Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados de tireide aps ablao com radioiodo

Vanessa Moraes Marin Varandas

Dissertao de Mestrado submetida ao Programa de Ps-Graduao em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de mestre em Medicina (Endocrinologia).

Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu

Rio de Janeiro Fevereiro/2006

Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados de tireide aps ablao com radioiodo

Vanessa Moraes Marin Varandas

Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu. Dissertao de Mestrado submetida ao Programa de Ps-Graduao em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Medicina (Endocrinologia).

Aprovada por: ______________________________________________________

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Rio de Janeiro Fevereiro/2006

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FICHA CATALOGRFICA

Varandas, Vanessa Moraes Marin. Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados aps ablao com radioiodo / Vanessa Moraes Marin Varandas. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006. x, 89 f. : il. ; 31cm. Orientador: Alexandru Buescu Dissertao (Mestrado) UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Psgraduao em Medicina, 2006. Referncias Bibliogrficas: f. 75-82 1. Neoplasias da glndula tireide - sangue. 2. Tireoglobulina - Imunologia. 3. Carcinoma. 4. Auto-anticorpos Sangue. 5. Radioistopos do iodo Uso teraputico. 6. Marcadores biolgicos do tumor Sangue. 7. Tireoidectomia. 8. Endocrinologia Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Ps-Graduao em Medicina. III. Ttulo.

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RESUMO

A medida da tireoglobulina (Tg) amplamente utilizada como marcador tumoral no seguimento ps-operatrio dos pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireide (CDT), no entanto esta medida sofre interferncia por diversos fatores dependentes ou no do ensaio. A presena do anticorpo antitireoglobulina (Ac anti-Tg) ocorre em cerca de 15 a 25% dos pacientes portadores de CDT e compromete a acurcia da Tg como marcador tumoral. Neste trabalho todas as medidas de Tg e do Ac anti-Tg foram realizadas pelos mtodos imunomtricos de quimioluminescncia (ICMA). Procuramos com este estudo: 1) avaliar a prevalncia e o papel do Ac anti-Tg como marcador tumoral nos pacientes portadores de CDT; 2) avaliar a interferncia do Ac anti-Tg na medida srica de tireoglobulina e correlacion-la com a evoluo clnica nos dois grupos de pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo. Foram selecionados 90 pacientes portadores de CDT que haviam se submetido ablao cirrgica e com radioiodo. Eles foram divididos em dois grupos de acordo com a presena ou no do Ac anti-Tg ao longo do acompanhamento. Foram estudados 77 pacientes com anticorpo negativo e 13 com anticorpo positivo. O estudo demonstrou uma prevalncia de 14.4% do Ac anti-Tg ;uma taxa de recidiva ou persistncia tumorais nos pacientes com Ac anti-Tg positivo cerca de 20 a 30% maior em relao aqueles com anticorpo negativo; a mdia de Tg srica em presena de Ac anti-Tg estatisticamente menor nos pacientes com Ac

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anti-Tg positivo, sugerindo interferncia do anticorpo na dosagem de Tg srica pelo mtodo de ICMA utilizado.

Palavras-chaves: Cncer de tireide, Tireoglobulina, Anticorpo anti-tireoglobulina

v

ABSTRACT

Thyroglobulin (Tg) measurement is widely used as tumoral marker on the follow-up of patients operated on thyroid differentiated carcinoma (CDT). However, this measurement is influenced by several factors depending or not on the assay. The presence of the antibody antithyroglobulin( Ac anti-Tg ) occurs in about 15 to 25% of patients with CDT and can interfere in the Tg accuracy as a tumoral marker. In this study every Tg and Ac anti-Tg measurements have been accomplished with the quimioluminescency imunometric methods (ICMA). In this study our purpose was: 1 ) to evaluate the prevalence and the role of Ac anti-Tg as tumoral marker in CDT patients; and 2 ) to evaluate the influence of Ac anti-Tg in the serum measurement of thyroglobulin, relating it to the clinic evolution in the two groups of patients with positive and negative Ac anti-Tg. Ninety CDT patients were selected who had been submitted to surgical ablation and with radioiodo. They were divided into two groups according to the Ac anti- Tg presence or not during the follow-up. Seventy-seven patients with negative antibody and thirteen patients with positive antibody were studied. The study showed a prevalence of 14.4% of Ac anti- Tg, recurrent cancer or tumoral persistence in patients with positive Ac anti- Tg from 20 to 30% higher in relation to the ones with negative antibody and the average of serum Tg was statistically lower in the patients who had positive anti- Tg, then suggesting antibody influence on the dosage of the serum Tg by the ICMA method used.

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Key words: thyroid cancer, thyroglobulin, antibody anti-thyroglobulin.

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AGRADECIMENTOS

Agradeo em primeiro lugar a Deus por ter me dado fora, perseverana e determinao em perseguir este meu objetivo. Agradeo aos meus pais, Regina e Cleber, pelo amor incondicional e por serem absolutamente incansveis e disponveis. Sem eles certamente nada disto seria possvel. Ao meu marido Vincius, pelo exemplo de profissional competente e determinado e pelo carinho e incentivo, sobretudo na reta final desta caminhada. s minhas irms, Cntia e Daniela e minha av Dyla, presenas constantes e indispensveis na minha vida. Ao meu orientador, Professor Dr. Alexandru Buescu, que sempre com muita pacincia, carinho e tranqilidade me aconselhava e me orientava. Foi essencial na fase final deste trabalho, uma presena constante e determinante. professora Dra. Rossana Corbo, que deu incio a todo o trabalho com o fornecimento do banco de dados destes pacientes. Obrigada por seu carinho e colaborao. professora Dra. Denise Pires de Carvalho, pela seriedade, humildade e comprometimento em todos os meus momentos de necessidade. Dra. Sabrina Mendes Coelho, desde sempre uma orientadora nata. Obrigada pela sua amizade, pela sua competncia e habilidade em ensinar. Ao Professor Dr. Mrio Vaismann, que transmite para ns, seus alunos, uma determinao na busca do conhecimento e do crescimento profissional que nos contagia e no nos permite fraquejar. Aos meus dois maiores tesouros, meus filhos Joo Vitor e Artur, que abriram mo inmeras vezes da minha presena materna. A eles eu dedico todo o meu amor, esforo e empenho.

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SUMRIO

I - RESUMO........................................................................................................iv II - LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS.......................................................x III INTRODUO...........................................................................................01 IV - REVISO DA LITERATURA......................................................................04 I -Tireoglobulina(Tg)..........................................................................07 I.a - Metodologia para dosagem de Tg.............................................10 I.b - Fatores de interferncia intra e entre mtodos..........................13 I.c - Anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) ................17 II Tratamento do CDT.....................................................................20 II.a - Cirurgia no CDT......................20 II.b - Supresso do TSH..................23 II.c - Radioiodo..................24 II.d - Seguimento do CDT...................30 V - OBJETIVOS................................................................................................34 VI - PACIENTES E MTODOS........................................................................35 I - Caractersticas do estudo.............................................................35 II - Seleo de pacientes..................................................................35 III - Coleta de sangue e testes hormonais........................................36 IV - Anlise estatstica......................................................................45 VII - RESULTADOS................................ ........................................................47 VIII - DISCUSSO............................................................................................66 IX - CONCLUSES..........................................................................................72 X REFERNCIAS..........................................................................................73 XI- LISTA DE ILUSTRAES.........................................................................83 XI - ANEXOS....................................................................................................85

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

Ac anti -Tg anticorpo anti-tireoglobulina Anti-TPO Tg CDT ELISA ICMA IRMA PCI RIE RNM PAAF TC TSH UICC USG IC NIS LT4 NACB anticorpo anti-peroxidase Tireoglobulina Carcinoma diferenciado da tireide Ensaio de imunoabsorbncia ligado enzima Imunoquimioluminescncia Ensaio radioimunomtrico Pesquisa de corpo inteiro Radioimunoensaio Ressonncia nuclear magntica Puno aspirativa por agulha fina Tomografia computadorizada Hormnio estimulador da tireide Unio Internacional Contra o Cncer Ultra-sonografia Intervalo de confiana Sodium iodide symporter Levotiroxina The National Academy of clinical biochemistry

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INTRODUO

O carcinoma da tireide uma neoplasia rara, correspondendo a cerca de 1 a 1,5% de todas as neoplasias malignas, com incidncia anual no mundo inteiro estimada em torno de 0,5 a 10 casos /100.000 na populao. A taxa de sobrevida em 10 anos para adultos com carcinoma de tireide em torno de 80 a 95%. Cerca de 5 a 20% tm recorrncia local e 10 a 15% tm metstase distncia (Schlumberger, 1998). A maioria dos tumores consiste em carcinomas papilferos e foliculares, definidos como carcinomas diferenciados da tireide (CDT). Os tumores papilferos correspondem a 70% dos carcinomas tireoidianos e os foliculares em torno de 15 a 20% (Parthasarathy e cols, 2002). O acompanhamento dos pacientes portadores de CDT deve ser feito com uma vigilncia em longo prazo, porque apesar da maior parte das recorrncias ocorrer nos primeiros 10 anos de acompanhamento, muitos pacientes apresentam recorrncia tumoral dcadas aps o diagnstico ou aps o tratamento (Haugen e cols, 99; Schlumberger, 1998; Mazzaferri, 2003). O tratamento inicial do carcinoma diferenciado da tireide consiste na cirurgia, seguida de ablao dos remanescentes tireoidianos com radioiodo e tratamento com levotiroxina a fim de inibir o crescimento das clulas tireoidianas tumorais (Schlumberger, 1998). A avaliao destes resultados da modalidade

teraputica, requer estudos com grande nmero de pacientes em um prazo de acompanhamento muito longo (Samaan e cols, 1992). A cirurgia mais apropriada a tireoidectomia total ou quase total (restando em torno de 2 a 3 gramas de tecido), uma vez que a taxa de sucesso na ablao xi

dos remanescentes est muito mais relacionada extenso da cirurgia inicial do que propriamente dose teraputica que pode vir a ser utilizada ao longo do acompanhamento (Robbins e Schlumberger, 2005). A cirurgia e a terapia de supresso so formas de tratamento universalmente aceitas, no entanto o tratamento com radioiodo permanece controverso, sobretudo em pacientes de baixo risco (carcinomas bem

diferenciados, solitrios, menores que 1,5 cm no maior dimetro, sem envolvimento de linfonodos e que tenham feito resseco completa). sugerido que se os pacientes de baixo risco, realizarem tireoidectomia total, no necessitaro de tratamento adicional com radioiodo. Para todos os demais pacientes que no esto nas condies de baixo risco o radioiodo est indicado (Robbins e Schlumberger, 2005). Os benefcios do tratamento com radioiodo so a destruio de focos microscpicos do carcinoma, monitorizao de recorrncia ou persistncia tumorais e reduo da morbidade e mortalidade (Robbins e Schlumberger, 2005). Mazzaferri descreveu em um estudo em 1994 que a terapia com131

I para os

remanescentes, reduziu a recorrncia e a probabilidade de bito pelo cncer em pelo menos a metade (Mazzaferri e col, 1994). A dosagem da tireoglobulina (Tg) srica desempenha um papel chave no acompanhamento de pacientes com CDT, mostrando ser a ferramenta mais sensvel no acompanhamento ps-operatrio. No entanto a dosagem da Tg srica um dos maiores desafios laboratoriais, por conta de interferncias causadas pela metodologia utilizada para dosagem srica de Tg, falta de padronizao entre os mtodos, limitada preciso entre ensaios, sensibilidade funcional inadequada e, xii

especialmente pela presena do Ac anti-Tg, que pode mascarar a dosagem da Tg srica dependendo do mtodo utilizado (Schlumberger e Baudin,1998, Mariotti e cols, 1995, Spencer e cols, 1995). A presena do Ac anti-Tg ocorre em cerca de 15-25% dos pacientes com CDT aps tratamento cirrgico e com radioiodo (Robbins e Schlumberger, 2005). A presena do anticorpo cria uma interferncia multifatorial sobre os valores da Tg. Isto porque o impacto da interferncia do Ac anti-Tg sobre a dosagem de Tg, depende da metodologia utilizada para determinao, bem como da concentrao e da caracterstica qualitativa do prprio anticorpo. Diante disso absolutamente fundamental a determinao do Ac anti-Tg nos pacientes portadores de CDT. Conhecer as reais interferncias do anticorpo, quantific-las e padroniz-las no acompanhamento dos portadores de carcinoma diferenciado de tireide (CDT) tornar a interpretao mais confivel ou fidedigna possvel (Schlumberger e Baudin, 1998).

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REVISO DE LITERATURA

O carcinoma tireoidiano a neoplasia endcrina maligna mais comum, apresentando mais bitos do que todas as demais neoplasias endcrinas combinadas. mais comum nas mulheres em 2 a 4 vezes (Schlumberger, 1998). Vem apresentando aumento na sua incidncia (Spencer e cols, 2005) devido ao diagnstico precoce atravs da ultrasonografia (USG) da tireide e puno aspirativa por agulha fina (PAAF). No entanto, o aumento da incidncia no levou ao aumento da mortalidade, graas ao estabelecimento de protocolos bem definidos de tratamento e acompanhamento. Fatores de risco para Carcinoma de tireide: Idade: a incidncia do cncer da tireide aumenta com a idade. Doena tireoidiana benigna: alguns estudos consideram bcio e ndulos benignos como fatores de risco para os tumores (Mellemgard e cols, 1998). Fatores raciais, tnicos e geogrficos: Incidncia maior em filipinos e vietnamitas. Iodo na alimentao: o efeito do iodo na incidncia de cncer da tireide no est bem definido. Em reas com suplementao adequada de iodo os CPT so mais freqentes, por outro lado deficincia de iodo est associada com os CF. Radiao: Existe uma forte correlao linear entre radiao e incidncia de tumor tireoidiano. O perodo de latncia entre a exposio e o diagnstico de pelo menos cinco anos (Schlumberger, 1998). Fatores reprodutivos: o predomnio no sexo feminino sugere a participao de fatores hormonais com razo sexo feminino: masculino em torno de 2- 4:1. xiv

As neoplasias malignas da tireide podem ser classificadas em dois tipos dependendo da clula que originou o tumor, clula folicular ou parafolicular (clula C). A partir das clulas foliculares se originam os carcinomas papilferos (CP), foliculares (CF) e suas formas variantes, e tambm os anaplsicos; e a partir das clulas C originam-se os carcinomas medulares (Parthasarathy e cols, 2002). O CP representa o subtipo histolgico mais freqente (75-80%), seguido pelo CF (15%) e ambos so referidos como carcinomas diferenciados (Parthasarathy e cols, 2002). Os CP englobam um subgrupo com as formas variantes, correspondendo a 15 a 20% dos CP. Este subgrupo composto pelos tumores mistos (papilfero associado a folicular) e pelas variantes folicular, esclerosante difusa, de clulas altas, de clulas colunares e encapsulada. A forma tpica apresenta usualmente um bom prognstico, com uma taxa de mortalidade inferior a 10% (Sawka e cols 2004; Torlontano e cols 2004) e uma taxa de sobrevida em 20 anos de 95%. J as variantes esclerosante difusa, de clulas altas, de clulas colunares apresentam um prognstico mais reservado. No curso da doena, os CP apresentam recorrncias locais em 5-20% dos casos e em 2/3 dos casos ocorre invaso de vasos linfticos e da cadeia ganglionar ipsilateral com disseminao linftica. Metstases distncia ocorrem somente em 5 a 10% dos casos. Os carcinomas foliculares (CF) tm incidncia maior nas reas iododeficientes. So considerados mais agressivos que os CP, no entanto ambos apresentam prognstico semelhante quando comparados para idade e estgio tumoral (Van de Graaf e cols, 2001). Eles podem ser classificados como minimamente invasivo (encapsulado) ou muito invasivo, que modifica bastante o xv

prognstico. O tumor minimamente invasivo definido como maligno, devido invaso vascular e de toda espessura da cpsula. Pela citologia este tumor pode no ser distinguido de leses benignas. Os CF invadem vasos sanguneos e raramente vasos linfticos (10%). A disseminao hematognica, acarretando muito mais metstases distncia, sobretudo para pulmo, ossos e menos comumente para crebro e fgado (De Groot e cols, 1995). Os CF apresentam as variantes de clulas de Hrthle (clulas oxiflicas), de clulas claras e o carcinoma insular. Os CF apresentam sobrevida em torno de 70 a 80%. J o carcinoma insular e a variante de clulas de Hrthle apresentam prognstico menos favorvel. Os carcinomas anaplsicos so os de pior prognstico e incidem em menos de 1% dos casos. Os carcinomas medulares se originam a partir das clulas C e apresentam incidncia em torno de 5% do total dos tumores tireoidianos malignos (Parthasarathy e cols, 2002). Por fim o linfoma tireoidiano, que uma condio ainda mais rara, representa menos de 1% da casustica (Spencer e Demers, 2002). Cerca de 80% dos pacientes portadores de CDT so classificados como baixo risco para bito, no entanto alguns deles so considerados de alto risco para recorrncia. Os fatores prognsticos de pior sobrevida so (Schlumberger, 1998): Fatores relativos ao paciente: Idade ao diagnstico e sexo masculino; Fatores relativos ao tumor: Variantes papilferas: clulas altas e colunares; xvi

Variantes foliculares: tumores muito invasivos e pouco diferenciados; Extenso tumoral: tamanho tumoral, extenso alm da cpsula, metstases distncia; tumores multifocais e metstases mediastnicos. Fatores relativos ao tratamento: Resseco incompleta; No administrao do radioiodo; Tg srica elevada por mais de 3 meses aps a cirurgia. mltiplas, bilaterais ou para linfonodos

I - Tireoglobulina (Tg) A tireoglobulina (Tg) uma glicoprotena de alto peso molecular, de 660 kDa, formada por 2 subunidades idnticas, unidas por ligao no-covalente. Ela codificada por um gene de pelo menos 300kb, contendo 48 exons e localizado no cromossomo 8 (Van de Graaf e cols, 2001; Spencer e col, 1995). Apresenta uma estrutura imunolgica extremamente complexa e est envolvida em diversas respostas imunolgicas. sintetizada exclusivamente pelo tecido tireoidiano, normal ou neoplsico e se constitui na protena quantitativamente mais importante da tireide (Girelli e col, 2000). Funciona como protena de estoque para os hormnios tireoidianos e para o iodeto (Van de Graaf e cols, 2001). Estudos realizados com gmeos sugerem que a Tg seja o maior auto-antgeno tireoidiano e que exista um componente

xvii

marcadamente gentico para a variabilidade dos nveis de Tg (Premawardhana, 1994). Durante a hormonognese controlada pelo TSH (hormnio tireotrfico), a Tg incorporada ao lmen do folculo tireoidiano, porm pequenas quantidades dessa protena so secretadas na circulao e podem ento ser quantificadas (Girelli e col, 2000). Podemos observar que o aumento nos nveis sricos da Tg pode ocorrer em diversos estados patolgicos, no sendo, portanto til na distino entre doena tireoidiana benigna ou maligna (Girelli e col, 2000; Spencer e Demers, 2002). A anlise da medida srica da Tg sem a concomitante medida do TSH, no fornece interpretao fidedigna do comportamento da doena. Isto porque o TSH exerce influncia trfica sobre o tecido tireoidiano, logo valores basais e estimulados de Tg srica no fornecem o mesmo tipo de informao. De acordo com normas da Academia Nacional de bioqumica clnica (NACB- The National Academy of clinical biochemistry), a Tg deve ser medida no soro livre de Ac anti-Tg, que deve ser determinado na mesma amostra na qual a Tg foi medida (Mazzaferri e cols, 2003). A determinao da Tg sem estmulo do TSH induz ao erro em muitos pacientes. Mazzaferri demonstrou em um estudo, que os pacientes com Tg baixa ou indetectvel medida em supresso do TSH, no tiveram deteco da doena em 21% dos casos. Quando esta Tg passou a ser estimulada, 36% dos pacientes passaram a ter evidncia de metstase, com uma Tg srica estimulada de 2 ng/ml (Mazzaferri e cols, 2003). Torre e cols (2004) observaram que uma Tg srica xviii

detectvel sem levotiroxina, isto , com TSH elevado, fornecia um forte indcio de recorrncia tumoral, independente do resultado do rastreamento com131

I. No

trabalho desenvolvido por este grupo, as metstases s foram observadas naqueles pacientes com Tg srica elevada no momento do primeiro rastreamento (Torre e cols, 2004). Nos pacientes portadores de carcinomas diferenciados de tireide (CDT) que se submeteram a tratamento cirrgico, com radioiodo e outras procedimentos ablativos, a meta do acompanhamento a manuteno da Tg srica em valores indetectveis ou pelo menos inferior a 1 ng/ml com TSH suprimido ou menor que 2 ng/ml com TSH estimulado, que comprova ausncia de doena. Este valor de 2 ng/ml foi determinado a partir de estudos que mostram uma probabilidade maior de doena residual com Tg estimulada acima deste valor (Mazzaferri e cols, 2003, Kloos, 2005). No entanto a medida da Tg srica realizada no ps operatrio imediato, no deve ser utilizada como parmetro, uma vez que estudos sugerem que em mdia apenas 25 dias aps a tireoidectomia a Tg comea a apresentar reduo dos seus nveis. Isto ocorre porque a Tg tem uma meia-vida variando em torno de 6-96 horas (Hocevar e cols, 1997). Uma medida srica detectvel de Tg pode indicar precocemente persistncia ou recorrncia tumorais, bem como uma Tg srica indetectvel servir como critrio de cura ou remisso (Schlumberger e Baudin, 1998; Schlumberger e cols, 1997; Girelli e col, 2000). Os nveis sricos da Tg variam na dependncia da quantidade de tecido tireoidiano (benigno ou tumoral), da capacidade do tumor tireoidiano de responder

xix

ao estmulo do TSH endgeno ou exgeno (TSH recombinante), alm da habilidade intrnseca do tumor em sintetizar e secretar Tg (Spencer e cols, 1999). No h intervalo de referncia para a Tg, uma vez que essa medida determinada pela quantidade de tecido tireoidiano presente. Em mdia, para cada grama (1g) de tecido tireoidiano ocorre liberao de cerca de 1 ug/L (ng/ml) de Tg com TSH normal e em torno de 0,5 ug/l (ng/ml) com TSH inferior a 0,1 mU/ml (Mazzaferri, 2003). O nvel da Tg srica, em uso de terapia com levotiroxina, est elevado em quase todos os pacientes com metstases visveis. Ela est indetectvel em menos de 1% dos pacientes com metstases distncia visveis ao Raio X, em 5% dos pacientes com metstases pulmonares no visualizadas ao Raio X e em 20% dos pacientes com metstase isolada para linfonodos (Schlumberger e Baudin, 1998). No caso de carcinomas pouco diferenciados, que so menos dependentes do estmulo do TSH, o tumor ter menor habilidade em concentrar e responder ao iodo e a determinao da Tg estimulada, isto , com TSH elevado ser de pouca utilidade (Spencer e cols, 1999). Uma ferramenta ainda subutilizada no acompanhamento dos pacientes com CDT, a medida da Tg srica pr-operatria. Esta medida garante a validade da Tg srica como marcador no seguimento ps-operatrio, na medida que demonstra a capacidade do tumor em sintetizar e secretar Tg. Cerca de 5 a 10% dos carcinomas diferenciados de tireide no tm capacidade de secretar Tg ou o fazem de maneira restrita, impossibilitando nestes casos especficos, a utilizao da Tg srica basal ou estimulada como marcador tumoral (Spencer e cols, 1999). xx

I.a - Metodologia para dosagem de Tg A presena da Tg na circulao foi inicialmente demonstrada por Roitt e Torrigiani utilizando tcnicas de radioimunoensaio (RIE) (Schneider e Pervos, 1978). Subseqentemente, um mtodo RIE, mais apropriado, sensvel e especfico, que utilizava um anticorpo policlonal de coelho, foi descrito por Van Herle em 1973. A sensibilidade do mtodo era em torno de 3-5 ng/ml. A partir da dcada de 80, os ensaios IMAs comearam a ser amplamente disponveis usando anticorpos monoclonais (Mikosh e cols, 1999). A sensibilidade funcional era de 1-2 ng/ml (Schlumberger e Baudin, 1998). Atualmente a metodologia disponvel para medida de Tg consiste nos mtodos por imunoensaios, a saber, o imunomtrico (IMA) e radioimunoensaio (RIE), alm do mtodo ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Os mtodos imunomtricos (IMAs) podem ser subdivididos em isotpicos, o

imunorradiomtrico (IRMA), e no isotpicos, o de quimioluminescncia (ICMA) (Spencer e Demers, 2002). O RIE um radioimunoensaio competitivo, que vem sendo substitudo por sucessivas geraes de ensaios imunomtricos (IMAs) (Mikosch e cols, 1999). No entanto os valores de Tg srica encontrados em pacientes com anticorpo positivo pelo mtodo RIE, so absolutamente discordantes daqueles encontrados pelo mtodo IMA. Spencer e cols realizaram o primeiro estudo que utilizou uma combinao de padres metodolgicos e fisiolgicos para avaliar os efeitos do Ac anti-Tg em vrios mtodos para a dosagem da Tg srica. Em pacientes controles, com tecido tireoidiano normal e anticorpo positivo em nveis baixos e fisiolgicos, a xxi

metodologia RIE no foi alterada, no entanto a IMA teve paradoxalmente Tg srica baixa ou indetectvel para muitos desses controles (Spencer e cols, 2005). Sendo assim, este estudo sugere que medidas da Tg srica pelo RIE so relativamente inalteradas por baixas concentraes de anticorpo, tipicamente encontradas em pacientes com CDT (Spencer e cols, 2005). A metodologia IMA permite deteces de concentraes sricas de Tg inferiores a 0,1 ng/ml (Preissner e cols 2003) e nos ltimos 10 anos tem sido cada vez mais amplamente usada. Atualmente est sendo considerado o padro ouro para determinao da Tg (Lind e cols, 1999). Entretanto o significado clnico dessa sensibilidade maior do mtodo IMA parece ser questionvel pela preciso entre ensaios e do prprio ensaio que no esto bem estabelecidas e tambm por diversos efeitos inespecficos que podem levar a resultados mais baixos, porm detectveis da Tg (Schlumberger e Baudin, 1998). A metodologia IMA apresenta vantagens tcnicas, tais como menor tempo de incubao, um intervalo maior de referncia para o ensaio e apresenta um anticorpo reagente mais estvel e, portanto menos sujeito a danos em relao ao mtodo RIE. Porm, todos os mtodos IMAs tendem a subestimar a Tg srica na presena do anticorpo (Spencer e cols, 2005, Girelli e col, 2000), provavelmente porque o complexo Tg + Ac anti-Tg incapaz de participar nos dois stios de reao imunomtrica (Spencer e cols, 2005). Na prtica no existe nenhum mtodo de dosagem srica de Tg isento de 0interferncia pelo Ac anti-Tg, portanto incerta a interpretao que deve ser dada a uma Tg em uma amostra com Ac anti-Tg positivo. xxii

A maior comprovao da interferncia do Ac anti-Tg sobre a leitura da Tg a discordncia entre esses dois mtodos (Spencer e cols, 2005). O mtodo ELISA pouco empregado. Parece ter boa sensibilidade apenas nos pacientes sem anticorpo, com limite inferior de deteco da Tg em torno de 0,5 ng/ml . Estudos realizados por Zphel e cols (2003) mostraram que o aumento dos nveis da Tg no acompanhamento de pacientes com CDT pelo mtodo ELISA, ocorreu 6 a 12 meses antes em relao ao mtodo IRMA. Os autores concluram ainda que o mtodo ELISA foi capaz de detectar concentraes menores da Tg em relao ao IRMA (Zphel e cols, 2003). O teste de recuperao da Tg vinha sendo defendido juntamente com a dosagem de Tg. Ele consiste em adicionar uma quantidade conhecida de Tg ao soro e medir a recuperao e com isso distinguir soro com interferncia (recuperao inferior a 70-80%) ou sem interferncia (recuperao maior que 7080%). Teoricamente, ele poderia explicitar essa discordncia entre medidas de Tg pelo RIE e pelo IRMA, mas apresenta baixa acurcia e no deve ser usado (Spencer, 1996; Schlumberger e Baudin,1998). Seu uso no recomendado pela NACB (Mazzaferri, 2003). Diversos trabalhos afirmam que a propenso da interferncia do Ac anti-Tg est fracamente relacionada a sua concentrao e que a medida direta ainda a melhor forma de detectar interferncia (Spencer e cols, 2005). Apesar das controvrsias em relao exata sensibilidade e especificidade dos diferentes ensaios de Tg, a dosagem seriada da Tg plasmtica tem se revelado o exame mais sensvel no acompanhamento ps-operatrio, sendo utilizada como o principal marcador tumoral (Schlumberger, 1998). xxiii

I.b - Fatores de interferncia intra e entre mtodos Diversos problemas tcnicos comprometem a dosagem srica de Tg como marcador de recorrncia tumoral. So eles fatores ensaio-independentes e ensaiodependentes (Spencer e cols, 1995 e 1999): Fatores ensaio-independentes: 1) interferncia pelo Ac anti-Tg; 2) efeito gancho; 3) anticorpo heteroflico. Felizmente progressos tm ocorrido para melhorar a preciso inter-ensaio e detectar efeito gancho, mas por outro lado, poucos avanos foram feitos para detectar, quantificar e eliminar a interferncia do Ac anti-Tg. O papel da interferncia do Ac anti-Tg na determinao srica da Tg ser posteriormente discutida no tpico IV. O efeito gancho afeta principalmente os mtodos IMAs, fornecendo valores falsamente baixos de Tg srica. Isto ocorre quando a Tg est em nveis muito elevados, em mdia maiores que 1000 ng/ml, vistos em situaes de doena metasttica, excedendo a capacidade de ligao do anticorpo de captura. Sendo assim, o excesso da Tg no forma o complexo sanduche e no quantificado. Para contornar o efeito gancho devem ser feitas duas diluies em cada amostra (Spencer e cols, 2005). Anticorpos heterfilos (HAB) so por definio anticorpos contra

imunoglobulinas animais especficas ou imunoglobulinas contra vrias espcies de animais (Desprs e col, 1998) e que esto presentes em cerca de 3% das amostras. Nos ensaios imunomtricos, eles podem formar uma ponte entre os xxiv

anticorpos de captura (imobilizador) e o traador (deteco), simulando a presena do antgeno (Tg) levando a um resultado falso positivo de Tg. Preissner e cols descreveram um caso de um paciente com Ac anti-Tg negativo e Tg a princpio indetectvel e que depois se elevou. Este paciente recebeu tratamento com radioiodo e a pesquisa de corpo inteiro (PCI) aps a DT no mostrou nenhuma captao. A concluso do autor foi de que os HAB determinaram nveis falsamente elevados de Tg levando a um tratamento desnecessrio. Raramente os HAB podem dar resultado falso negativos e isto ocorre em situaes em que o HAB se liga diretamente ao anticorpo de captura no permitindo que a Tg forme o complexo sanduche com os anticorpos de captura e traador (Preissner e cols, 2003, Spencer e cols, 2005).

Fatores ensaio-dependentes: 1) Falta de padronizao internacional entre mtodos; 2) especificidades diferentes dos anticorpos utilizados; 3) sensibilidade funcional inadequada; 4) limitada preciso entre os ensaios; 5) Variante de Tg no reconhecida pelo anticorpo utilizado no mtodo.

Houve uma proposta de padronizao das medidas de Tg, atravs de uma iniciativa da Organizao Europia de pesquisa e terapia do cncer, definido como padro CRM 457 (CBR Brussels), material de referncia da tireoglobulina humana (Feldt-Rasmussen e cols 1996). Ela props reduzir a variabilidade existente entre os mtodos disponveis para dosagem de Tg. No entanto, essa padronizao xxv

universal diminuiu, mas no eliminou a variabilidade entre os mtodos de dosagem da Tg srica (Spencer e cols, 2005). Sendo assim as medidas de Tg e do Ac anti-Tg devem ser feitas sempre pelo mesmo mtodo e laboratrio, porque esses valores no so comparveis entre os diferentes mtodos. (Spencer e Demers, 2002; Feldt-Rasmussen, 1988; Spencer e cols, 2005; Mazzaferri e cols, 2003). Infelizmente muitos mtodos no esto de acordo com esta padronizao, ocorrendo diferena de mais de duas vezes nos valores sricos de Tg dosada por diferentes mtodos comerciais na mesma amostra. A heterogeneidade do Ac antiTg parece ser mais restrita em pacientes com doenas auto-imunes da tireide, quando comparada com outras patologias, dentre elas o CDT. Essa

heterogeneidade maior nos pacientes com CDT reflete diferenas qualitativas na afinidade do anticorpo e parece ser paciente-especfico (Spencer e cols, 2005). O que se espera de mtodos com alta sensibilidade que eles sejam capazes de fazer a melhor discriminao entre sensibilidade funcional e o menor valor de referncia limite para indivduos eutireoidianos com glndula intacta (Spencer e cols, 2005). Os mtodos atuais muitas vezes tm dificuldade em detectar de forma precoce pequenas quantidades de tecido tireoidiano com Tg suprimida (Mazzaferri e cols, 2003). Isto quer dizer que esta sensibilidade funcional inferior a ideal ou sub-tima pode no detectar baixos nveis de Tg na recorrncia do CDT. Essa limitao se tornou bvia se considerarmos a mnima discriminao entre o limite inferior de referncia dos eutireoidianos (3 ng/ml usando o padro CRM 457) e o limite de deteco do ensaio mais sensvel de Tg (0,5 ng/ml) xxvi

(Spencer e cols, 1999). Essa sensibilidade pode aumentar se utilizarmos a Tg estimulada pela suspenso da reposio hormonal (LT4) ou aps o uso do TSH recombinante (Mazzaferri e cols, 2003). A preciso entre ensaios inadequada ocorre em muitos mtodos de deteco da Tg e compromete a acurcia da medida da Tg. A preciso entre ensaios deve ser sempre a maior possvel, para que em casos de mudanas nos reagentes utilizados da ou na calibragem dos dos valores aparelhos, de Tg ao no ocorra do

comprometimento

interpretao

longo

acompanhamento. Uma medida para superar essa limitao armazenar amostras e mais tarde refazer essas medidas em paralelo com amostras recentes por um mesmo ensaio e em seguida compar-las (Spencer e cols, 2005).

I.c - Anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) A resposta imune prpria do processo de desenvolvimento de doena. Os anticorpos contra antgenos tireoidianos so produzidos principalmente por linfcitos infiltrando a glndula e em menor escala, por clulas imunes localizadas nos linfonodos e na medula ssea. Apenas em uma minoria de casos, linfcitos circulantes produzem espontaneamente anticorpos tireoidianos (Leslie e col, 2001). Os Ac anti-Tg so encontrados em 10% da populao em geral (determinada por imunoensaios competitivos), em pelo menos 15-25% dos pacientes com CDT, em 30% dos pacientes portadores de Doena de Graves e em 85% dos pacientes com Tireoidite de Hashimoto (Spencer e cols 1998, Schlumberger, 1998, Spencer e Demers, 2002). xxvii

O

anticorpo

tem

sido

reconhecido

como

um

marcador

tumoral

complementar em pacientes portadores de CDT, porque sua concentrao responde da Tg. No entanto a presena do Ac anti-Tg produz uma interferncia complexa nos ensaios de Tg srica (Mariotti e cols, 1995). A presena do anticorpo circulante pressupe a presena de nveis de Tg que sejam capazes de deflagrar esta resposta imunolgica. Com isso, podemos constatar que uma remoo completa de todo tecido tireoidiano por ablao cirrgica e complementada com radioiodo, deve determinar ausncia de antgenos tireoidianos circulantes e, por conseguinte de anticorpos tambm (Chiovato e cols, 2003, Rosario e cols, 2004). Do ponto de vista clnico, o Ac anti-Tg deve ser feito na primeira determinao da Tg e a monitorizao seriada deve ser sempre realizada pelo mesmo mtodo por conta da variao dos ensaios em relao sensibilidade e valores absolutos (Spencer e cols, 2005). Todas as amostras sricas necessitam de rastreamento do Ac anti-Tg com um imunoensaio sensvel para o anticorpo, antes mesmo da medida da prpria Tg, para avaliar o risco de interferncia, porque o comportamento do anticorpo muda a todo o momento e os resultados da determinao da tireoglobulina srica podem ser alterados pela presena de Ac anti-Tg mesmo em baixos nveis (Spencer e cols, 2005). A interferncia do Ac anti-Tg caracterizada pela discordncia entre os valores de Tg definidos por diferentes classes de mtodos (IMA X RIE). De acordo com vrios estudos, a propenso de interferncia do Ac anti-Tg foi fracamente relacionada com a sua concentrao (Spencer e cols, 1998 e 2005). xxviii

Sendo assim obrigatria a dosagem do Ac anti-tg por imunoensaios, juntamente com a determinao da prpria Tg (Schlumberger e Baudin, 1998). A metodologia para dosagem de Ac anti-Tg evoluiu a partir de imunofluorescncia, para hemaglutinao passiva at os imunoensaios

competitivos e no competitivos usados atualmente. So eles imunoensaios de quimioluminescncia (ICMA), imunorradiomtricos (IRMAs) e radioimunoensaios (RIA), alm dos mtodos de hemaglutinao (Spencer e Demers, 2002). Essa evoluo nos mtodos empregados aumentou a sensibilidade e especificidade das medidas de Ac anti-Tg, no entanto como a metodologia antiga e a nova so comumente usadas por vrios laboratrios, isso acaba comprometendo tanto a sensibilidade como a especificidade, dependendo de como e onde esta medida realizada. A medida do Ac anti-Tg deve ser sempre quantitativa e no qualitativa (Spencer e Demers, 2002) e de preferncia realizada por ICMA e no por mtodos de hemaglutinao, pois estes mtodos so insensveis em detectar baixos nveis de Ac anti-Tg, que podem interferir com a medida da Tg (Rosario e cols, 2004; Mazzaferri, 2003; Bal e cols 2004). Ainda assim, a interferncia pelo Ac anti-Tg nem sempre detectada por mtodos diretos (Spencer e cols, 2005). Para atribuir ao Ac anti-Tg o papel de marcador tumoral, trs aspectos fundamentais precisam ser considerados. Em primeiro lugar a sensibilidade do anticorpo, isto , todo paciente que tem o anticorpo detectvel ou persistente, ter obrigatoriamente desenvolvimento da doena? Infelizmente no se tem uma resposta imediata para esta pergunta, na medida em que a determinao dos anticorpos esbarra em problemas tcnicos tornando muitas vezes essa avaliao xxix

no to fidedigna. Em segundo lugar em relao especificidade do anticorpo, isto , todos os pacientes sem anticorpo detectvel, obrigatoriamente esto livres de doena? E por fim, a ltima questo a ser definida sobre o valor preditivo positivo do anticorpo, isto , se ele capaz de predizer doena, todos aqueles pacientes com Ac anti-Tg positivo, mas que ainda no desenvolveram doena, obrigatoriamente a desenvolvero em algum momento? (Leslie e cols, 2001). Vrios estudos sugerem (Spencer e cols, 1998) que medidas seriadas do Ac anti-Tg podem fornecer parmetros e indcios suficientes para determinar o comportamento da doena. Caso o paciente apresente uma reduo dos nveis do anticorpo dosado sempre pelo mesmo mtodo, ao longo do acompanhamento, isso sugere regresso tumoral, por outro lado se ocorre aumento dos nveis do Ac anti-Tg a recidiva ou recorrncia tumorais devem ser pesquisadas. Sendo assim, o anticorpo deve ser empregado como marcador

complementar juntamente com a dosagem da Tg, bem como ser capaz de predizer a sua evoluo (Leslie e cols, 2001; Girelli e col, 2000).

II Tratamento do CDT II.a - Cirurgia no CDT O tratamento do CDT tem evoludo muito nas ltimas dcadas, os pacientes apresentaram taxa de mortalidade especfica pelo cncer inferior a 10%, com um aumento significativo da taxa de sobrevida, justificada em parte pelo diagnstico precoce, mas tambm pela terapia eficaz (Mazzaferri e cols, 2003). O tratamento de escolha do CDT consiste na resseco cirrgica total do tecido neoplsico (tireoidectomia total (T) ou quase total (TNT)), o uso de xxx

levotiroxina (LT4) em doses supressivas e ablao com radioiodo (Mazzaferri e cols, 2003). O objetivo da cirurgia remover todo o tecido tumoral cervical, para isso toda a glndula tireide e os linfonodos cervicais acometidos devem ser removidos. Ainda existe muita controvrsia a respeito da extenso da cirurgia e do esvaziamento cervical, entretanto existem fortes argumentos em favor da tireoidectomia total ou quase total (restando apenas cerca de 2 a 3 g de tecido tireoidiano), porque a maioria dos tumores bilateral e multifocal e a cirurgia mais extensa proporciona menor taxa de recorrncia (Schlumberger, 1998). Doi e col (2000) em um estudo sobre ablao de remanescentes, concluram ao final de um amplo levantamento, que a cirurgia era um fator de sucesso na ablao dos remanescentes e que os bons cirurgies marcavam os limites entre os benefcios do uso de altas ou baixas doses de radioiodo que poderiam ser usadas no acompanhamento destes pacientes (Doi e col, 2000). Mazzaferri em um estudo envolvendo 1355 pacientes demonstrou que a mortalidade por CF e CP diminua mais com as cirurgias extensas do que com a lobectomia (Mazzaferri, 1994). Nos pacientes sem doena ganglionar comprovada ao diagnstico, no est indicada a disseco sistemtica cervical no momento da tireoidectomia, porque parece no haver influncia significativa na taxa de sobrevida para os que fazem ou no esta disseco (Eichhorn e cols, 2003) Nos pacientes que so submetidos a cirurgias mais conservadoras, a Tg srica e a PCI so menos especficas, porque ambas requerem altos nveis de

xxxi

TSH, que no so atingidas na presena de grandes remanescentes (Mazzaferri e cols, 2003). Os CDT apresentam recorrncias locais em cerca de 5 a 30% dos pacientes, em 5 a 20% dos casos ocorrem localmente e em 10 a 15% distncia, relacionadas ao tratamento inicial incompleto (Schlumberger, 1998 e Haugen, 1999). Vantagens para a tireoidectomia total: 1) Alta taxa de sobrevida para leses maiores de 1,5 cm; 2) Aumento da sensibilidade da tireoglobulina (Tg) srica estimulada, isto , com TSH elevado. A determinao da Tg srica representa o melhor marcador tumoral para CDT e no confivel na presena de tecido tireoidiano normal (Bal e cols, 2004). 3) Baixa morbidade em mos experientes; 4) A captao do radioiodo s alcanada com a resseco total do tecido tireoidiano e para isso o TSH deve estar em altos nveis; 5) A grande maioria dos tumores so multifocais, logo com risco maior de recorrncia tumoral (Rosario e cols, 2004)

O argumento contra a tireoidectomia total que aumenta o risco de complicaes operatrias, como leso do nervo larngeo recorrente e

hipoparatireoidismo. A resseco indicada segundo as diretrizes publicadas em 2000 : tireoidectomia total (T) com resseco dos linfonodos centrais para os carcinomas papilferos maiores que um (1) cm, para os carcinomas papilferos multifocais e xxxii

carcinomas foliculares, com preservao de pelo menos uma glndula paratireide (Schlumberger, 1998). Vrios outros autores tambm comprovaram melhor evoluo e prognstico nos pacientes que realizaram cirurgia mais extensa. Bal demonstrou em um extenso estudo clnico randomizado, com 509 pacientes, que a taxa de sucesso na ablao dos remanescentes seria muito mais relacionada extenso da cirurgia realizada previamente do que propriamente dose teraputica utilizada no seguimento (Bal e cols, 2004). Existem autores que advogam a tireoidectomia total inclusive para microcarcinomas papilferos de tireide, uma vez que estes tumores tm um risco de mortalidade muito baixo, em torno de 0 a 1%, porm com alta taxa de recorrncia. Entretanto nos tumores papilferos inferiores a um (1) cm (microcarcinomas) e sem evidncia de metstases para linfonodos, a hemitireoidectomia ou tireoidectomia subtotal podem ser indicadas (Schlumberger, 1998).

II.b- Supresso do TSH O tratamento racional com supresso do TSH nos pacientes portadores de CDT se baseia no fato do crescimento das clulas tireoidianas tumorais ser controlada pelo TSH e a sua inibio atravs do uso de doses supressivas de levotiroxina, melhorar a taxa de recorrncia e de sobrevida. O maior fator de interferncia na Tg srica a concentrao do TSH (Spencer e cols, 1999). No entanto ainda no se sabe qual o nvel de TSH necessrio para manter sob supresso o tecido tumoral, o grau de supresso ideal para cada paciente e como definir esse valor ideal. xxxiii

Do mesmo modo a sensibilidade da determinao srica de Tg como marcador tumoral do CDT aumenta em torno de 15 a 20% aps o estmulo do TSH. A dose ideal de levotiroxina sdica em adultos para manter em supresso o TSH de 2,2 a 2,8 ug/kg/peso e nas crianas as doses devem ser maiores. A terapia adequada mantm o TSH abaixo de 0,1 mUI/ml, sem causar efeitos deletrios sobre o corao e o osso (Schlumberger, 1998).

II.c - Radioiodo O uso do radioiodo no tratamento do CDT se iniciou em 1948, quando Seidlin utilizou pela primeira vez o I131

no tratamento da doena metasttica

(Robbins e Schlumberger, 2005). At os dias atuais, o seu uso continua sendo tema de debate (Dragoiescu e cols, 2002). Atualmente j se sabe que o uso complementar do radioiodo o fator prognstico isolado mais importante para uma maior sobrevida (Albino e cols, 2000). No entanto, o crescente conhecimento a cerca dos fatores que podem prolongar a incorporao do radioiodo nas leses metastticas so necessrios para o futuro.

CONSIDERAES BIOLGICAS No tecido neoplsico, o metabolismo do radioiodo est profundamente alterado. Ao comparar o tecido neoplsico com o tireoidiano normal, surgem vrios defeitos no tecido tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005):

xxxiv

Captao de iodeto, via transportador iodeto-Na (NIS) muito reduzida e ausente em at 1/3 dos pacientes; Organificao do iodo marcadamente reduzida; Meia vida (t ) efetiva do iodo reduzida no tecido tumoral; Resposta ao estmulo com TSH usualmente presente, mesmo na ausncia clinicamente evidente de captao de 131 I. O receptor de TSH continua a ser expresso na maior parte dos carcinomas tireoidianos. Com isso aps o estmulo do TSH, aumenta a captao de iodo nos tumores que expressam o NIS e a produo de Tg pelos tecidos tumorais, mesmo naqueles tumores incapazes de concentrar o radioiodo. A captao de iodo heterognea tanto no tecido normal, quanto no neoplsico, uma vez que a expresso do NIS igualmente heterognea. Essa alterao da expresso justifica a distribuio irregular da dose de radiao no tecido neoplsico e as possveis falhas no tratamento com iodo.

OBJETIVOS E BENEFCIOS DO RADIOIODO Os objetivos do uso do radioiodo no ps-operatrio imediato nos pacientes portadores de CDT so ablao, isto , erradicao dos remanescentes tireoidianos normais e irradiao da doena persistente conhecida ou oculta. Os benefcios do radioiodo so a diminuio da taxa de recorrncia e mortalidade (Mazzaferri, 1994) atravs da erradicao de focos tumorais residuais microscpicos ps-operatrios. Doi e col (2000) relataram que esse tratamento resulta em destruio de potenciais clulas malignas, bem como da doena multifocal oculta em mais de 30% dos pacientes com CP (Doi e col, 2000). O uso xxxv

do radioiodo ainda contribui para o tratamento da doena ganglionar e/ou distncia (Bal e cols 2004), facilitao da deteco precoce das recorrncias atravs da dosagem de Tg e a realizao 5 a 7 dias aps a dose teraputica (DT) de um rastreamento altamente sensvel para focos no detectados previamente DT, a pesquisa de corpo inteiro (PCI). O131

I aumenta a especificidade da Tg por

ablao dos remanescentes tireoidianos (Schlumberger, 1998; Wartofsky e cols, 1998). Um estudo envolvendo mais de 1500 pacientes com CDT, avaliou os resultados de vrias modalidades teraputicas e concluiu que o tratamento com radioiodo foi o nico e maior indicador prognstico de aumento do intervalo livre de doena (p< 0,001) (Samaan e cols 1992). O sucesso da ablao com131

I no ps-operatrio depende da quantidade

de tecido normal ou neoplsico remanescente (Verburg e cols, 2005).

INDICAES DO USO DO RADIOIODO O uso do radioiodo ps-operatrio seletivo e no consenso nos pacientes com baixo risco para mortalidade e recidiva. Alguns autores no indicam essa forma de tratamento para os pacientes com baixo risco descritos a seguir: Carcinomas bem diferenciados, solitrios, menores que 1,5 cm no maior dimetro, sem envolvimento de linfonodos e que tenham feito resseco completa (Robbins e Schlumberger, 2005). A indicao ocorre nos seguintes casos: Metstases distncia; Retirada incompleta do tumor; xxxvi

Retirada completa do tumor, mas com alto risco de mortalidade associada ao carcinoma; Retirada completa do tumor, com alto risco de recidiva: pela idade (menores de 16 anos ou maiores de 45 anos), com determinados tipos histolgicos (variantes papilferas: clulas altas e colunares; variantes foliculares: tumores muito invasivos e pouco diferenciados; carcinoma de clulas de Hrthle; tumores maiores que 1,5 cm, multicntricos, com extenso extra-tireoidiana ou para linfonodos); Aumento da Tg srica 3 meses aps a cirurgia (Schlumberger e col, 1998; Robbins e Schlumberger, 2005).

Existem alguns autores que advogam inclusive que o

131

I possa destruir

clulas foliculares residuais que poderiam se malignizar tardiamente e qualquer carcinoma multifocal oculto, reduzindo com isso a recorrncia e a taxa de mortalidade significativamente, embora isso no seja consenso para muitos autores (Bal e cols, 2004). Ainda assim, 2 a 44% dos pacientes podem apresentar recorrncia tumoral aps ablao com131

I. Mazzaferri e cols observaram taxa de recorrncia tumoral

em torno de 16% em 30 anos nos pacientes tratados com cirurgia, supresso com levotiroxina e uso de131

I, enquanto naqueles pacientes tratados sem

131

I, a taxa

de recorrncia observada foi de 38% no mesmo perodo (Mazzaferri e col 1994; Gribsby e cols 1995).

xxxvii

EFEITOS ADVERSOS Os efeitos colaterais do radioiodo em geral so transitrios e mnimos. Nuseas e epigastralgia so freqentes logo aps a administrao do131

I. Nos

primeiros dias podem ocorrer sialoadenites e edema das glndulas salivares, que raramente evoluem para xerostomia crnica. Preventivamente se orienta que o paciente ingira grandes quantidades de lquidos, tais como suco de limo ou mastigue chicletes. Perda de paladar pode ocorrer e dura poucos dias. J foram descritos casos de supresso da medula ssea, fibrose pulmonar, ressecamento ocular, bem como obstruo do canal lacrimal. A administrao do radioiodo em vigncia de hipotireoidismo acarreta vrias situaes indesejveis. A reteno do I131

muito mais prolongada, uma vez que

o hipotireoidismo reduz a depurao renal do iodo, ocasionando um aumento da dose de radiao fornecida aos tecidos, inclusive medula ssea e sangue. Alm disso, a mucosa colnica tambm recebe maior radiao, que deve ser em parte atenuada com uso de laxativos. Por outro lado, a administrao do radioiodo aps o uso de TSH recombinante, isto , em eutireoidismo, resulta em menor reteno corporal, menor radiao exposta e possivelmente menor captao tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005). No caso de grande remanescente cervical, pode ocorrer edema cervical que deve ser prevenido com o uso de corticide. Em pacientes que receberam muitas doses, podem ocorrer prejuzos na espermatognese, com aumento dos nveis de FSH e reduo dos nveis de inibina, configurando uma andropausa. Nas mulheres a falncia ovariana pode ser transitria, mas naquelas que esto na pr-

xxxviii

menopausa pode se instalar uma menopausa definitiva (Robbins e Schlumberger, 2005). O131

I contra-indicado em gestantes e mulheres em perodo de lactao,

e mulheres que engravidam at 1 ano aps terem feito o tratamento, correm risco de aborto pela fibrose plvica acarretada pelo 131 I. O efeito carcinogentico do radioiodo se correlaciona com a dose cumulativa. A relao com o risco de neoplasias malignas secundrias linear para doses inferiores a 500 mCi, mas para doses acima deste patamar o risco duas vezes maior (Robbins e Schlumberger, 2005).

PROTOCOLO O protocolo inicial de tratamento dos pacientes portadores de CDT se baseia na ablao no ps-operatrio imediato com I131

, a fim de destruir qualquer

depsito microscpico do carcinoma tireoidiano e qualquer remanescente normal (Pacini, 2005). Para isso mantm-se o paciente aps a cirurgia por cerca de quatro semanas sem reposio de levotiroxina, para que o TSH atinja valor maior ou igual a 25 mUI/ml e com uma dieta pobre em iodo. O sucesso restrito do uso do131

I pode ser resultado da baixa ocupao do

istopo nas clulas malignas e tambm por baixas doses. necessrio orientar o paciente a no fazer uso de certas medicaes que contm grandes quantidades de iodo e a abster-se de alimentos ricos em iodo, para no impedir a captao do radioiodo e conferir resultado falso-negativo do rastreamento (Fatourechi e cols, 2002). Em casos duvidosos, a medida do iodo urinrio pode ser feita (Robbins e Schlumberger, 2005). xxxix

Outra possibilidade de que o tecido neoplsico mantenha a capacidade de produzir Tg srica, porm incapaz de captar o 131 I (Pacini e cols, 2001). Isso foi observado em um estudo em 1/3 dos pacientes com metstase distncia. Em certas situaes, a captao ocorre, entretanto, ela pode ser muito pequena para ser visualizada por mtodos diagnsticos, por pequena habilidade do tumor em concentrar o radioiodo ou por reduzido tamanho tumoral (Schlumberger e cols, 1997). Aps esse prazo e com TSH superior a 25 mUI/ml, procede-se dosagem da Tg estimulada e a realizao de uma cintilografia de tireide com uma dose traadora de 3 a 5 mCi de 131 I e posterior determinao da captao nas 24 horas. Se a captao cervical em 24 horas for entre 5-10% administra-se uma dose ablativa (100 mCi). Se a captao cervical for inferior a 5%, faz-se no mesmo momento a avaliao da PCI. Se esta pesquisa distncia for positiva procede-se dose teraputica (150-200 mCi). Em torno de sete dias aps a DT, faz-se nova PCI para detectar e localizar possveis focos neoplsicos persistentes, que podem no ter sido vistos previamente (Condutas do INCA, 2002). Diversos autores tm mostrado que a PCI realizada aps a dose teraputica muito mais sensvel em localizar focos de captao indetectveis com a PCI realizada com dose traadora (Cailleux e cols, 2000, Vartofsky e cols, 1998). Os locais que captam131

I e podem ser confundidos com metstases so

glndulas salivares, esfago, timo, mamas, fgado, estmago, vescula biliar e clon (Robbins e Schlumberger, 2005).

xl

II.d - Seguimento do CDT Os objetivos do seguimento ou acompanhamento dos pacientes aps o tratamento inicial so manter tratamento de supresso com levotiroxina e detectar recorrncia ou persistncia precoces. As recorrncias so bem comuns acometendo cerca de 30% dos pacientes recentemente diagnosticados e tratados. Mais de 50% dos tumores recorrem nos primeiros 5 anos e quase 80 % deles o fazem na primeira dcada (Mazzaferri e col, 2000). A vigilncia deve ento ser realizada com a combinao de Tg srica, USG cervical e PCI (Schlumberger e col, 1998). Aps o tratamento com radioiodo, quer seja dose ablativa ou teraputica, inicia-se a reposio da levotiroxina em doses supressivas e o seguimento dos pacientes feito com dosagem de Tg, Ac Anti-Tg, T4 livre e TSH a cada 3 meses em vigncia de terapia supressiva, alm do exame clnico. O controle anual consiste em exame clnico e determinao de Tg com TSH elevado, atravs da suspenso da levotiroxina ou uso do TSH recombinante. Se a dosagem da Tg no for feita com o estmulo do TSH, no poderemos excluir doena presente. A ausncia de elevao da Tg srica em resposta ao aumento do TSH o teste mais confivel, com alto valor preditivo negativo para doena residual ou recorrente, e serve como critrio de ablao. Se a Tg srica estimulada aps o uso do TSH recombinante for indetectvel aps um ano de tratamento, o risco de recorrncia tumoral de menos de 0,5% (Robbins e Schlumberger, 2005). Segundo alguns autores se a Tg srica dosada aps o uso do TSH recombinante for maior ou igual a 2 ng/ml, isto j sugere doena

persistente (Mazzaferri e col, 2002). xli

A PCI deve ser feita juntamente com a Tg estimulada, mas nos casos em que a Tg estimulada srica se mantm indetectvel, no h necessidade de realizar a PCI, uma vez que todos os pacientes com metstase distncia tm Tg detectvel. Cailleux e cols (2000) sugerem que se na primeira PCI aps a dose teraputica no houver captao, o acompanhamento deve ser baseado na dosagem da Tg srica e na avaliao dos fatores prognsticos (Cailleux e cols, 2000) A PCI aps a dose teraputica tem um excelente valor diagnstico na medida que avalia a real destruio dos remanescentes (Cailleux e cols, 2000). Em grandes sries, cerca de 10 a 15% dos pacientes com Tg srica elevada, tm PCI diagnstica (aps a dose traadora) sem nenhuma captao, sugerindo

ento que altas doses de radioiodo podem aumentar a sensibilidade da PCI aps a dose teraputica (Pacini e cols, 2001). Em cerca de 15 a 25% dos pacientes a Tg estimulada se torna detectvel, mas o seguimento destes pacientes mostra que em 2/3 dos casos, estes nveis vo reduzindo ao longo dos meses e em um ano aps o tratamento inicial ela torna-se indetectvel, sem nenhum tratamento adicional. O que parece ocorrer de fato, a produo de Tg pelas clulas irradiadas, que acabam morrendo nestes 2/3 dos pacientes. No 1/3 restante a Tg se mantm detectvel, indicando persistncia ou recorrncia tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005). Nos pacientes com doena presente a Tg estimulada cerca de 4 vezes maior do a Tg srica suprimida (Schlumberger, 1998). Se na avaliao anual houver aumento da Tg, deteco de doena ganglionar ao USG ou captao na PCI, investiga-se o foco de doena. xlii

Dependendo da localizao, repete-se a administrao do radioiodo ou outra forma de tratamento, como esvaziamento ganglionar ou tratamento de metstase distncia. A nica exceo ocorre nos casos de metstase para linfonodos, em que a Tg srica suprimida pode se manter indetectvel. Isto porque as metstases mais diferenciadas para linfonodos, captam radioiodo e produzem Tg apenas quando estimuladas pelo TSH. Para isso, a avaliao srica da Tg em supresso deve ser feita junto o USG cervical (Robbins e Schlumberger, 2005). Girelli demonstrou em um estudo, uma incidncia de 8,4% de valores de Tg falso-negativos, em terapia de supresso, e nestes, a Tg srica era produzida pelas metstases em linfonodos em 84,3% destes pacientes (Girelli e col, 2000). Na prtica em torno de 60% dos pacientes captam quantidades suficientes de131

I nas metstases, permitindo terapia eficaz com radioiodo (Haugen e cols,

1999). No entanto, as metstases menos diferenciadas para linfonodos, podem perder a capacidade de captar o131

I e conferir resultado falso negativo na PCI

com a dose traadora, apesar de continuarem a produzir Tg (Girelli e col, 2000). Sendo assim, a ultra-sonografia (USG) cervical o mtodo mais indicado para controle de recidivas locais e deve ser feita anualmente ou sempre que houver suspeita de doena local simultaneamente com a Tg srica. Quando o foco de recorrncia ou persistncia for linfonodo loco-regional, a melhor opo de tratamento a cirrgica. A determinao da Tg srica em pacientes com CDT aps tireoidectomia total (T) e ablao com radioiodo, um bom indicador da presena de metstase ou recorrncia tumoral e a PCI aps a DT com131

I pode detectar doena xliii

metasttica no observada previamente no rastreamento pr-dose. Estudos (Pineda e cols 1995) sugerem que doses teraputicas de podem detectar e tratar metstases nesses pacientes. Os nveis de Tg normalmente se correlacionam com os resultados da PCI, no entanto, diversos trabalhos mostram que cerca de 13% dos pacientes com PCI negativa apresentam nveis de Tg detectveis e sem evidncia de doena (Schlumberger e cols, 1997). Isso pode ocorrer por valores falso-positivos de Tg, pela interferncia dos anticorpos ou pela falta de especificidade do mtodo de deteco usado (Pineda e cols, 1995). Por outro lado, a PCI tambm pode ter resultado falso negativo, causada por elevao insuficiente do TSH (< 25 uU/ml aps suspenso do LT 4 ou aps o uso de TSH recombinante) , por131

I, seguidas por PCI

contaminao por iodo ou ainda nos casos em que o tumor pequeno ou no captante (Fatourechi e cols, 2002). Sendo assim deve ficar claro que a produo de Tg e a captao de radioiodo so duas funes independentes (Girelli e col, 2000).

xliv

OBJETIVOS

Primrio: Fazer uma anlise retrospectiva e prospectiva do papel do Ac anti-Tg como marcador tumoral nos pacientes portadores de CDT que apresentam nveis detectveis do anticorpo durante o acompanhamento e verificar sua prevalncia. Secundrio: Comparar a interferncia clnica desses Ac anti-Tg nas medidas sricas de tireoglobulina e correlacion-las com a evoluo clnica nos dois grupos de pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.

xlv

PACIENTES E MTODOS

I - Caractersticas do estudo Foi realizado um estudo longitudinal tipo coorte, com dados prospectivos e retrospectivos, avaliando a evoluo clnica dos pacientes portadores de carcinoma diferenciado de tireide, que se submeteram a tratamento

complementar com radioiodo. O estudo consiste na comparao da evoluo clnica entre pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.

II - Seleo de pacientes Foi realizado levantamento de todos os pacientes com CDT submetidos a tratamento complementar com radioiodo desde 1994 no Servio de Medicina Nuclear do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho (HUCFF), perfazendo um total de 196 pacientes. Critrios de incluso de pacientes: Pacientes de todas as idades; De ambos os sexos; Portadores de carcinoma diferenciado de tireide; Acompanhamento com pelo menos duas consultas anuais, com dosagens de Tg, Ac Anti-Tg e TSH. Critrios de excluso de pacientes: Pacientes sem definio anatomo-patolgica do tumor, o que comprometeria o estadiamento, uma vez que a descrio do tamanho tumoral (T),

xlvi

a presena de acometimento de linfonodos (N) e as metstases distncia (M) foram fatores fundamentais na correlao com o estgio final da doena; Pacientes portadores de carcinoma medular e anaplsico; Pacientes que no receberam tratamento com radioiodo.

III - Coleta de sangue e testes hormonais Todos os valores de TSH, Tg e Ac anti-Tg, bem como dados de evoluo clnica dos pacientes foram retirados dos pronturios e muitos pacientes tinham dados incompletos ou ausentes por alguns perodos, o que dificultou bastante a organizao do estudo. A prevalncia do Ac anti-Tg foi estabelecida pelo mtodo ICMA. Todas as dosagens sricas foram feitas por um nico mtodo, disponvel em nosso hospital. Por conta disso no houve nenhuma anlise comparativa entre mtodos de determinao de Tg ou de Ac anti-Tg. A avaliao da presena do anticorpo anti-peroxidase (anti-TPO)

concomitante do Ac anti-Tg no foi realizada, em virtude da grande maioria dos nossos pacientes no terem essa determinao registrada nos pronturios. A dosagem srica da Tg foi realizada por ensaio imunomtrico, de quimioluminescncia, (IMMULITE), com sensibilidade analtica de 0,2 ng/ml, funcional de 0,9 ng/ml, variao entre os ensaios de at 8,8% e intraensaio inferior a 6% para valores superiores a 2 ng/ml. O TSH foi dosado por ensaio imunomtrico, de quimioluminescncia, (IMMULITE Third Generation) com valor de referncia (VR) de 0,4 a 4,0 mUI/L, sensibilidade de 0,004 mUI/L, variao entre os ensaios 5,6%. O Ac anti-Tg foi pesquisado em todas as amostras xlvii

coletadas

para

dosagem

de

Tg,

pelo

mtodo

imunomtrico,

de

quimioluminescncia, com sensibilidade analtica de 10 IU/ml, variao entre os ensaios de at 9,1% e intraensaio de 3,9%, valor de referncia para adultos de no detectvel at 40 IU/ml. Restaram assim, 90 pacientes (71 mulheres e 19 homens), que foram includos no estudo e divididos em dois grupos de acordo com a presena do Ac anti-Tg. O primeiro grupo era composto por 77 pacientes que nunca tiveram Ac anti-Tg positivo e o segundo grupo por 13 pacientes que apresentaram Ac anti-Tg positivo em algum momento do acompanhamento. Os dados individuais iniciais dos pacientes esto no Anexo 2.

Tabela 1- Caractersticas clnicas iniciais dos pacientes Ac anti-Tg Negativo Sexo masculino N(%) Idade maior ou igual 45 anos N(%) Tireoidectomia total (ou quase total) com ou sem EG N(%) Idade ao diagnstico Mdia (desvio-padro) Intervalo cirurgia -DT Mdia (desvio-padro) Intervalo DT avaliao final Mdia (desvio-padro) Dose total Mdia (desvio-padro) Numero doses Mdia (desvio-padro) Acompanhamento Mdia (desvio-padro) 16 (20,8%) 37 (48,1%) 45 (58,4%) 44,00 (16,30) 23,00 (33,49) 37,99 (40,84) 203,43 (170,43) 1,58 (1,15) 58,51 (47,30) Ac anti-Tg Positivo 3 (23,1%) 7 (53,8%) 10 (76,9%) 49,54 (19,33) 11,85 (12,96) 45,54 (25,79) 247,69 (137,49) 1,85 (0,99) 57,38 (26,95) P valor 0,851 0,699 0,206 0,329 0,166 0,046 0,086 0,114 0,487

xlviii

Entre os 77 pacientes com anticorpo negativo, 61 (79,2%) eram mulheres e 16 (20,8%) eram homens. Nos 13 pacientes com anticorpo positivo, 10 (76,9%) eram mulheres e 3 (23,1%) eram homens. A distribuio por sexo entre os grupos no teve diferena estatisticamente significativa (p = 0,851) (Grfico 1).

Grfico 1- Distribuio por sexo em ambos os grupos.Masculino80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% Ac anti-Tg neg Ac anti-Tg pos

Feminino

79,20%

76,90%

20,80%

23,10%

Ac anti-Tg neg: anticorpo anti-tireoglobulina negativo; Ac anti-Tg positivo: anticorpo anti-tireoglobulina positivo.

A idade ao diagnstico no grupo com anticorpo negativo foi em mdia 44 16,30 anos e no grupo com anticorpo positivo foi de 49,54 19,33 anos (p = 0,329). Trinta e sete pacientes (48,1%) apresentavam idade superior ou igual a 45 anos. No grupo de 13 pacientes com anticorpo negativo, sete tinham idade xlix

superior ou igual a 45 anos (53,8%). A distribuio por idade entre os dois grupos no teve diferena estatisticamente significativa (p = 0,699). No grupo de 77 pacientes com Ac anti-Tg negativo, os tipos histolgicos foram distribudos da seguinte maneira: quarenta e nove carcinomas papilferos (63,6%), 9 foliculares (11,7%), 2 foliculares pouco diferenciados (2,6%), quatro foliculares de clulas de Hrthle (5,2%), 10 papilferos variante folicular (13%), 2 papilfero e folicular (2,6%) e 1 carcinoma misto (Hrthle + papilfero + folicular1,3%). No grupo de 13 pacientes com Ac anti-Tg positivo, nove carcinomas eram papilferos (69,2%), 2 foliculares (15,4%),1 folicular pouco diferenciado (7,7%) e um papilfero variante folicular (7,7%) (p= 0,871) (Grfico 2).

Grfico 2- Descrio dos tipos histolgicos nos dois grupos.(%) 70 60 50 40 30 20 10 0 CP CF11,7 15,4 5,2 0 13 7,7 2,6 0 1,3 0 2,6 7,7 63,6 69,2

Ac anti-Tg neg

Ac anti-Tg pos

FH

Pv. F

P+F

Misto

FpcoDif

CP: Carcinoma Papilfero; CF: Carcinoma Folicular; FH: Carcinoma Folicular de clulas de Hrthle; Pv.F: Carcinoma Papilfero Variante Folicular; P+F: Carcinoma Papilfero e Folicular; Misto: Carcinoma misto; FpcoDif: Carcinoma Folicular pouco diferenciado.

l

Tabela 2- Tipo de cirurgia (dicotomizada) nos dois grupos.

Tg Ab negativo Tg Ab positivo Tipos de cirurgia tireoidectomia total/TNT N com ou sem esvaziamento % ganglionar outras cirurgias Total N % N % 45 81,8% 32 91,4% 77 85,6% 10 18,2% 3 8,6% 13 14,4%

Total 55 100,0% 35 100,0% 90 100,0%

Ao dicotomizar a extenso da primeira cirurgia em tireoidectomia total (ou quase total) com ou sem esvaziamento ganglionar e demais tipos de cirurgias, vemos que 55 pacientes realizaram cirurgia extensa de tireoidectomia com ou sem EG, destes 45 (81,8%) tinham anticorpo negativo e 10 (18,2%) tinham anticorpo negativo. Dos 35 pacientes que se submeteram a cirurgia mais conservadora, 32 (91,4%) tinham anticorpo negativo e 3 (8,6%) anticorpo positivo. A anlise da extenso da primeira cirurgia entre os dois grupos no mostrou diferena estatisticamente significativa (p= 0,206) (Tabela 2).

li

GRFICO 3- Descrio do tipo de cirurgia (dicotomizada) nos dois grupos.Ac anti-Tg neg Ac anti-Tg pos

80% 60% 40% 20% 0% T/EG 58% 42% 23,10% outras 76,90%

T/EG: Tireoidectomia total (ou quase total) com ou sem Esvaziamento Ganglionar; outras: TST (Tireoidectomia Sub-total), TST+EG (Tireoidectomia Sub - total+ Esvaziamento Ganglionar) e TP: Tireoidectomia Parcial.

O termo re-operao se refere aos pacientes que em um primeiro momento fizeram uma cirurgia mais conservadora e na segunda abordagem realizam tireoidectomia total e/ou esvaziamento ganglionar. A freqncia de re-operao nos pacientes sem anticorpo foi de 32,5%, isto , 67,5% dos pacientes com Ac anti-Tg negativo no re-operaram. Nos pacientes com Ac anti-Tg positivo a taxa de re-operao foi de 30,8% e 69,2% no re-operaram (p = 0,904) (Tabela 3).

lii

Tabela 3- Freqncia de re-operao nos dois grupos

reoperao

no reoperou reoperou

N % N % N %

Tg Ab negativo 52 67,5% 25 32,5% 77 100,0%

Tg Ab positivo 9 69,2% 4 30,8% 13 100,0%

Total 61 67,8% 29 32,2% 90 100,0%

Total

Em relao administrao do radioiodo, a mdia total da dose do radioiodo administrada ao grupo com Ac anti-Tg negativo foi de 203,43 170,43 mCi, e no grupo com anticorpo positivo de 247,69 137,49 mCi (p = 0,086). A mdia de nmero de doses no grupo com anticorpo negativo foi de 1,58 1,15 e no grupo com anticorpo positivo de 1,85 0,99 (p = 0,114). Em relao ao acometimento de linfonodos (N), 34,2% dos pacientes sem anticorpo e 46,2% do grupo com anticorpo positivo tinham metstase para linfonodos no momento do diagnstico (p = 0,679) (Tabela 4).

liii

Tabela 4- Acometimento de linfonodos ao diagnstico nos dois grupos.

Tg Ab negativo acometimento local sem acometimento de linfonodos com acometimento de linfonodos Total N % N % N % 48 65,8% 25 34,2% 73 100,0%

Tg Ab positivo 7 53,8% 6 46,2% 13 100,0%

Total 55 64,0% 31 36,0% 86 100,0%

A presena de metstase distncia ao diagnstico ocorreu em 7,8% dos pacientes sem anticorpo e no ocorreu em nenhum paciente com anticorpo positivo (p = 0,298) (Tabela 5).

Tabela 5- Metstase distncia nos dois grupos

Tg Ab negativo mettase a distncia no sim Total N % N % N % 71 92,2% 6 7,8% 77 100,0%

Tg Ab positivo 13 100,0%

Total 84 93,3% 6 6,7%

13 100,0%

90 100,0%

O intervalo entre a primeira cirurgia e a administrao da dose teraputica com131

I foi em mdia de 23 33,49 meses para os pacientes sem anticorpo e de

liv

11,85 12,96 meses para aqueles com anticorpo positivo (p = 0,166). O intervalo em mdia entre a administrao do iodo e a avaliao final que classificou os pacientes foi de 37,99 40,84 meses para os sem anticorpo e de 45,54 25,79 meses para aqueles com anticorpo positivo (p = 0,046). Os pacientes com Ac anti-Tg negativo foram acompanhados por um perodo mdio de 58,51 47,30 meses e aqueles com anticorpo positivo por 57,38 26,95 meses (p = 0,487) (Tabela 1). O acompanhamento dos dois grupos foi realizado de acordo com protocolo estabelecido pelo Servio de Endocrinologia do HUCFF. Aps 6 a 12 meses do tratamento inicial (cirurgia e radioiodoterapia), os pacientes foram submetidos pesquisa de corpo inteiro (PCI) e dosagem de tireoglobulina (Tg) srica em hipotireoidismo. Os pacientes com PCI sem captao anormal do radiotraador e Tg srica estimulada inferior a 2 ng/ml, foram considerados em remisso e acompanhados com dosagem seriada de Tg srica em vigncia de terapia supressora de TSH e com USG cervical anual. No caso de Tg srica elevada (em supresso > 1 ng/ml ou em hipotireoidismo > 2 ng/ml) e/ou PCI com captao anormal, foram realizadas investigao e terapia especficas. Com essa rotina os pacientes foram classificados de acordo com o estgio de doena em: remisso, recidiva, persistncia, metstase ou bito. O estadiamento dos tumores foi baseado na 6 edio do International Union Against Cancer (UICC), classificao reformulada em 2002, de acordo com a padronizao internacional de descrio e classificao dos estgios tumorais. Desta forma, a 6 edio define T1 2 cm e T2 > 2 e 4 cm, T3 como tumor >

lv

4cm em seu maior dimetro, ou qualquer tumor com mnima extenso extratireoideana (isto , invaso de tecido conjuntivo peri-tireoideano e/ou msculo esterno-tireoideano); e T4 como qualquer tumor com extensa invaso extratireoideana. T4 subdividido em T4a, quando h invaso de tecidos moles subcutneos, laringe, traquia, esfago e/ou nervo larngeo recorrente; e T4b, quando h acometimento da fscia pr-vertebral, vasos mediastnicos e/ou artria cartida. Quanto s modificaes do acometimento de linfonodos (N), a 6 edio define como N1a apenas metstases para linfonodos ipsilaterais pr-traqueais, para-traqueais e pr-laringeos e N1b como os demais casos. Essas modificaes quanto ao T e N determinaram alterao nos grupos de estadiamento (Anexo 1). Os riscos foram prprios ao tratamento e aos mtodos diagnsticos realizados durante o acompanhamento dos pacientes com CDT. Os dados coletados dos pronturios foram utilizados exclusivamente para realizao deste extenso levantamento e sero mantidos em sigilo. Este trabalho faz parte de uma linha de pesquisa em cncer de tireide, desenvolvida no servio de Endocrinologia do HUCFF, j aprovada pelo Comit de tica.

IV - Anlise estatstica A associao entre as diferentes variveis clnicas; scio-demogrficas e teraputicas e a presena ou no de doena em atividade foram investigadas utilizando-se o teste Mann-Whitney para as medidas contnuas e o teste quiquadrado para as propores. Foram calculados tambm os risco relativos com seus respectivos intervalos de confiana para estas variveis categricas. lvi

A comparao entre os grupos com ou sem presena de anticorpo antitireoglobulina foram tambm investigadas utilizando-se o teste Mann-Whitney para as medidas contnuas e o teste qui-quadrado e o risco relativo para as propores. Essas anlises foram estratificadas por presena ou no de doena em atividade. Para a anlise das alteraes dos nveis de tireoglobulina durante o acompanhamento desses pacientes foi calculado a modificao destes nveis (tireoglobulina inicial menos tireoglobulina final) e investigada a relao entre essa modificao e as variveis clnicas; scio-demogrficas e teraputicas atravs do teste de Mann-Whitney no caso de variveis categricas dicotmicas e coeficiente de correlao de Spearman no caso de variveis contnuas. Posteriormente para minimizar a presena de grande variao na modificao dos nveis de tireoglobulina optou-se por realizar a categorizao dessa modificao atravs da diviso em quartis de modificao. E, investigamos a relao desses quartis com as variveis categricas atravs do teste qui-quadrado e com as variveis contnuas atravs do teste de Kruskal-Wallis.

lvii

RESULTADOS

Com o objetivo de determinar em nosso estudo se o Ac anti-Tg comportouse como um marcador de doena, analisamos os resultados finais ao trmino do acompanhamento dos pacientes que apresentavam ou no anticorpo. Esses resultados foram baseados no exame clnico, nveis de Tg srica, PCI, USG cervical e outros exames (TC de trax, cintilografia ssea) e foram os seguintes: Remisso: paciente livre de doena. Recidiva (local): paciente a princpio livre de doena que aps um perodo passa a ter indcios de doena em linfonodos (local). Persistncia: paciente que nunca deixou de ter doena. Metstase: paciente que desenvolve ao longo do acompanhamento doena distncia. bito: morte ocasionada pelo tumor. Procuramos tambm avaliar se a positividade do Ac anti-Tg implicou em um prognstico pior ou de maior mortalidade. Por fim, avaliamos ainda se a positividade do anticorpo interferiu com a habilidade da Tg em detectar doena. Os dados finais esto no Anexo 3. A taxa de sobrevida, o nmero de recidivas locais e distncia, a necessidade de re-operaes e doses adicionais de comparao entre os dois grupos. No nosso estudo a prevalncia dos Ac anti-Tg foi de 14,4%. A taxa de sobrevida dos pacientes com anticorpo negativo foi de 96,10% aps um perodo de acompanhamento de 58,51 47,30 meses. No grupo com lviii131

I foram determinantes na

anticorpo positivo, a taxa de sobrevida foi de 100% aps um perodo de 57,38 26,95 meses. A taxa de remisso nos pacientes com anticorpo negativo foi de 59,7%, de persistncia 19,5%, de recidiva 3,9%, de metstase 13% e de bito 3,9%. Nos pacientes com anticorpo positivo as taxas foram as seguintes: de remisso 38,5%, de persistncia 30,8%, de recidiva 15,4% , de metstase 15,4%, sem nenhum bito (p= 0,313).

Grfico 4- Estgio final de doena nos dois grupos.Ac anti-Tg neg Ac anti-Tg pos

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%Remisso

59,70%

38,50% 30,80% 15,40% 3,90%Recidiva Persistncia Metstase

19,50%

13% 15,40% 3,90%bito

0

O risco relativo dos pacientes com Ac anti-Tg positivo de no entrarem em remisso foi de 1,24 vezes (0,71; 2,18) maior em relao aos pacientes com Ac anti-Tg negativo. Isto no foi estatisticamente significativo.

lix

Se agruparmos os pacientes que apresentaram persistncia ou recidiva em um grupo nico, e compararmos com os que evoluram em remisso, poderemos observar que houve alguma diferena em relao presena ou no do anticorpo. Constatamos ento, que a taxa de remisso nos pacientes com anticorpo negativo foi de 71,9%, enquanto nos pacientes com anticorpo positivo de 45,5%. Do mesmo modo, a taxa de persistncia ou recidiva tumorais foi de 28,1% nos pacientes com anticorpo negativo e de 54,5% naqueles que tinham anticorpo positivo (p = 0,083).

Grfico 5 Remisso X doena persistente ou recidiva nos dois grupos

Ac anti-Tg neg

Ac anti-Tg pos

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% Remisso Persitncia ou recidiva

71,90%54,50%

45,50% 28,10%

* p= 0,083

lx

Quando consideramos sexo e estgio final de doena, observamos que no houve diferena estatistica ou clinicamente significativa entre os pacientes com e sem anticorpo. No grupo de pacientes com Ac anti-Tg negativo, a taxa de remisso dos que no re-operaram foi de 67,30% e naqueles que re-operaram foi de 44%. Ao avaliarmos doena presente ou bito, os pacientes que no re-operaram tiveram uma taxa de 32,7% e os que re-operaram de 56% (p =0,051). Nos pacientes com Ac anti-Tg positivo a taxa de remisso nos pacientes que no re-operaram foi de 44,44% e naqueles que re-operaram foi de 25%. Quanto doena presente ou bito nos pacientes que no re-operaram, a taxa foi de 55,6% e para aqueles que re-operaram de 75% (p= 0,506). No houve diferena estatisticamente significativa entre os dois grupos e estgio final de doena com relao a percentual de re-operaes. No entanto os pacientes re-operados com anticorpo negativo tiveram 1,71 vez mais (1,02; 2,89) risco de no entrarem em remisso em relao queles que no re-operaram. A anlise de risco relativo no pode ser realizada no grupo com anticorpo positivo, em virtude do nmero de pacientes (n=13).

lxi

Tabela 6- Estgio final de doena x re-operao nos dois grupos.

Tg Ab negativo

reoperao

no reoperou reoperou

N % N % N %

remisso 35 67,3% 11 44,0% 46 59,7% 4 44,4% 1 25,0% 5 38,5%

doena presente ou bito pela doena 17 32,7% 14 56,0% 31 40,3% 5 55,6% 3 75,0% 8 61,5%

Total 52 100,0% 25 100,0% 77 100,0% 9 100,0% 4 100,0% 13 100,0%

Total Tg Ab positivo reoperao no reoperou reoperou Total

N % N % N %

Grfico 6- Remisso X Re-operao nos dois grupos.Ac anti-Tg neg Ac anti-Tg pos

70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% No re-operados Re-operados 25,00% 44,40% 44,00% 67,30%

lxii

Tabela 7- Estgio final de doena X linfonodos acometidos nos dois grupos.

Tg Ab negativo

acometimento local

sem acometimento de linfonodos com acometimento de linfonodos

N % N % N %

remisso 35 72,9% 8 32,0% 43 58,9% 3 42,9% 2 33,3% 5 38,5%

doena presente ou bito pela doena 13 27,1% 17 68,0% 30 41,1% 4 57,1% 4 66,7% 8 61,5%

Total 48 100,0% 25 100,0% 73 100,0% 7 100,0% 6 100,0% 13 100,0%

Total Tg Ab positivo acometimento local sem acometimento de linfonodos com acometimento de linfonodos Total

N % N % N %

Ao cruzar os dados de acometimento ou no de linfonodos ao diagnstico nos pacientes sem anticorpo, vemos que os pacientes que no apresentam acometimento de linfonodos tiveram taxa de remisso de 72,9% e de doena ou bito de 27,1% e naqueles com acometimento de linfonodos, a taxa de remisso foi de 32% e de doena ou bito de 68% (p = 0,001). Se esta mesma anlise for feita no grupo com anticorpo positivo, veremos que nos pacientes que no tinham acometimento de linfonodos ao diagnstico, 42,9% evoluram com remisso e 57,1% com doena ou bito. Por outro lado, os que apresentavam acometimento ganglionar, 33,3% entraram em remisso e 66,7% evoluram com doena ou bito (p =0,725).

lxiii

No houve diferena estatisticamente ou clinicamente significativa entre os grupos com e sem anticorpo, em relao ao comprometimento de linfonodos. Entretanto, nos pacientes com anticorpo negativo, o comprometimento de linfonodos ao diagnstico, determinou um risco 2,51 vezes (1,47; 4,29) maior de no entrar em remisso.

Grfico 7- Taxa de remisso X acometimento ganglionar (N) nos dois grupos.Ac anti-Tg negativo Ac anti-tg positivo

80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

72,91%

42,86% 32,00% 33,33%

No

N1

N0: Sem acometimento de linfonodos; N1: Acometimento de linfonodos.

A taxa de remisso alcanada nos pacientes com anticorpo negativo e sem metstase distncia ao diagnstico foi de 62% e naqueles com metstase distncia foi de 33,3%. Se avaliarmos a presena de doena ou bito ao final do acompanhamento, os pacientes sem metstase distncia tiveram taxa de 38,0% e nos com metstase de 66,7% (p =0,170).

lxiv

Os pacientes com Ac anti-Tg positivo no tiveram metstases distncia e 38,5% entraram em remisso e 61,5% evoluram com doena presente ou bito.

Tabela 8- Estgio final de doena X metstase ao diagnstico (dois grupos).

remisso Tg Ab negativo mettase a distncia sem mettase com metstase Total Tg Ab positivo mettase a distncia sem mettase com metstase Total N % N % N % N % N % N % 5 38,5% 44 62,0% 2 33,3% 46 59,7% 5 38,5%

doena presente ou bito pela doena 27 38,0% 4 66,7% 31 40,3% 8 61,5%

Total 71 100,0% 6 100,0% 77 100,0% 13 100,0%

8 61,5%

13 100,0%

Ao analisar tipo de cirurgia entre os dois grupos, podemos observar que nos pacientes com Ac anti-Tg negativo que realizaram T/EG (tireoidectomia total (ou quase total) com ou sem EG), 60% entraram em remisso e 40% evoluram com doena presente ou bito. Nos que fizeram outros tipos de cirurgia (tireoidectomia subtotal (TST), TST + EG (tireoidectomia subtotal com esvaziamento ganglionar) e tireoidectomia parcial (TP)) a remisso foi de 59,4% e a taxa de doena presente ou bito foi de 40,6% (p= 0,956).

lxv

Nos pacientes com anticorpo positivo, que se submeteram a T/EG, 30% evoluram com remisso e 70% com doena presente ou bito. Nos que realizaram outras cirurgias, 66,7% evoluram com remisso e 33,3% com doena presente ou bito (p= 0,252). A positividade do Ac anti-Tg aumenta o risco relativo de ser submetido a tireoidectomia total, em 1,32 vez mais (0,93; 1,87) em relao ao grupo com anticorpo negativo. Isto no foi considerado estatisticamente significativo.

Tabela 9- Tipo de cirurgia X estgio final de doena nos dois grupos.

Remisso Tg Ab negativo Tipos de cirurgia tireoidectomia total/TNT comN ou sem esvaziamento % ganglionar outras cirurgias Total Tg Ab positivo Tipos de cirurgia tireoidectomia total com ou sem esvaziamento ganglionar outras cirurgias Total N % N % N % N % N % 27 60,0% 19 59,4% 46 59,7% 3 30,0% 2 66,7% 5 38,5%

doena presente ou bito pela doena 18 40,0% 13 40,6% 31 40,3% 7 70,0% 1 33,3% 8 61,5%

Total 45 100,0% 32 100,0% 77 100,0% 10 100,0% 3 100,0% 13 100,0%

Para atender ao objetivo secundrio deste trabalho de analisar as alteraes dos nveis de tireoglobulina durante o acompanhamento dos pacientes, foi realizado um clculo da modificao destes nveis, isto , o delta da Tg srica lxvi

(tireoglobulina inicial menos a tireoglobulina final) e investigada a relao entre essa modificao e a evoluo clnica. Esta anlise mostrou que quanto maior era o valor de Tg antes da dose teraputica ou ablativa, maior era o delta da Tg , com coeficiente de correlao de 0,696 (p 0,001). Isto quer dizer que, quanto maior eram os valores de Tg srica antes da administrao do radioiodo maior era o delta de reduo da mesma. Posteriormente para minimizar a presena de grande variao na modificao dos nveis de tireoglobulina optou-se por realizar a categorizao dessa modificao atravs da diviso em quartis de modificao. O primeiro quartil foi o nico que apresentou aumento do delta da Tg, variando de uma reduo de 0,10 ng/ml a um aumento de 1763 ng/ml, com mdia de aumento de 163,65 ng/ml. O segundo, terceiro e quarto quartis foram

graduados de acordo com a reduo deste delta. No segundo quartil a reduo foi de 0,20 a 4,30 ng/ml, com mdia de reduo de 1,40 ng/ml. No terceiro quartil a reduo do delta da Tg foi de 4,60 a 41,20 ng/ml, com mdia de reduo de 19,13 ng/ml. O quarto quartil apresentou a maior reduo do delta de Tg dentre os trs, porque j partia de valores de Tg muito elevados, com reduo do delta da Tg srica de 49,10 a 2949,0 ng/ml, com mdia de 561,53 ng/ml (p= 0,001). O

primeiro e o quarto quartis foram ento os de pior prognstico. Se fizermos uma anlise entre modificao dos quartis e presena ou ausncia de Ac anti-Tg, veremos que o percentual entre os quartis foi semelhante nos dois grupos Isto , no houve diferena em relao positividade ou no do anticorpo (p= 0,113).

lxvii

Grfico 8 Quartis de variao da Tg X anticorpo anti-Tg50

40

30

20 Percentual de casos

A10 Tg Ab negativo 0r te ro ei im pr o nd gu se iss M g in to ar qu ti ar qu i ro ce ti ar qu

Tg Ab positivo

ti ar qu

quartis de variao na dosagem da tireoglobulina

Tabela 10- Quartis de variao da Tg X anti-Tg

ar qu til

l

l

l

primeiro quartil Tg Ab negativo N percentual Tg Ab positivo N percentual Total N percentual 12 24,0% 3 27,3% 15 24,6%

segundo quartil 12 24,0% 3 27,3% 15 24,6%

terceiro quartil 16 32,0%

quarto quartil 10 20,0% 5 45,5%

Total 50 100,0% 11 100,0% 61 100,0%

16 26,2%

15 24,6%

lxviii

Alm da presena ou no do Ac anti-Tg, a idade ao diagnstico (p= 0,471), o intervalo entre a cirurgia e a dose teraputica (p= 0,401) e o intervalo entre a ltima dose teraputica e a avaliao final (p= 0,362) no foram estatisticamente significativos na graduao dos quartis. A anlise da dose total de radioiodo administrada, nos mostra que no primeiro quartil a dose total variou de 47 a 850 mCi, com mdia de 265,67 mCi. A mesma anlise no quarto quartil mostra que a dose total variou de 100 a 660 mCi, com mdia de 336,67 mCi. Estes dados s confirmam o que j havia sido dito em relao ao delta. O primeiro e o quarto quartis foram os de pior prognstico, e por isso necessitaram de doses totais maiores, para controlar a doena (p= 0,003). O mesmo raciocnio se aplica para o nmero de doses, que variou de 1 a 5 doses no primeiro e quarto quartis, sendo menor no segundo e terceiro quartis (p= 0,007).

Tabela 11- Dosagem de Tg ao final do acompanhamento x estgio finaldosagem de tireoglobulina final doena atual dicotomizada remisso Tg Ab negativo Tg Ab positivo Total doena presente ou bito pela doena Tg Ab negativo Tg Ab positivo Total N % N % N % N % N % N % normal 29 90,6% 3 100,0% 32 91,4% 3 12,0% 3 37,5% 6 18,2% 3 8,6% 22 88,0% 5 62,5% 27 81,8% aumentada 3 9,4% Total 32 100,0% 3 100,0% 35 100,0% 25 100,0% 8 100,0% 33 100,0%

lxix

Ao final do acompanhamento, os pacientes em remisso e com anticorpo negativo, apresentavam Tg srica ideal, isto , < 1 ng/dl com TSH suprimido ou < 2 ng/dl em hipotireoidismo, em vinte e nove pacientes (90,6%). Somente trs pacientes (9,4%) apresentaram Tg elevada (tabela 11). Nos pacientes em remisso e com Ac anti-Tg positivo, todos os trs pacientes tinham Tg em valores ideais (p= 0,579). Na avaliao final dos pacientes com doena ou bito e anticorpo negativo, a Tg srica estava em valores ideais em trs pacientes (12%) e aumentada em 22 indivduos (88%). Nos pacientes com anticorpo positivo, trs pacientes (37,5%) tinham Tg em valores ideais e cinco (62,5%) tinham Tg alterada (p= 0,104)

Grfico 9- Mdia da Tg ao final do acompanhamento.ng/ml 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0,48 204,4 0,06 Ac anti-Tg pos 1394,5Remisso Doena ou bito

Ac anti-Tg neg

anti-Tg neg: anticorpo anti-tireoglobulina negativo; anti-Tg pos: anticorpo antitireoglobulina positivo.

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No grupo de paciente em remisso, a mdia da Tg ao final do acompanhamento foi de 0,48 0,57 ng/dl com anticorpo negativo e de 0,06 0,57 ng/dl para os com anticorpo positivo de (p= 0,025). Para o grupo de paciente com doena, a mdia da Tg foi de 204,49 597,21 ng/dl com anticorpo negativo e de 1394 3148,75 ng/dl