Qual a melhor sequncia de tratamento no cncer da prstata resistente castrao

CPRC

Marcus V Sadi

Disciplina de Urologia

Escola Paulista de Medicina - Unifesp

Cncer da prstata resistente castrao Sinonmia

Cncer da prstata andrgeno-independente

Cncer da prstata hormnio-resistente

Cncer da prstata hormnio-refratrio

Cncer da prstata resistente castrao (termo mais atual)

Tempo aps castrao para o desenvolvimento do CPRC varivel

Progresso metasttica

PSA

Varcurg 1967: 10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses 50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos

> 5 anos

2 anos

Cap resistente a castrao - CPRC

CPRC representa um espectro de doena na qual, apesar de bloqueio andrognico, os pacientes variam desde aqueles assintomticos e sem metstases, com somente elevao do PSA at os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo volume da doena metasttica

CPRC : definio na prtica clnica

Nveis de testosterona < 50 ng/ml

3 elevaes consecutivas do PSA, com intervalo mnimo de

uma semana entre elas, que resulte em aumento 50% acima

do nadir

Progresso do PSA aps manipulao hormonal secundria

retirada dos antiandrgenos (mnimo de 4 semanas para

flutamida e seis semanas para bicalutamida)

Aumento das leses sseas ou aparecimento de novas leses

sseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm

Cobeu 25 - 2011

0

20

40

60

80

100

Resposta do PSA retirada do antiandrognio

Paul & Breul 2000

* Durao mdia da resposta: 3-6 meses ** Durao mdia da resposta: 14 meses

> 50% de reduo nos nveis de PSA

(%)

16/57* 8/35*

32/40**

4/14* 4/12*

flutamida

bicalutamida

acetato de ciproterona

Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004

0 40 20 60 80 100

Estrognios

Cetoconazol

Corticosterides

Bicalutamida 150mg

Reduo >50% nos nveis de PSA (%)

4 estudos

4 estudos

3 estudos

3 estudos

Resposta do PSA a terapia hormonal secundria no cncer da prstata hormnio refratrio (CAPHR)

Durao mdia da resposta limitada: 2-4 meses

Tratamento padro para o CPRC aps falha hormonal: Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916

TAX 327* SWOG 99-16

Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses

Ganho de Sobrevida

(versus mitroxantona) 2.5 meses 2.0 meses

Risco Relativo 0.76 P= 0.009

0.80 P=0.01

*versus Mitoxantrona + Prednisona

CPRC: Indicao de QT 1 linha NCCN guidelines

Sintomticos com metstases : SIM

Assintomticos com progresso clnica: PROVVEL SIM

progresso radiolgica

PSA-DT < 6meses

Assintomticos com elevao lenta do PSA ou PS ruim ou co-morbidades significantes ou muito idoso: NO

CPRC: Indicao de QT precoce?

Fatores prognsticos que em anlise de sub grupos demonstraram aumento de sobrevida global:

pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27 vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR : 0.73 vs 0.85; p=0.01).

PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida

Alfaradin Enzalutamida

Cabazitaxel

Sipuleucel

Abiraterona

Denosumab

Docetaxel

Tratamento no CPRC em 2013?

Sequncia de tratamento no CPRC em 2103

Cabazitaxel

Enzalutamida

Sipuleucel-T

Abiraterona

Alfaradin

Docetaxel

Abiraterona

Manuteno do bloqueio andrognico Retirada do AA Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab manipulao hormonal de 2a linha

Enzalutamida ??

Principais estratgias medicamentosas no CPRC em 2013

1. Inibidores dos sinais do RA Abiraterona Enzalutamida

2. QT citotxica Docetaxel Carbaxitaxel

3. Imunoterapia Sipuleucel-T

4. Radiofrmacos com afinidade ssea Alfaradin

5 alfa-R

hsp90

DNA

dimerizao

NCLEO

CITOPLASMA

Controle andrognico da prstata

RA

ARE

SHBG

ALBUMINA

mRNA

T

promotor

DHT

Cncer da prstata: andrgenos circulantes pr e ps-castrao

Estrutura do receptor andrognico

PM: 110kd

918 aminocidos

Gln

11- 31

Pro

8

Gly

23 556 623 666 918

NH2 COOH 5' 3'

exon 1 exon 2-3- 4 exon 5-6-7-8

A-B C

homologia: 80%

D E

homologia: 55%

DL-DNA DL-Esteride

617-633: tranferncia nuclear

Mecanismos de independncia hormonal utilizados pelo receptor andrognico (RA)

RA independente: funciona sem o esteride

RA promscuo: funciona com outros esterides ou molculas no andrognicas

RA hipersensvel: amplificao para pegar qualquer andrgeno residual ou emitir mensagem para aumento de T-DHT

RA com bypass: interage com mecanismos de sinalizao celular alterando a funo de co-ativadores para fugir do caminho convencional

stem cell": outros caminhos para crescimento de clulas independentes de andrgeno

* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel

Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC aps falha do docetaxel

Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida mediana (meses)

p

AFFIRM - Enzalutamida 2012 N=1199

Inibidor do Sinal do

Receptor de Andrgeno

Placebo

18.4 vs 13.6 HR=0.63 p=0.0001

COU-AA-301 - Abiraterona + Prednisona 2011 N=1195

Inibidor (CYP17) da sntese de andrgenos

Placebo + Prednisona

15.8 vs 11.2

HR=0.74 p=0.0001

TROPIC - Cabazitaxel 2012 N=755

Inibidor do microtbulo

Mitoxantrona + Prednisona

15.1 vs 12.7 HR=0.70 P= 0.0001

ALSYMPCA - Alfaradin 2011 * n=922

Radiofrmaco emissor de

partcula alfa Placebo 14.9 vs 11.3

HR=0.70 p=0.0018

* 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel

* Assintomticos ou minimamente sintomticos ** 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel

Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC pr- docetaxel

Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida mediana (meses)

P

IMPACT - Sipuleucel T 2009 N=512*

Imunoterapia autloga obtida por leucoferese

(PAP-GMCSF)

Placebo

25.8 vs 21.7 HR=0.68 p=0.03

COU-AA-302 -Abiraterona + Prednisona 2011 N=1088

Inibidor (CYP17) da sntese de andrgenos

Placebo + Prednisona

Ainda no atingido vs

27.2

HR=0.75 P=0.01

ALSYMPCA - Alfaradin 2011** n=922

Radiofrmaco emissor de partcula alfa

Placebo 14.9 vs 11.3 HR=0.70 p=0.0018

NCCN guidelines para CPRC - 2013

CPRC: Dificuldade na identificao da sequncia ideal de drogas

1. Suporte econmico para estudos de sequncia de drogas menos comum: geralmente head to head

Alternativa : adaptative trial

2. No de novos agentes que surgem muito grande e muitas combinaes so possveis

resultado pode ser genrico: sugerir qual o melhor sequncia mas no qual a melhor droga

3. Conhecimento incompleto da ao da droga e da populao a ser utilizada

novas drogas so testadas inicialmente no "fim da linha"

4. Mecanismo de resistncia cruzada entre as novas drogas no conhecido adequadamente

To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line:

Retrospective analysis of treatment patterns from a large community-based cohort (McKesson Specialty Health database) in the US

Sequencing DCBZAA : 31% receive

abiraterone in 3rd line DAACBZ: only 12% receive

cabazitaxel in 3rd line.

Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79

Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013?

Resposta inicial ao tratamento andrognico superior a 16 meses fator preditivo de maior efetividade de manipulaes hormonais subsequentes nos pacientes com CPRC

Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)

PSA como fator prognstico nas resposta aos diferentes tratamentos no CPRC

Schellhammer Et al. Urology 2013

Sipuleucel-T: sobrevida maior quando o PSA < 22 ng/ml

Cabaxitaxel: sobrevida maior nos tumores mais agressivos

Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?

Usar Cabazitaxel se:

1. Doena agressiva (GS alto)

2. Metstases viscerais

3. Dor ssea severa

4. Baixa sensibilidade hormonioterapia prvia

5. Fosfatase alcalina elevada

6. Piora radiolgica

7. PSA-DT curto

Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?

No usar Cabazitaxel se:

1. PS ruim ( muitas comorbidades)

2. Reserva medular pobre

3. Contraindicaes medicao

4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)

Estudos de associao com inibidores do sinais do receptor andrognico

RCT j iniciados

Abiraterona + enzalutamida

Abiraterona + diferentes Tkis

Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel)

Enzalutamida + Taxanos

Toxicidade aceitvel?

Opinio dos oncologistas sobre os parmetros mais importantes na escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103

(20-50) (60-100) (100-200) (200-300) (400-800)

Qual a sequncia ideal de tratamento no CPRC em 2013? Medicina personalizada!

Diferente da conduta para o tumor metasttico sem bloqueio andrognico anterior, provavelmente no existir uma conduta nica no CPRC mas sim vrias opes individualizadas

Cabazitaxel Enzalutamida Sipuleucel

Abiraterona Alfaradin Docetaxel

Obrigado