibroadiposo no infundíbulo, região apical e póstero-diafragmáti-ca (triângulo da displasia). Infelizmente, em 15% dos corações normaispode-se observar substituição gordurosa transmural35.

FORMAS DE APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Os pacientes podem ser:A. Sintomáticos:

1. Com a síndrome completa: caracterizada por ECG típico espon-tâneo associado a síncope/s ou MS recuperada secundários a surtosmuito rápidos de TVP que degenera em FV;2. Sintomáticos com ECG normal: são pacientes que sofreram sín-cope ou MS recuperada, inicialmente de causa desconhecida por umepisódio de FVI. Nestes casos, o seguimento pode revelar o padrãotípico de ECG ou após o emprego das provas farmacológicas.

B. Assintomáticos:3. Assintomáticos com ECG típico espontâneo: detectados casual-mente ou num parente de alguém que tenha sofrido síncope ou MS;Estes grupos têm elevada taxa de mortalidade na sua história na-tural.4. Assintomáticos com ECG normal só evidenciáveis após provas far-macológicas e sem taquicardias induzidas. Este grupo é de melhorprognóstico. Estima-se que nestes casos o grau do dano do canal deNa+ é nulo. Recomenda-se não expor os pacientes a drogas perigosas.

O melhor preditor de eventos cardíacos é a presença de ECG espon-tâneo anormal associado a história positiva de síncope36-37.

DIAGNÓSTICO

Muito fácil nos casos onde o ECG típico associa-se a síncope ou MSrecuperada secundária a taquiarritmia ventricular.

O ECG se caracteriza por BIRD ou BCRD comumente atípico (sem on-das S nas derivações esquerdas) e supradesnivelamento convexo para cimado ponto J e do segmento ST de V

1 a V

2 ou V

3, com freqüente prolonga-

mento do intervalo PQ ou PR (50% dos casos) às custas do aumento dointervalo HV e QTc normal.

Existem circunstâncias que podem ocasionar supradesnivelamento dosegmento ST e que eventualmente suscitam dúvidas, tais como a síndro-me da repolarização precoce, pectum excavatum, angina variante, aneu-risma ventricular, pericardite, miotonia de Steinert e outros.


O padrão de repolarização típico de Brugada é influenciado pelo sis-tema nervoso autônomo (o parassimpático aumenta e o simpático dimi-nui), aumenta com drogas antiarrítmicas da classe IA (ajmalina e procai-namida) e IC (flecainida e pilsicainida) e muda com variações da freqüên-cia cardíaca (a taquicardia diminui e bradicardia aumenta).

Em aproximadamente 80% dos pacientes, o estudo eletrofisiológico in-duz a TVP/FV sustentada que tem como substrato a reentrada em fase 2.

Em aproximadamente 10% dos casos, observam-se arritmias atriais,em especial a fibrilação atrial paroxística ou crônica que pode ter inícioem pacientes jovens, sugerindo sua origem genética38. Recentes pesquisasassinalam que um prolongamento do intervalo PQ ou PR ≥ 210ms e in-tervalo HV ≥ 60ms, é preditivo da presença da mutação no gene SCN5Ae que os portadores da mutação tem um intervalo PQ prolongado e du-ração do QRS maior perante provas farmacológicas com os bloqueado-res dos canais de Na+. Estes resultados assinalam que é possível diferen-ciar os pacientes com a mutação no gene SCN5A daqueles que não a pos-suem40.

MECANISMOS CELULARES

Os canais do PAT afetados na síndrome são primariamente o canal rá-pido de Na+ e em forma secundária, o de saída inicial de K+ e o de entra-da lenta de Ca2+ ou I

Ca2+ (Fig. 7.4).

Estas alterações ocorrem preferencial-

mente nas células do epicárdio da via de saída do ventrículo direito, ori-

Fig. 7.4 — Mecanismos iônicos da origem do sinal eletrocardiográfico de Brugada.


ginando uma heterogeneidade e dispersão da repolarização. Esta anorma-lidade na espessura da parede ventricular, propicia o substrato para a re-entrada em fase 2, mecanismo aceito como responsável pelo desenca-deamento das TVP muito rápidas da síndrome de Brugada.

Toda condição que ocasione bloqueio dos canais de Na+ ou da correntelenta de entrada de Ca2+ ou aumente a corrente de saída inicial do canalde K+ pode agravar a anormalidade da repolarização e desencadear as ta-quiarritmias fatais. Assim, a ajmalina, a procainamida, a flecainida, opinacidil41, as drogas que abrem os canais de K+, a hipercalcemia, a inibi-ção metabólica e a isquemia42-43 podem desencadear os temidos surtostaquiarrítmicos.

O ESTUDO ELETROFISIOLÓGICO

Em 80% dos casos, é possível a indução de surtos de TVP/FV susten-tada com 1, 2 ou 3 extra-estímulos. Esta indutibilidade é abolida com ouso prévio de isoproterenol.

Em 50% dos casos, observa-se discreto prolongamento do intervalo HVdo eletrograma para valores em média de 60ms a 75ms ou desdobramentodo potencial H. Este fenômeno, explica o bloqueio AV de primeiro graueventualmente observado no ECG de superfície.

PROGNÓSTICO E TRATAMENTO

A história natural é extremamente maligna em pacientes com ECG tí-pico e que tiveram síncope ou MS recuperada. Nestes casos, 30% apresen-tam recorrência em dois anos (Fig. 7.6).

Fig. 7.5 — Exemplo de taquicardia ventricular polimórfica espontânea em portador dasíndrome de Brugada. Observa-se que antes do episódio existe supradesnivelamento do

segmento ST e extra-sístoles ventriculares monomórficas que deflagram o surto detaquicardia. Neste caso, a arritmia apresentou resolução espontânea (Ramon Brugada

Fundation, www.brugada.org.br).


Em pacientes com ECG típico espontâneo e sem episódio prévio desíncope ou MS recuperada, o prognóstico é semelhante.

Apenas nos assintomáticos com ECG normal, só evidenciáveis com asprovas farmacológicas, o prognóstico é benigno.

Até o presente momento nenhuma droga é segura, a despeito de a qui-nidina e o cilostazol se terem mostrado promissoras. O único tratamen-to seguro é o cardioversor-desfibrilador automático implantável (CDAI),com o qual a mortalidade observada tem sido próxima de zero.

Podemos considerar quatro tipos básicos de pacientes com relação àconduta:

1. Sintomáticos: o CDAI é a escolha;2. Assintomáticos com história familiar positiva, com TV indutível

por estudo eletrofisiológico, e com HV prolongado: devem recebero CDAI;

3. Assintomáticos sem história familiar positiva, com TV indutível porestudo eletrofisiológico: devem receber o CDAI, e;

4. Assintomáticos, com ECG normal que apresenta padrão de Brugadasomente após as provas farmacológicas, sem história familiar e sem TVindutível por estudo eletrofisiológico: não necessitam tratamento.

CONCLUSÕES

A síndrome de bloqueio de ramo direito, elevação do segmento ST deV

1 a V

2 ou V

3 e morte súbita é uma nova síndrome cardiológica, a última

descrita no século XX. É geneticamente determinada, autossômica domi-

Fig. 7.6 — À esquerda observa-se a curva atuarial dos portadores da síndrome de Brugadaquanto à ocorrência de taquiarritmias graves ou de morte súbita. À direita observam-se ascurvas de sobrevida nos pacientes sem tratamento, tratados com drogas e tratados com

desfibriladores. Neste último grupo, a mortalidade foi nula.


nante e afeta a subunidade alfa do canal de Na+ por alteração no cromos-somo 3 no gene SCN5A. A história natural assinala um prognóstico som-brio com elevado índice de MS secundária a surtos de TVPI muito rápi-dos que degeneram em FV.

O único tratamento seguro até o presente momento é o implante doCDAI.

Acreditamos que no futuro a solução definitiva encontra-se nafarmacogenômica45 ou na manipulação genética.

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