• 1963 – Bruce Beckwith descreve alterações post mortem de RN de 44h de vida (GIG, onfalocele, macroglossia, hipoglicemia, rins e pâncreas 8x maiores e aumento de outros órgãos abdominais).

• 1964 – Hans Wiedemann relata outros casos, posteriormente associados à síndrome.

• Bastante complexa e ainda pouco compreendida• Cerca de 85% dos afetados não tem outros casos

na família e cariótipo normal• De 10 a 15% dos casos tem transmissão

autossômica dominante, de penetrância incompleta e de transmissão preferencialmente materna, com cariótipo normal

• Menos de 1% apresenta anormalidade cromossômica demonstrável na região 11p15

• Anormalidades de metilação KCNQ1OT1 (região DMR2) e H19 (região DMR1)

• Dissomia uniparental pós-zigótica do 11p15• Mutação CDKN1C• Translocação ou inversão do 11p15• Microdeleções herdadas de DMR1 e DMR2• Alteração não identificável

• Incidência mundial estimada em 1:13700• Subestimada – casos leves e não

diagnosticados• Afeta homens e mulheres igualmente• Sem preferência por etnia• Risco aumentada na fertilização in vitro –

alterações de imprinting

• Em geral é aceito o diagnóstico de SBW na presença de pelo menos 3 critérios clínicos (2 maiores e 1 menor)

• Critérios maiores:– Histórico familiar (um ou mais parentes com um diagnóstico

clínico ou história ou características clínicas sugestivas)– Macrossomia (estatura e peso > p97)– Pregas nos lobos das orelhas e fossetas atrás do pavilhão

auditivo– Macroglossia– Onfalocele / hérnia umbilical– Visceromegalia (1 ou mais órgãos intra-abdominais)– Tumor embrionário (tumor de Wilms, hepatoblastoma,

neuroblastoma, rabdomiosarcoma) na infância– Hemihiperplasia– Citomegalia adrenocortical– Anormalidades renais– Palato fendido

• Critérios menores:– Polihidramnia– Prematuridade– Hipoglicemia neonatal– Nevo flâmeo facial– Hemangioma– Facies característica (hipoplasia médio-facial e sulcos

infraorbitários)– Cardiomegalia / anomalia cardíaca estrutural / cardiomiopatia

(rara)– Diástase de reto abdominal– Idade óssea avançada– Gemelaridade homozigótica

Macrossomia, macroglossia, nevo flâmeo, microcefalia

Macrossomia, macroglossia e onfalocele

Nevo flâmeo facial

Prega no lobo da orelha

Hemihiperplasia

• Originalmente chamada EMG: Exônfalo, Macroglossia e Gigantismo

• Pré-natal e perinatal – Cerca de metade dos casos apresenta polihidramnia, prematuridade e macrossomia fetal– Mortalidade de 20% - Complicações da

prematuridade associadas com onfalocele, macroglossia, hipoglicemia neonatal e, raramente, cardiomiopatia

• Crescimento– Macrossomia e macroglossia geralmente presentes ao

nascimento, mas podem ter surgimento pós-natal– Crescimento acelerado até os 7/8 anos quando

começa a ser mais lento– Hemihiperplasia pode ser vista ao nascimento,

ficando mais ou menos evidente depois• Metabolismo– Hipoglicemia neonatal - em geral, leve e temporária;

pode surgir mais tardiamente (com um mês de vida, p. ex.); pode levar a sequelas neurológicas

– Hipercalciúria também pode ocorrer por alterações estruturais renais.

• Anormalidades estruturais– Defeitos na parede anterior do abdome:

onfalocele, hérnia umbilical e diástase de reto abdominal

– Rins: displasia medular, duplicação do sistema coletor, nefrocalcinose, alterações císticas, divertículos, nefromegalia, rim com medula espongiforme

• Neoplasias– Risco aumentado de desenvolver neoplasias em torno

de 7,5%, concentrando-se nos 8 primeiros anos de vida; após 8 anos, são incomuns

– Tumor de Wilms e hepatoblastoma, principalmente; neuroblastoma, carcinoma adrenocortical e rabdomiossarcoma

• Desenvolvimento– Geralmente normal, exceto quando há anormalidade

cromossômica ou história de hipóxia ou hipoglicemia neonatais significantes e não tratadas

• Crescimento excessivo– Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel– Síndrome de Perlman– Síndrome de Costello– Síndrome de Sotos

• Hemihiperplasia– Isolada– Síndrome de Proteus– Síndrome de Klippel-Trenauny-Weber– Neurofibromatose tipo 1

• Teste citogenético - translocação ou inversão do cromossomo materno 11 ou duplicação do cromossomo paterno 11p15; positivo em menos de 1%

• FISH - indica local exato da translocação ou inversão do 11 ou confirma a duplicação do 11; positivo em 1 – 2%

• Estudo da dissomia uniparental - em geral a dissomia do 11p15 de origem paterna; positivo em 10 – 20%; pode ser negativo pelo mosaicismo

• Estudo das metilações– KCNQ1OT1 (DMR2) - 60%– H19 (DMR1) - 2-7%– microdeleções herdadas - 4 famílias descritas

• “Scanning” de mutação no CDKN1C

• Com história familiar de SBW:– Dosagem de alfa-fetoproteína sérica materna: elevada na

16ª semana em presença de onfalocele– USG (19/20ª e na 25/32ª semanas de gestação):

parâmetros de crescimento exagerado para a idade gestacional no final do 2º trimestre, defeitos da parede abdominal, organomegalia, anomalias renais, palato fendido, anomalias cardíacas e macroglossia

– Testes específicos no feto: se a etiologia já havia sido diagnosticada na família

• Sem história familiar, mas USG com características de BWS, como onfalocele:– USG: Avaliar crescimento fetal e outras anomalias

características da SBW– Teste citogenético: Procurar translocações,

inversões e/ou duplicações envolvendo 11p15– Teste molecular: em casos com altíssimo índice de

suspeita para SBW

Macroglossia Onfalocele

• Hipoglicemia:– tratamento precoce e apropriado para evitar complicações do

SNC– encaminhar a um endocrinologista caso a hipoglicemia perdure

além dos primeiro dias– instruir os pais sobre os sintomas de hipoglicemia, se esta não

surgiu no período neonatal, para procura precoce de atendimento médico se for necessário

• Onfalocele e hérnia umbilical: – cirurgias corretivas

• Macroglossia: – entubação endotraqueal, caso prejudique a respiração– uso de “bicos” especiais nas mamadeiras ou uso de sonda

nasogástrica por algum tempo, se necessário, para dificuldades alimentares

– podem ser feitas cirurgias redutoras da língua entre os 2 e 4 anos.

– tratamento das dificuldades de fala

• Hemihiperplasia acentuada: – cirurgia ortopédica quando há grande diferença

entre as pernas– cirurgia craniofacial corretiva caso a

hemihiperplasia facial seja significativa• Atraso do desenvolvimento:– programas de estimulação (terapia ocupacional e

programas educacionais individualizados)• Diagnóstico precoce de alterações renais,

através de companhamento com nefrologista e exames de urina periódicos

• Monitorar o aparecimento de neoplasias com exames periódicos:– USG abdominal a cada 3 meses até os 8 anos de idade– concentração de alfa-fetoproteína sérica nos

primeiros anos de vida para detecção precoce de hepatoblastoma, pela alta prevalência nessa faixa etária da SBW

– raio-X torácico periódico• Tratar de acordo com os protocolos pediátricos.

• Pais podem ter sido afetados por uma forma leve da SBW– perguntar sobre problemas de saúde dos pais na infância;

fotografias da infância para a busca de achados morfológicos.• 85% dos afetados não têm histórico familiar e apresentam

cariótipo normal; se dividem de acordo com a etiologia genética:– hipometilação de KCNQ1OT1 (50-60%) - não há relato de

recorrência, logo o risco parece ser muito baixo– dissomia uniparental do 11p15 (10-20%) - parece ocorrer em

recombinação pós-zigótica, tendo um risco empiricamente muito baixo

– mutação de CDKN1C (5-10%) - ambos os pais devem ser testados para essa mutação; há relatos de transmissão materna (mais comum) e paterna; risco de recorrência com pai ou mãe portador(a) da mutação é de cerca de 50%

– Sem etiologia identificável (13-15%) – risco de recorrência desconhecido, mas empiricamente baixo

• 10 a 15% dos afetados possuem histórico familiar e cariótipo normal, que se dividem em:– Mutação do CDKN1(40%)• mãe afetada, o risco de recorrência na prole é de 50%;

pai afetado, o risco é menor, mas ainda indefinido• se os pais não tem a mutação, o risco de recorrência é

baixo– Não há mutação em CDKN1C identificada (60%) -

o risco de recorrência é de até 50%.

• 1% dos afetados possui alteração cromossômica; o risco de recorrência é divido da seguinte forma:– se a mãe possui uma translocação balanceada do

11p15, o risco de recorrência é de 50%, e o fenótipo SBW parece estar associado a transmissão materna

– pais que carregam uma translocação balanceada do 11p15 que tem um filho com uma duplicação do cromossomo 11p o risco de recorrência é menor que 50%, mas indeterminado

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=bws

• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/17076.htm

• http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75312005000300010

• http://imaging.consult.com/topic/Beckwith-Wiedemann-Syndrome-(Fetal-Syndromes)/S1933-0332(07)70365-8

• http://atlasgeneticsoncology.org/Kprones/HemihyperplasiaID10046.html

• http://www.chc.min-saude.pt/servicos/Genetica/beckwith-wiedemann.htm

• http://www.beckwith-wiedemannsyndrome.org/tp40/default.asp?ID=28722