1 - FASES DA INTOXICAÇÃO
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Conceitos Importantes
Fases da Toxicologia
LUANA SANTANA
Conceitos
• “É a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de substâncias químicas com o organismo”
• Seizi Oga
• “Toxicologia é a disciplina que integra toda a informação científica de modo a preservar e proteger a saúde e o ambiente da periculosidade apresentada por agentes químicos e físicos”
• Sociedade de Toxicologia Americana
Toxicologia
Conceitos
Agente químico (AQ) ou Físico (AF)
• Capaz de produzir um efeito
Sistema biológico (SB)
• Com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito
Efeito resultante
• Que deverá ser adverso para o SB
Os elementos básicos da Toxicologia
É necessário a existência de um meio adequado através do qual o SB e o AQ possam interagir
Conceitos
• Entidade química (física) capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição
Agente Tóxico (AT)
• É o AT já absorvido, apto a atuar em seu sítio de ação no organismo
Toxicante
• Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo
Xenobiótico
Agentes Tóxicos - Classificação
Quanto à natureza
Naturais
Mineral
Vegetal
Animal
Sintéticos
Agentes Tóxicos
Quanto ao órgão ou sistema onde atuam
Nefrotóxicos
Neurotóxicos
Hepatotóxicos
Genotóxicos ...
Agentes Tóxicos
Quanto às características físicas
Gases
São fluídos, sem forma, que permanecem no estado gasoso em condições normais de pressão e temperatura
CO – monóxido de carbono
NO – óxido nítrico
NO2 – óxido nitroso
O3 – ozônio
Agentes Tóxicos
Quanto às características físicas
Vapores
São as formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas nas condições ambientais
Vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos
Benzeno Tolueno Xileno ...
Agentes Tóxicos
Quanto às características físicas
Partículas ou aerodispersóides
Partículas de tamanho
microscópico, em estado sólido ou
líquido
Poeiras Fumos Neblinas Névoas
...
Conceitos
• Toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisilógico ou estado patológico, em benefício do organismo receptor
Fármaco
• Agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de uma determinada substância
Antídoto
• É a denominação dada às moléculas protéicas de origem natural que podem provocar efeitos tóxicos graves
Toxina
Conceitos
• Efeito que deriva do principal • Ex: retenção hídrica devida ao uso de corticóides
Efeito Secundário
• Dose capaz de causar um efeito
Dose Efeito
• Usada para designar a porcentagem da população em que se manifesta o efeito
Dose Resposta
Conceitos
Toxicidade
• É a capacidade inerente e potencial do agente tóxico de produzir maior ou menor efeito nocivo sobre os organismos vivos, em condições padronizadas de uso
• Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo
• Se for administrada em quantidades muito pequenas
• Uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando
• A quantidade administrada for muito grande
Conceitos
Parâmetros utilizados para medir a Toxicidade de uma substância
• DL50
• Geralmente é a primeira experiência com uma nova substância química
• Dose necessária para causar morte em 50% da população estudada
• Provável dose letal oral para homens
Conceitos
Substância química DL50, rato macho, via oral, mg/Kg de peso corporal
Etanol 7.000
Cloreto de sódio 3.000
Sulfato de cobre 1.500
DDT 100
Nicotina 60
Tetradotoxina 0,02
Dioxina (TCDD) 0,02
DL50 para algumas substâncias químicas
Conceitos
Classificação dos AQ, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de toxicidade,
de acordo com a provável dose letal para humanos
Super tóxica < 5 mg/Kg 6
Extremamente tóxica 5 - 50 mg/Kg 5
Muito tóxica 50 - 500 mg/Kg 4
Moderadamente tóxica 0,5 - 5 g/Kg 3
Ligeiramente tóxica 5 - 15 g/Kg 2
Praticamente não-tóxica > 15 g/Kg 1
Categoria de Toxicidade Provável DL oral/humanos Classe
Conceitos
Intoxicação
• É um conjunto de efeitos adversos produzidos por um AQ (ou físico) endógeno ou exógeno, em decorrência de sua interação com o sistema biológico
• É o desequilíbrio orgânico ou o estado patológico provocado pela interação entre o AQ e o organismo,.
Fases da Intoxicação
Clínica - Efeito
Toxicodinâmica
Interação do AQ com receptores
Toxicocinética
Absorção Distribuição Armazena-
mento Biotransfor-
mação Excreção
Exposição
Entrada no organismo
AQ
Dose
Fases da Intoxicação
Fase de Exposição
• Corresponde ao contato do agente tóxico (AT) com as superfícies externa ou interna do organismo
• Considerar:
• Via de introdução
• Frequência
• Duração da exposição
• Propriedades fisico-químicas
• Dose ou concentração do xenobiótico
• Susceptibilidade individual
Fase de Exposição
• Via ou local de exposição
– Via gastrintestinal
• Ingestão
– Via pulmonar
• Inalação
– Via cutânea
• Contato
– Via parenteral
EV > Pulmonar > Intraperitoneal > SC > IM > ID > Oral > Cutânea
Potência e velocidade de
aparecimento do efeito tóxico
Fase de Exposição
• Duração e frequência da exposição
–Quanto a duração
• Exposição aguda
– Exposição única ou múltipla que ocorra em um período máximo de 24 horas
• Exposição sub-aguda
– Aquela que ocorre durante algumas semanas
» 1 mês ou mais
Fase de Exposição
• Duração e frequência da exposição
–Quanto a duração
• Exposição sub-crônica
– Aquela que ocorre durante alguns meses
» Geralmente por 3 meses
• Exposição crônica
– Ocorre durante toda a vida
Fase de Exposição
• Duração e frequência da exposição –Quanto a frequência
• Doses ou concentrações fracionadas podem reduzir o efeito tóxico – Caso a duração da exposição não seja aumentada
• Exemplo – Dose única de um AT que produz efeito imediato e
severo, poderá produzir menos do que a metade ou nenhum efeito, quando dividida em duas ou mais doses, administradas durante um período de várias horas ou dias
Fase de Exposição
• Duração e frequência da exposição
–Quanto a frequência
• A redução do efeito provocado pelo aumento de frequência (fracionamento da dose) só ocorrerá quando:
Fases da Intoxicação
Fase Toxicocinética
• Consiste no movimento do AT dentro do organismo
• Todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do AQ nos diferentes tecidos do organismo
• Absorção
• Distribuição
• Armazenamento
• Biotransformação
• Excreção
INGESTÃO INALAÇÃO ENDOVENOSA INTRAPERITONIAL
TRATO GASTROINTESTINAL
PULMÃO
FÍGADO
BILIS
FEZES
SUBCUTÂNEA
INTRAMUSCULAR
DÉRMICA
LíQUIDO EXTRACELULAR
GORDURA
RIM PULMÃO
BEXIGA
URINA
ALVÉOLO
AR EXPIRADO
ÓRGÃOS SECRETORES
SECREÇÕES
ÓRGÃOS
TECIDO OSSO
Vias de absorção, distribuição e eliminação de agentes tóxicos
no organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)
Sangue e Linfa
Veia porta
Fase Toxicocinética
Absorção pela Pele e Mucosas
• A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas – Múltiplas camadas de tecido
• Alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de alguns fatores – Anatomia
– Propriedades fisiológicas da pele
– Propriedades físico-químicas dos agentes
Absorção pela Pele e Mucosas
• Ação dos agentes tóxicos sobre a pele
– No contato dos agentes químicos com a pele podem ocorrer • Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea
– Ex.: ácidos e bases fortes
• Efeito nocivo local e sistêmico
– Ex.: o arsênio, benzeno...
• Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção
– Ex.: inseticidas carbamatos
» Exceção feita ao Temik que é um carbamato com potente ação local
Diferenças fisiológicas entre homens e mulheres que
podem afetar a absorção de agentes tóxicos pela pele
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na
absorção
hidratação cutânea > nas gestantes > absorção
área dérmica > na superfície corpórea
homem > absorção
espessura dérmica > no homem < absorção
fluxo de sangue/pele > nas gestantes > absorção
Absorção pela Via Respiratória
• Agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar
– Gases
– Vapores
– Aerodispersóides
• Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos
Absorção pela Via Respiratória
Tamanho da partículas Retenção Destino
< 1 μm Alvéolos pulmonares
Absorção
Absorção pelo sistema
linfático
Remoção com o muco,
através de movimentos
ciliares
2 – 5 μm Traqueobronquiolar
Remoção com o muco,
através de movimentos
ciliares, após fagocitose
pelos macrófagos
> 5 μm Nasofaríngeo Eliminação por assopro,
espirro ou limpeza
Absorção por outras vias
• Parenteral
– IM, IV, SC
– Utilizados por dependentes de drogas
– Permitem rápida ação das substâncias
Distribuição
• Após a entrada do AT na corrente sanguínea, através da absorção, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo.
• Ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta dependerá principalmente – Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão
– Facilidade com que o tóxico atravessa a membrana celular e penetra nas células de um tecido
Distribuição
• A distribuição do AT, através do organismo ocorrerá de maneira não uniforme, devido a uma série de fatores – Afinidade por diferentes tecidos
• Ligação às proteínas plasmáticas e elementos figurados do sangue
• Ligação celular, especialmente no fígado e rins
• Armazenamento
– Presença de membranas • Barreira hemato-encefálica
• Barreira placentária
Distribuição
• Ligação às proteínas plasmáticas (PP)
– Albumina • Substâncias ácidas
– 1 glicoproteína ácida • Substâncias básicas
– Parte lipídica das lipoproteínas • Substâncias lipossolúveis de caráter neutro
– A intensidade da ligação entre o AT-PP interfere • Na distribuição das substâncias nos tecidos
• Efeito tóxico
– Deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica
Biotransformação
• Conjunto de alterações maiores ou menores que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreção
• Mecanismos da Biotransformação
– Mecanismo de Ativação da Biotransformação
– Mecanismo de Desativação
Fases da Biotransformação
• Fase Pré-Sintética ou Fase I
– Reações de oxidação
– Redução
– Hidrólise
• Fase Sintética, de Conjugação ou Fase II
– Reações de conjugação
Fatores que influem na Biotransformação
• Dose e Frequência – Paracetamol
• Doses baixas (15 mg/Kg) é 90% biotransformado através da conjugação com sulfato
• Doses elevadas (300 mg/kg) apenas 43% será excretado através da conjugação com sulfato
• Frequência – Pode levar a uma sensibilização ou indução de receptores
enzimáticos, aumentando a biotransformação
Fatores que influem na Biotransformação
• Dieta e estado nutricional – Deficiências em vitaminas - C, E e do complexo B
• Reduzem a velocidade de biotransformação
• Elas estão direta ou indiretamente envolvidas na regulação do Citocromo P450
– Dieta rica em lipídeos • Diminui a biotransformação
• Podem aumentar a suscetibilidade à peroxidação lipídica, atingindo as membranas biológicas, destruindo sistemas enzimáticos intracelulares, levando a um aumento da toxicidade dos fármacos
– Dietas pobres em proteínas • Menor concentração protéica diminui a síntese enzimática e,
consequentemente, a biotransformação
Importância da Biotransformação para as
Análises Toxicológicas
• Metanfetamina – Anorexígeno do grupo anfetamínicos é
biotransformada no organismo, produzindo anfetamina, que é excretada pelos rins
• CHCl3 e CCl4 - Solventes clorados – São muito pouco biotransformados no organismo
– Quando isto ocorre o produto formado é geralmente o CO2, que será, assim como os precursores, eliminados pelo ar expirado
Importância da Biotransformação para as
Análises Toxicológicas
• Tricloretileno - Solvente clorado
– Biotransformado em ácido tricloacético (TCA) e tricloetanol (TCE) eliminados na urina.
– Urina é amostra biológica adequada
Excreção
• Processo inverso da absorção
– Eliminação
• Classes de Excreção
– Eliminação através das secreções
• Biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea.
– Eliminação através das excreções
• Urina, fezes e catarro
– Eliminação pelo ar expirado
Excreção Urinária
• De modo geral:
– As substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida
– As substâncias ácidas são eliminadas na urina alcalina
• Nestas condições as substâncias se ionizam
• Tornam-se hidrossolúveis
• Facilitando a eliminação pela urina – A urina é, em sua maior parte, formada de água
Secreção Biliar
• Sangue proveniente do TGI, através da circulação porta
– Passa inicialmente pelo fígado, e somente depois entra na circulação sistêmica
• Parte do xenobiótico presente no fígado pode ser
– Biotransformado em metabólitos
– Manter-se inalterado
• Podendo ser secretados pela bile no intestino
Secreção Sudorípara
• Iodo, bromo, ácido benzóico, ácido salicílico, chumbo, arsênio, álcool, ...
– São excretadas pelo suor
– Difusão passiva
• Pode ocorrer
– Dermatites em indivíduos suscetíveis
• Especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele
Secreção Salivar
• Xenobióticos lipossolúveis
– Podem atingir a saliva por difusão passiva
• Xenobióticos não lipossolúveis
– Podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular, através de filtração
• Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no TGI
Secreção no Leite Materno
• Substâncias apolares – Sofrem difusão passiva do sangue para o leite
• O leite (pH = 6,5) é mais ácido que o sangue
• Substâncias eliminadas pelo leite – DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As,
morfina, álcool, ...
Fase Toxicocinética
Biodisponibilidade
Indica a extensão que o agente alcança em
determinado sítio de ação e se encontra presente a uma determinada concentração
Em um órgão ou tecido, isto depende particularmente
dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e
excreção do organismo, assim como de seus
mecanismos de defesa e neutralização
Fase Toxicocinética
Vida média
É o tempo que leva para eliminar 50% da
substância do organismo
Aproximadamente 90 % quantidade da substância
será eliminada do organismo em 3,5 vidas
médias, depois de finalizar o período de exposição e absorção
Fase Toxicocinética
• É a velocidade com que uma substância tóxica é excretada, dividida pela concentração média no plasma.
• O objetivo não é medir a quantidade que se está excretando, e sim o volume de líquidos que está sendo liberado do AT por um determinado tempo
Depuração
Fase Toxicodinâmica
• Corresponde à ação do AT no organismo
• Interação entre as moléculas do toxicante nos sítios de ação (receptores biológicos) presente nos órgãos e tecidos e o aparecimento do desequilíbrio homeostático
Fases da Intoxicação
Toxicodinâmica
• Se um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão
–Não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica
–Geralmente os AT concentram-se
• Fígado e rins = locais de eliminação
• Tecido adiposo = local de armazenamento
– Sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável
Mecanismos de Ação dos AT
• Interferência com o funcionamento de sistemas biológicos
– Inibição irreversível de enzimas
– Inibição reversível de enzimas
– Síntese letal
– Sequestro de metais essenciais
• Interferência com o transporte de oxigênio
Mecanismos de Ação dos AT
• Interferência com o sistema genético
– Ação citostática
– Ação mutagênica e carcinogênica
• Interferência com as funções gerais das células
– Ação anestésica
– Interferência com a neurotransmissão
Fases da Intoxicação
Fase Clínica
• Corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica
• Evidência de sinais e sintomas
• Alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas que caracterizam os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo
Fases
• Irritação direta dos tecidos
• Reações de hipersuscetibilidade/hipersensibilidade
– Alergia química = sulfonamidas
– Fotoalergia = prometazina, sabões, desodorante hexaclorofeno
– Fotossensiblização = agentes branqueadores, furocumarinas
Irritação direta dos tecidos
• Dermatite química
– Lesão na pele que facilita a penetração subsequente de outras substâncias químicas
• Substâncias vesicantes
– Mustardas nitrogenadas
• Agentes queratolíticos
– Fenol
Reações de hipersuscetibilidade
• Alergia química • Sulfonamidas ...
– Primeira exposição ao AT • Formação do complexo Ag-Ac
• Ag-Ac – fixa-se nas células de basófilos
• Sensibilização dos basófilos com formação de grânulos de histamina e bradicinina
– Segunda exposição • Os Ac desenvolvidos promovem a degranulação celular
• Sintomatologia alérgica
Reações de hipersuscetibilidade
• Fotoalergia • Prometazina, sabões, desodorante hexaclorofeno ...
– Xenobiótico necessita reagir com a luz solar para formar o Ag-Ac
– Após a sensibilização • Sempre que houver exposição ao sol, na presença do
xenobiótico, haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos
• É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições
Reações de hipersuscetibilidade
• Fotossensiblização • Agentes branqueadores, furocumarinas
– Xenobióticos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele, muito semelhante às queimaduras de sol
– Esta reação pode aparecer logo na primeira exposição
– As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposição ao agente químico
Fatores que influem na Toxicidade
Fatores ligados ao agente químico
Propriedade físico-química
Solubilidade, grau de ionização, coeficiente de partição óleo/água, pKa,
tamanho molecular, estado físico ...
Impurezas e contaminantes
Fatores envolvidos na
formulação
Veículo
Adjuvantes ...
Fatores que influem na Toxicidade
Fatores relacionados com
o organismo
Espécie, linhagem, fatores genéticos
Fatores imunológicos, estado nutricional, dieta ...
Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo
Estado emocional, estado patológico
Fatores que influem na Toxicidade
Fatores relacionados com
a exposição
Via de introdução
Dose ou concentração
Fatores relacionados com
o ambiente
Temperatura
Pressão
Radiações
Luz
Umidade ...
AGENTE QUÍMICO
AMBIENTE HOMEM
Fatores que Influem na Toxicidade
Fatores que Influem na Toxicidade
• Características físicas
• Tamanho da molécula
• Formulação
• Estado físico
• Solubilidade
• Grau de Ionização
• Coeficiente de distribuição lipídeo-água
• Ligação às proteínas
• Biotransformação
RELACIONADOS AO AGENTE
Fatores que Influem na Toxicidade
• Temperatura
• Pressão
• Composição ambiental
• Luz
• Umidade
• Radiação
RELACIONADOS AO MEIO AMBIENTE
Fatores que Influem na Toxicidade
• Idade
• Peso
• Sexo
• Estado genético
• Estado nutricional
• Estado emocional
• Gravidez
• Fadiga
• Estados patológicos
• Susceptibilidade individual
RELACIONADOS AO INDIVÍDUO