2018

ADVANCING THE KNOWLEDGEof CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS

BOLSA DEINVESTIGAÇÃO

PROJETOBIOMARCADORES DE TROMBOSE COMO PREDITORES DE RISCO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO EM DOENTES ONCOLÓGICOS

INTRODUÇÃOO Tromboembolismo venoso (TEV), seja a sua apresentação sob a forma de trombose venosa profunda (TVP) ou de embolia pulmonar (EP), é uma complicação frequente nos doentes com neoplasia, sendo o seu diagnóstico realizado em cerca de 4 a 20% dos doentes oncológicos durante o curso da doença1,2. O TEV é um fator prognóstico independente de mortalidade, sendoa segunda causa de morte nestes doentes1,3,4. É responsável por uma elevada morbilidade dada a necessidade frequente de hospitalização, risco de recorrência, assim como possibilidade de complicações hemorrágicas após anticoagulação, tendo um impacto muito negativo na qualidade de vida destes doentes, já por si fragilizados5. As recomendações internacionais não são favoráveis à tromboprofilaxia do doente oncológico em ambulatório por rotina6,7. Vários estudos mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas apresenta benefício e diminui o risco de TEV8,9, mas aumenta o risco hemorrágico, além do desconforto causado pela injeção subcutânea diária10. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado com Dalteparina mostrou que a tromboprofilaxia no doente oncológico classificado como de elevado risco pelo score de Khorana associa-se a uma diminuição não significativa do risco de TEV, aumentando o risco de hemorragias clinicamente relevantes11. Todos os estudos reforçam a importância da otimização da seleção dos doentes de alto risco com benefício em iniciar tromboprofilaxia.

JUSTIFICAÇÃO RACIONAL DO PROJETOApesar do TEV ser prevenível através da anticoagulação profilática, continua a ser um desafio a estratificação destes doentes em grupos de baixo e alto risco de TEV. Para selecionar os doentes que podem beneficiar de tromboprofilaxia foram desenvolvidas, ao longo dos anos, várias ferramentas de estratificação de risco que combinam parâmetros clínicos e biomarcadores. A ferramenta mais extensamente validada e a única recomendada pelas guidelines é o score de Khorana, que combina o tipo de tumor, quimioterapia (QT), elementos do hemograma e índice de massa corporal (IMC)12. Contudo, apresenta um baixo valor preditivo positivo. Recentemente os quatro scores de risco existentes foram comparados num estudo multicêntrico e todos mostraram um fraco valor preditivo13. Neste estudo o score Vienna Cancer and Thrombosis Study, que combina dois biomarcadores (D-dímeros e P-selectina) com os parâmetros do modelo de Khorana, assim como o score PROTECHT (que inclui o tipo de QT) foram capazes de identificar doentes de alto risco quando usados de forma dicotómica. Recentemente, outro modelo preditivo foi publicado (ONKOTEV), mas ainda carece de validação14.

O doente oncológico apresenta um estado de hipercoagulabilidade, quer seja pela imobilização, comorbilidades, tratamentos antineoplásicos ou pela doença. As células tumorais são capazes de ativar a cascata de coagulação direta ou indiretamente, através da libertação de fatores pró-coagulantes, levando à geração de trombina e subsequente formação de fibrina. Como a geração de trombina tem um papel central na cascata de coagulação, a sua quantificação oferece um método potencialmente promissor para avaliação do perfil trombótico do doente15. Em doentes não oncológicos vários estudos demonstram o valor preditivo do teste de geração de trombina para o diagnóstico de TEV nas suas formas inaugural ou recidivante16,17. Em doentes com neoplasia, elevados níveis de trombina estão independentemente associados com o aumento de risco de TEV (2x superior comparativamente com doentes com baixos níveis)18. No entanto, são necessários mais estudos para determinar a potencialidade do uso deste teste na prática clinica como fator preditivo individual. Este teste começou recentemente a ser comercializado em Portugal, estando disponível apenas num centro. Por conseguinte, este estudo pretende responder à necessidade crescente do desenvolvimento de um modelo de risco abrangente e adaptado à realidade portuguesa tendo em conta também a diversidade de tratamentos anti-tumorais disponíveis (terapêuticas alvo e imunoterapia).

OBJETIVOS . Avaliar a utilidade da incorporação de biomarcadores de trombose (D-dímeros e geração de trombina), no modelo de Khorana, para a estratificação de risco de TEV no doente oncológico em ambulatório; . Determinar a potencialidade deste novo score na estratificação de doentes oncológicos em grupos de alto e baixo risco de TEV, de forma a identificar os doentes que beneficiam de tromboprofilaxia primária; . Determinar a aplicabilidade do teste de geração de trombina como fator independente na estratificação de risco de TEV na população oncológica em estudo; . Determinar o valor preditivo dos D-dímeros na população oncológica em estudo (discriminação alto versus baixo risco).

DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO

TIPO DE ESTUDO: Estudo observacional prospetivo

AMOSTRA: Assumindo uma incidência média de TEV a 6 meses de 6-10%, e utilizando o critério de um número mínimo de 10 eventos por preditor, será necessário recrutar 450 doentes para a construção de um modelo de risco que inclui 5 preditores de base (score de Khorana). O número médio de primeiras consultas de Oncologia Médica/Hematologia Clinica foi de 145 por mês no ano

de 2017. Tendo em conta que nem todos estes doentes serão elegíveis para o estudo, com o tempo de follow-up previsto de 6 meses, e o tempo máximo estipulado pela bolsa de investigação do GESCAT para a execução do projeto de 1 ano, prevê-se atingir um recrutamento de 200 doentes em 3 meses, que permitirá a derivação do modelo preditivo para posterior validação.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Doentes com idade superior a 18 anos e diagnóstico de neoplasia, proposto para início de tratamento médico anti-tumoral, com seguimento em consulta de Oncologia Médica/Hematologia Clínica no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho (CHVNG/E).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Hemorragia major nos últimos 3 meses. Doentes sob terapêutica anticoagulante ao diagnóstico. Grávidas ou a amamentar. Doentes previamente sujeitos a transplante de medula óssea. Inacessibilidade aos resultados dos biomarcadores ou dos outros elementos previstos no score de Khorana.

OUTCOMES: O outcome primário é a ocorrência de TEV (TVP ou EP), sintomático ou incidental, confirmado por Ecodoppler vascular, Angiotomografia do toráx e/ou Cintigrafia de ventilação/perfusão num período de 6 meses após a inclusão no estudo. Durante este mesmo período serão registados todos os eventos hemorrágicos major.

COLHEITA DE DADOS: Acesso ao processo clínico eletrónico dos doentes incluídos no estudo através da aplicação informática SClínico®. Reavaliação não presencial aos 6 meses após inclusão no estudo para registo dos eventos de TEV. Não será efetuado screening de rotina para diagnóstico de TEV. Serão considerados os episódios sintomáticos e incidentais documentados no processo clinico e exames complementares de diagnóstico.

ANÁLISE LABORATORIAL: As amostras de sangue serão preparadas de acordo com as instruções do fabricante, e armazenadas a -80ºC até ao momento da análise. A geração de trombina será medida com recurso ao kit comercial STG®-Tromboscreen kit (Stago). Os D-dímeros serão quantificados recorrendo ao STA LIATEST® D- DI PLUS (Stago).

ANÁLISE ESTATÍSTICA: De acordo com o score de Khorana previamente validado, são atribuídos 2 pontos a neoplasias consideradas de muito alto risco (estômago e pâncreas); 1 ponto a neoplasias de alto risco (pulmão, linfoma, bexiga, ginecológico, testicular); 1 ponto se plaquetas ≥350x109/L; 1 ponto se leucócitos ≥11x109/L; 1 ponto se hemoglobina <10 g/dL ou se sob tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese; e 1 ponto se IMC ≥35 kg/m2. Será ainda atribuído 1 ponto se D-dímeros ≥1.44 μg/mL19 e 1 ponto se pico de

trombina ≥611nM18 Os valores de cut-o� para D-dímeros e pico de trombina considerados estão de acordo com estudos prévios18,19. Serão também validados os valores preditivos de D-dímeros e pico de trombina para a população em estudo e determinado o percentil 75 da população. Análises de Kaplan-Meier serão usadas para comparar sobrevivência livre de trombose entre grupos de baixo e alto risco de TEV e teste de Log-rank para detetar diferenças estatisticamente significativas entre grupos.

DESCRIÇÃO DOS MEIOS NECESSÁRIOS E ORÇAMENTOOs dados relativos ao doente, nomeadamente o tipo de tumor (diagnóstico histológico), IMC e estudo analítico, serão recolhidos e registados no processo clínico eletrónico pelo médico assistente na primeira consulta de Oncologia médica/Hematologia clínica. O consentimento informado será obtido e assinado e proceder-se-á à colheita das amostras de sangue necessárias para a realização do hemograma, quantificação de D-dímeros e teste de geração de trombina. A realização de hemograma faz parte da rotina pré-tratamento destes doentes, sem custos acrescidos ao projeto. A quantificação dos D-dímeros e ao teste de geração de trombina, será da responsabilidade do Serviço de Imunohemoterapia. O custo médio previsto por doente para a análise dos biomarcadores de trombose é de 25€, o que perfaz um total para execução do projeto de 5000€.

CALENDARIZAÇÃO E PLANEAMENTO DO PROJECTO

AUTORES

Responsável projeto:David FerreiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Assistente

Investigadores principais:Sara LopesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 2º anoJoana MarinhoM.D., PhD., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano

Co-investigadores:Henrique CoelhoM.D., Serviço de Hematologia do CHVNG/E, AssistenteTelma CostaM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, AssistenteJoana MarquesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 5º anoÍsis Legath AlonsoM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 3º anoInês LeãoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano;Lúcia VieiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 1º anoEma NetoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 1º anoFilipa AzevedoServiço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Técnica Superior de Análises Clínicas e Saúde Pública

BIBLIOGRAFIA1. Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119:648-55.2. Wun T, et al. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.3. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal Thromb Haemost 2007;5:632-4.4. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125:490-3.5. Lloyd AJ, et al. What Impact Does Venous Thromboembolism and Bleeding Have on Cancer Patients' Quality of Life? Value Health 2018;21:449-55.6. Mandala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85-92.7. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2018. 2018, at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.)8. Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD008500.9. Agnelli G, et al. Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer. New England Journal of Medicine 2012;366:601-9.10. Barni S, et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and e�ect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9:179.11. Khorana AA, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial. Thromb Res 2017;151:89-95.12. AA K, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.13. van Es N, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.14. Cella CA, et al. Preventing Venous Thromboembolism in Ambulatory Cancer Patients: The ONKOTEV Study. Oncologist 2017;22:601-8.15. Duarte RCF, et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39:259-65.16. Lutsey PL, et al. Peak thrombin generation and subsequent venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) study. J Thromb Haemost 2009;7:1639-48.17. Eichinger S, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008;54:2042-8.18. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.19. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.

PROJETOBIOMARCADORES DE TROMBOSE COMO PREDITORES DE RISCO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO EM DOENTES ONCOLÓGICOS

INTRODUÇÃOO Tromboembolismo venoso (TEV), seja a sua apresentação sob a forma de trombose venosa profunda (TVP) ou de embolia pulmonar (EP), é uma complicação frequente nos doentes com neoplasia, sendo o seu diagnóstico realizado em cerca de 4 a 20% dos doentes oncológicos durante o curso da doença1,2. O TEV é um fator prognóstico independente de mortalidade, sendoa segunda causa de morte nestes doentes1,3,4. É responsável por uma elevada morbilidade dada a necessidade frequente de hospitalização, risco de recorrência, assim como possibilidade de complicações hemorrágicas após anticoagulação, tendo um impacto muito negativo na qualidade de vida destes doentes, já por si fragilizados5. As recomendações internacionais não são favoráveis à tromboprofilaxia do doente oncológico em ambulatório por rotina6,7. Vários estudos mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas apresenta benefício e diminui o risco de TEV8,9, mas aumenta o risco hemorrágico, além do desconforto causado pela injeção subcutânea diária10. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado com Dalteparina mostrou que a tromboprofilaxia no doente oncológico classificado como de elevado risco pelo score de Khorana associa-se a uma diminuição não significativa do risco de TEV, aumentando o risco de hemorragias clinicamente relevantes11. Todos os estudos reforçam a importância da otimização da seleção dos doentes de alto risco com benefício em iniciar tromboprofilaxia.

JUSTIFICAÇÃO RACIONAL DO PROJETOApesar do TEV ser prevenível através da anticoagulação profilática, continua a ser um desafio a estratificação destes doentes em grupos de baixo e alto risco de TEV. Para selecionar os doentes que podem beneficiar de tromboprofilaxia foram desenvolvidas, ao longo dos anos, várias ferramentas de estratificação de risco que combinam parâmetros clínicos e biomarcadores. A ferramenta mais extensamente validada e a única recomendada pelas guidelines é o score de Khorana, que combina o tipo de tumor, quimioterapia (QT), elementos do hemograma e índice de massa corporal (IMC)12. Contudo, apresenta um baixo valor preditivo positivo. Recentemente os quatro scores de risco existentes foram comparados num estudo multicêntrico e todos mostraram um fraco valor preditivo13. Neste estudo o score Vienna Cancer and Thrombosis Study, que combina dois biomarcadores (D-dímeros e P-selectina) com os parâmetros do modelo de Khorana, assim como o score PROTECHT (que inclui o tipo de QT) foram capazes de identificar doentes de alto risco quando usados de forma dicotómica. Recentemente, outro modelo preditivo foi publicado (ONKOTEV), mas ainda carece de validação14.

2018

ADVANCING THE KNOWLEDGEof CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS

BOLSA DEINVESTIGAÇÃO

O doente oncológico apresenta um estado de hipercoagulabilidade, quer seja pela imobilização, comorbilidades, tratamentos antineoplásicos ou pela doença. As células tumorais são capazes de ativar a cascata de coagulação direta ou indiretamente, através da libertação de fatores pró-coagulantes, levando à geração de trombina e subsequente formação de fibrina. Como a geração de trombina tem um papel central na cascata de coagulação, a sua quantificação oferece um método potencialmente promissor para avaliação do perfil trombótico do doente15. Em doentes não oncológicos vários estudos demonstram o valor preditivo do teste de geração de trombina para o diagnóstico de TEV nas suas formas inaugural ou recidivante16,17. Em doentes com neoplasia, elevados níveis de trombina estão independentemente associados com o aumento de risco de TEV (2x superior comparativamente com doentes com baixos níveis)18. No entanto, são necessários mais estudos para determinar a potencialidade do uso deste teste na prática clinica como fator preditivo individual. Este teste começou recentemente a ser comercializado em Portugal, estando disponível apenas num centro. Por conseguinte, este estudo pretende responder à necessidade crescente do desenvolvimento de um modelo de risco abrangente e adaptado à realidade portuguesa tendo em conta também a diversidade de tratamentos anti-tumorais disponíveis (terapêuticas alvo e imunoterapia).

OBJETIVOS . Avaliar a utilidade da incorporação de biomarcadores de trombose (D-dímeros e geração de trombina), no modelo de Khorana, para a estratificação de risco de TEV no doente oncológico em ambulatório; . Determinar a potencialidade deste novo score na estratificação de doentes oncológicos em grupos de alto e baixo risco de TEV, de forma a identificar os doentes que beneficiam de tromboprofilaxia primária; . Determinar a aplicabilidade do teste de geração de trombina como fator independente na estratificação de risco de TEV na população oncológica em estudo; . Determinar o valor preditivo dos D-dímeros na população oncológica em estudo (discriminação alto versus baixo risco).

DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO

TIPO DE ESTUDO: Estudo observacional prospetivo

AMOSTRA: Assumindo uma incidência média de TEV a 6 meses de 6-10%, e utilizando o critério de um número mínimo de 10 eventos por preditor, será necessário recrutar 450 doentes para a construção de um modelo de risco que inclui 5 preditores de base (score de Khorana). O número médio de primeiras consultas de Oncologia Médica/Hematologia Clinica foi de 145 por mês no ano

de 2017. Tendo em conta que nem todos estes doentes serão elegíveis para o estudo, com o tempo de follow-up previsto de 6 meses, e o tempo máximo estipulado pela bolsa de investigação do GESCAT para a execução do projeto de 1 ano, prevê-se atingir um recrutamento de 200 doentes em 3 meses, que permitirá a derivação do modelo preditivo para posterior validação.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Doentes com idade superior a 18 anos e diagnóstico de neoplasia, proposto para início de tratamento médico anti-tumoral, com seguimento em consulta de Oncologia Médica/Hematologia Clínica no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho (CHVNG/E).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Hemorragia major nos últimos 3 meses. Doentes sob terapêutica anticoagulante ao diagnóstico. Grávidas ou a amamentar. Doentes previamente sujeitos a transplante de medula óssea. Inacessibilidade aos resultados dos biomarcadores ou dos outros elementos previstos no score de Khorana.

OUTCOMES: O outcome primário é a ocorrência de TEV (TVP ou EP), sintomático ou incidental, confirmado por Ecodoppler vascular, Angiotomografia do toráx e/ou Cintigrafia de ventilação/perfusão num período de 6 meses após a inclusão no estudo. Durante este mesmo período serão registados todos os eventos hemorrágicos major.

COLHEITA DE DADOS: Acesso ao processo clínico eletrónico dos doentes incluídos no estudo através da aplicação informática SClínico®. Reavaliação não presencial aos 6 meses após inclusão no estudo para registo dos eventos de TEV. Não será efetuado screening de rotina para diagnóstico de TEV. Serão considerados os episódios sintomáticos e incidentais documentados no processo clinico e exames complementares de diagnóstico.

ANÁLISE LABORATORIAL: As amostras de sangue serão preparadas de acordo com as instruções do fabricante, e armazenadas a -80ºC até ao momento da análise. A geração de trombina será medida com recurso ao kit comercial STG®-Tromboscreen kit (Stago). Os D-dímeros serão quantificados recorrendo ao STA LIATEST® D- DI PLUS (Stago).

ANÁLISE ESTATÍSTICA: De acordo com o score de Khorana previamente validado, são atribuídos 2 pontos a neoplasias consideradas de muito alto risco (estômago e pâncreas); 1 ponto a neoplasias de alto risco (pulmão, linfoma, bexiga, ginecológico, testicular); 1 ponto se plaquetas ≥350x109/L; 1 ponto se leucócitos ≥11x109/L; 1 ponto se hemoglobina <10 g/dL ou se sob tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese; e 1 ponto se IMC ≥35 kg/m2. Será ainda atribuído 1 ponto se D-dímeros ≥1.44 μg/mL19 e 1 ponto se pico de

trombina ≥611nM18 Os valores de cut-o� para D-dímeros e pico de trombina considerados estão de acordo com estudos prévios18,19. Serão também validados os valores preditivos de D-dímeros e pico de trombina para a população em estudo e determinado o percentil 75 da população. Análises de Kaplan-Meier serão usadas para comparar sobrevivência livre de trombose entre grupos de baixo e alto risco de TEV e teste de Log-rank para detetar diferenças estatisticamente significativas entre grupos.

DESCRIÇÃO DOS MEIOS NECESSÁRIOS E ORÇAMENTOOs dados relativos ao doente, nomeadamente o tipo de tumor (diagnóstico histológico), IMC e estudo analítico, serão recolhidos e registados no processo clínico eletrónico pelo médico assistente na primeira consulta de Oncologia médica/Hematologia clínica. O consentimento informado será obtido e assinado e proceder-se-á à colheita das amostras de sangue necessárias para a realização do hemograma, quantificação de D-dímeros e teste de geração de trombina. A realização de hemograma faz parte da rotina pré-tratamento destes doentes, sem custos acrescidos ao projeto. A quantificação dos D-dímeros e ao teste de geração de trombina, será da responsabilidade do Serviço de Imunohemoterapia. O custo médio previsto por doente para a análise dos biomarcadores de trombose é de 25€, o que perfaz um total para execução do projeto de 5000€.

CALENDARIZAÇÃO E PLANEAMENTO DO PROJECTO

AUTORES

Responsável projeto:David FerreiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Assistente

Investigadores principais:Sara LopesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 2º anoJoana MarinhoM.D., PhD., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano

Co-investigadores:Henrique CoelhoM.D., Serviço de Hematologia do CHVNG/E, AssistenteTelma CostaM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, AssistenteJoana MarquesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 5º anoÍsis Legath AlonsoM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 3º anoInês LeãoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano;Lúcia VieiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 1º anoEma NetoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 1º anoFilipa AzevedoServiço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Técnica Superior de Análises Clínicas e Saúde Pública

BIBLIOGRAFIA1. Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119:648-55.2. Wun T, et al. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.3. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal Thromb Haemost 2007;5:632-4.4. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125:490-3.5. Lloyd AJ, et al. What Impact Does Venous Thromboembolism and Bleeding Have on Cancer Patients' Quality of Life? Value Health 2018;21:449-55.6. Mandala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85-92.7. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2018. 2018, at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.)8. Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD008500.9. Agnelli G, et al. Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer. New England Journal of Medicine 2012;366:601-9.10. Barni S, et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and e�ect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9:179.11. Khorana AA, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial. Thromb Res 2017;151:89-95.12. AA K, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.13. van Es N, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.14. Cella CA, et al. Preventing Venous Thromboembolism in Ambulatory Cancer Patients: The ONKOTEV Study. Oncologist 2017;22:601-8.15. Duarte RCF, et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39:259-65.16. Lutsey PL, et al. Peak thrombin generation and subsequent venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) study. J Thromb Haemost 2009;7:1639-48.17. Eichinger S, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008;54:2042-8.18. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.19. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.

PROJETOBIOMARCADORES DE TROMBOSE COMO PREDITORES DE RISCO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO EM DOENTES ONCOLÓGICOS

INTRODUÇÃOO Tromboembolismo venoso (TEV), seja a sua apresentação sob a forma de trombose venosa profunda (TVP) ou de embolia pulmonar (EP), é uma complicação frequente nos doentes com neoplasia, sendo o seu diagnóstico realizado em cerca de 4 a 20% dos doentes oncológicos durante o curso da doença1,2. O TEV é um fator prognóstico independente de mortalidade, sendoa segunda causa de morte nestes doentes1,3,4. É responsável por uma elevada morbilidade dada a necessidade frequente de hospitalização, risco de recorrência, assim como possibilidade de complicações hemorrágicas após anticoagulação, tendo um impacto muito negativo na qualidade de vida destes doentes, já por si fragilizados5. As recomendações internacionais não são favoráveis à tromboprofilaxia do doente oncológico em ambulatório por rotina6,7. Vários estudos mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas apresenta benefício e diminui o risco de TEV8,9, mas aumenta o risco hemorrágico, além do desconforto causado pela injeção subcutânea diária10. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado com Dalteparina mostrou que a tromboprofilaxia no doente oncológico classificado como de elevado risco pelo score de Khorana associa-se a uma diminuição não significativa do risco de TEV, aumentando o risco de hemorragias clinicamente relevantes11. Todos os estudos reforçam a importância da otimização da seleção dos doentes de alto risco com benefício em iniciar tromboprofilaxia.

JUSTIFICAÇÃO RACIONAL DO PROJETOApesar do TEV ser prevenível através da anticoagulação profilática, continua a ser um desafio a estratificação destes doentes em grupos de baixo e alto risco de TEV. Para selecionar os doentes que podem beneficiar de tromboprofilaxia foram desenvolvidas, ao longo dos anos, várias ferramentas de estratificação de risco que combinam parâmetros clínicos e biomarcadores. A ferramenta mais extensamente validada e a única recomendada pelas guidelines é o score de Khorana, que combina o tipo de tumor, quimioterapia (QT), elementos do hemograma e índice de massa corporal (IMC)12. Contudo, apresenta um baixo valor preditivo positivo. Recentemente os quatro scores de risco existentes foram comparados num estudo multicêntrico e todos mostraram um fraco valor preditivo13. Neste estudo o score Vienna Cancer and Thrombosis Study, que combina dois biomarcadores (D-dímeros e P-selectina) com os parâmetros do modelo de Khorana, assim como o score PROTECHT (que inclui o tipo de QT) foram capazes de identificar doentes de alto risco quando usados de forma dicotómica. Recentemente, outro modelo preditivo foi publicado (ONKOTEV), mas ainda carece de validação14.

O doente oncológico apresenta um estado de hipercoagulabilidade, quer seja pela imobilização, comorbilidades, tratamentos antineoplásicos ou pela doença. As células tumorais são capazes de ativar a cascata de coagulação direta ou indiretamente, através da libertação de fatores pró-coagulantes, levando à geração de trombina e subsequente formação de fibrina. Como a geração de trombina tem um papel central na cascata de coagulação, a sua quantificação oferece um método potencialmente promissor para avaliação do perfil trombótico do doente15. Em doentes não oncológicos vários estudos demonstram o valor preditivo do teste de geração de trombina para o diagnóstico de TEV nas suas formas inaugural ou recidivante16,17. Em doentes com neoplasia, elevados níveis de trombina estão independentemente associados com o aumento de risco de TEV (2x superior comparativamente com doentes com baixos níveis)18. No entanto, são necessários mais estudos para determinar a potencialidade do uso deste teste na prática clinica como fator preditivo individual. Este teste começou recentemente a ser comercializado em Portugal, estando disponível apenas num centro. Por conseguinte, este estudo pretende responder à necessidade crescente do desenvolvimento de um modelo de risco abrangente e adaptado à realidade portuguesa tendo em conta também a diversidade de tratamentos anti-tumorais disponíveis (terapêuticas alvo e imunoterapia).

OBJETIVOS . Avaliar a utilidade da incorporação de biomarcadores de trombose (D-dímeros e geração de trombina), no modelo de Khorana, para a estratificação de risco de TEV no doente oncológico em ambulatório; . Determinar a potencialidade deste novo score na estratificação de doentes oncológicos em grupos de alto e baixo risco de TEV, de forma a identificar os doentes que beneficiam de tromboprofilaxia primária; . Determinar a aplicabilidade do teste de geração de trombina como fator independente na estratificação de risco de TEV na população oncológica em estudo; . Determinar o valor preditivo dos D-dímeros na população oncológica em estudo (discriminação alto versus baixo risco).

DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO

TIPO DE ESTUDO: Estudo observacional prospetivo

AMOSTRA: Assumindo uma incidência média de TEV a 6 meses de 6-10%, e utilizando o critério de um número mínimo de 10 eventos por preditor, será necessário recrutar 450 doentes para a construção de um modelo de risco que inclui 5 preditores de base (score de Khorana). O número médio de primeiras consultas de Oncologia Médica/Hematologia Clinica foi de 145 por mês no ano

2018

ADVANCING THE KNOWLEDGEof CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS

BOLSA DEINVESTIGAÇÃO

de 2017. Tendo em conta que nem todos estes doentes serão elegíveis para o estudo, com o tempo de follow-up previsto de 6 meses, e o tempo máximo estipulado pela bolsa de investigação do GESCAT para a execução do projeto de 1 ano, prevê-se atingir um recrutamento de 200 doentes em 3 meses, que permitirá a derivação do modelo preditivo para posterior validação.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Doentes com idade superior a 18 anos e diagnóstico de neoplasia, proposto para início de tratamento médico anti-tumoral, com seguimento em consulta de Oncologia Médica/Hematologia Clínica no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho (CHVNG/E).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Hemorragia major nos últimos 3 meses. Doentes sob terapêutica anticoagulante ao diagnóstico. Grávidas ou a amamentar. Doentes previamente sujeitos a transplante de medula óssea. Inacessibilidade aos resultados dos biomarcadores ou dos outros elementos previstos no score de Khorana.

OUTCOMES: O outcome primário é a ocorrência de TEV (TVP ou EP), sintomático ou incidental, confirmado por Ecodoppler vascular, Angiotomografia do toráx e/ou Cintigrafia de ventilação/perfusão num período de 6 meses após a inclusão no estudo. Durante este mesmo período serão registados todos os eventos hemorrágicos major.

COLHEITA DE DADOS: Acesso ao processo clínico eletrónico dos doentes incluídos no estudo através da aplicação informática SClínico®. Reavaliação não presencial aos 6 meses após inclusão no estudo para registo dos eventos de TEV. Não será efetuado screening de rotina para diagnóstico de TEV. Serão considerados os episódios sintomáticos e incidentais documentados no processo clinico e exames complementares de diagnóstico.

ANÁLISE LABORATORIAL: As amostras de sangue serão preparadas de acordo com as instruções do fabricante, e armazenadas a -80ºC até ao momento da análise. A geração de trombina será medida com recurso ao kit comercial STG®-Tromboscreen kit (Stago). Os D-dímeros serão quantificados recorrendo ao STA LIATEST® D- DI PLUS (Stago).

ANÁLISE ESTATÍSTICA: De acordo com o score de Khorana previamente validado, são atribuídos 2 pontos a neoplasias consideradas de muito alto risco (estômago e pâncreas); 1 ponto a neoplasias de alto risco (pulmão, linfoma, bexiga, ginecológico, testicular); 1 ponto se plaquetas ≥350x109/L; 1 ponto se leucócitos ≥11x109/L; 1 ponto se hemoglobina <10 g/dL ou se sob tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese; e 1 ponto se IMC ≥35 kg/m2. Será ainda atribuído 1 ponto se D-dímeros ≥1.44 μg/mL19 e 1 ponto se pico de

trombina ≥611nM18 Os valores de cut-o� para D-dímeros e pico de trombina considerados estão de acordo com estudos prévios18,19. Serão também validados os valores preditivos de D-dímeros e pico de trombina para a população em estudo e determinado o percentil 75 da população. Análises de Kaplan-Meier serão usadas para comparar sobrevivência livre de trombose entre grupos de baixo e alto risco de TEV e teste de Log-rank para detetar diferenças estatisticamente significativas entre grupos.

DESCRIÇÃO DOS MEIOS NECESSÁRIOS E ORÇAMENTOOs dados relativos ao doente, nomeadamente o tipo de tumor (diagnóstico histológico), IMC e estudo analítico, serão recolhidos e registados no processo clínico eletrónico pelo médico assistente na primeira consulta de Oncologia médica/Hematologia clínica. O consentimento informado será obtido e assinado e proceder-se-á à colheita das amostras de sangue necessárias para a realização do hemograma, quantificação de D-dímeros e teste de geração de trombina. A realização de hemograma faz parte da rotina pré-tratamento destes doentes, sem custos acrescidos ao projeto. A quantificação dos D-dímeros e ao teste de geração de trombina, será da responsabilidade do Serviço de Imunohemoterapia. O custo médio previsto por doente para a análise dos biomarcadores de trombose é de 25€, o que perfaz um total para execução do projeto de 5000€.

CALENDARIZAÇÃO E PLANEAMENTO DO PROJECTO

AUTORES

Responsável projeto:David FerreiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Assistente

Investigadores principais:Sara LopesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 2º anoJoana MarinhoM.D., PhD., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano

Co-investigadores:Henrique CoelhoM.D., Serviço de Hematologia do CHVNG/E, AssistenteTelma CostaM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, AssistenteJoana MarquesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 5º anoÍsis Legath AlonsoM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 3º anoInês LeãoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano;Lúcia VieiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 1º anoEma NetoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 1º anoFilipa AzevedoServiço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Técnica Superior de Análises Clínicas e Saúde Pública

BIBLIOGRAFIA1. Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119:648-55.2. Wun T, et al. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.3. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal Thromb Haemost 2007;5:632-4.4. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125:490-3.5. Lloyd AJ, et al. What Impact Does Venous Thromboembolism and Bleeding Have on Cancer Patients' Quality of Life? Value Health 2018;21:449-55.6. Mandala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85-92.7. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2018. 2018, at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.)8. Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD008500.9. Agnelli G, et al. Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer. New England Journal of Medicine 2012;366:601-9.10. Barni S, et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and e�ect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9:179.11. Khorana AA, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial. Thromb Res 2017;151:89-95.12. AA K, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.13. van Es N, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.14. Cella CA, et al. Preventing Venous Thromboembolism in Ambulatory Cancer Patients: The ONKOTEV Study. Oncologist 2017;22:601-8.15. Duarte RCF, et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39:259-65.16. Lutsey PL, et al. Peak thrombin generation and subsequent venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) study. J Thromb Haemost 2009;7:1639-48.17. Eichinger S, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008;54:2042-8.18. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.19. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.

PROJETOBIOMARCADORES DE TROMBOSE COMO PREDITORES DE RISCO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO EM DOENTES ONCOLÓGICOS

INTRODUÇÃOO Tromboembolismo venoso (TEV), seja a sua apresentação sob a forma de trombose venosa profunda (TVP) ou de embolia pulmonar (EP), é uma complicação frequente nos doentes com neoplasia, sendo o seu diagnóstico realizado em cerca de 4 a 20% dos doentes oncológicos durante o curso da doença1,2. O TEV é um fator prognóstico independente de mortalidade, sendoa segunda causa de morte nestes doentes1,3,4. É responsável por uma elevada morbilidade dada a necessidade frequente de hospitalização, risco de recorrência, assim como possibilidade de complicações hemorrágicas após anticoagulação, tendo um impacto muito negativo na qualidade de vida destes doentes, já por si fragilizados5. As recomendações internacionais não são favoráveis à tromboprofilaxia do doente oncológico em ambulatório por rotina6,7. Vários estudos mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas apresenta benefício e diminui o risco de TEV8,9, mas aumenta o risco hemorrágico, além do desconforto causado pela injeção subcutânea diária10. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado com Dalteparina mostrou que a tromboprofilaxia no doente oncológico classificado como de elevado risco pelo score de Khorana associa-se a uma diminuição não significativa do risco de TEV, aumentando o risco de hemorragias clinicamente relevantes11. Todos os estudos reforçam a importância da otimização da seleção dos doentes de alto risco com benefício em iniciar tromboprofilaxia.

JUSTIFICAÇÃO RACIONAL DO PROJETOApesar do TEV ser prevenível através da anticoagulação profilática, continua a ser um desafio a estratificação destes doentes em grupos de baixo e alto risco de TEV. Para selecionar os doentes que podem beneficiar de tromboprofilaxia foram desenvolvidas, ao longo dos anos, várias ferramentas de estratificação de risco que combinam parâmetros clínicos e biomarcadores. A ferramenta mais extensamente validada e a única recomendada pelas guidelines é o score de Khorana, que combina o tipo de tumor, quimioterapia (QT), elementos do hemograma e índice de massa corporal (IMC)12. Contudo, apresenta um baixo valor preditivo positivo. Recentemente os quatro scores de risco existentes foram comparados num estudo multicêntrico e todos mostraram um fraco valor preditivo13. Neste estudo o score Vienna Cancer and Thrombosis Study, que combina dois biomarcadores (D-dímeros e P-selectina) com os parâmetros do modelo de Khorana, assim como o score PROTECHT (que inclui o tipo de QT) foram capazes de identificar doentes de alto risco quando usados de forma dicotómica. Recentemente, outro modelo preditivo foi publicado (ONKOTEV), mas ainda carece de validação14.

O doente oncológico apresenta um estado de hipercoagulabilidade, quer seja pela imobilização, comorbilidades, tratamentos antineoplásicos ou pela doença. As células tumorais são capazes de ativar a cascata de coagulação direta ou indiretamente, através da libertação de fatores pró-coagulantes, levando à geração de trombina e subsequente formação de fibrina. Como a geração de trombina tem um papel central na cascata de coagulação, a sua quantificação oferece um método potencialmente promissor para avaliação do perfil trombótico do doente15. Em doentes não oncológicos vários estudos demonstram o valor preditivo do teste de geração de trombina para o diagnóstico de TEV nas suas formas inaugural ou recidivante16,17. Em doentes com neoplasia, elevados níveis de trombina estão independentemente associados com o aumento de risco de TEV (2x superior comparativamente com doentes com baixos níveis)18. No entanto, são necessários mais estudos para determinar a potencialidade do uso deste teste na prática clinica como fator preditivo individual. Este teste começou recentemente a ser comercializado em Portugal, estando disponível apenas num centro. Por conseguinte, este estudo pretende responder à necessidade crescente do desenvolvimento de um modelo de risco abrangente e adaptado à realidade portuguesa tendo em conta também a diversidade de tratamentos anti-tumorais disponíveis (terapêuticas alvo e imunoterapia).

OBJETIVOS . Avaliar a utilidade da incorporação de biomarcadores de trombose (D-dímeros e geração de trombina), no modelo de Khorana, para a estratificação de risco de TEV no doente oncológico em ambulatório; . Determinar a potencialidade deste novo score na estratificação de doentes oncológicos em grupos de alto e baixo risco de TEV, de forma a identificar os doentes que beneficiam de tromboprofilaxia primária; . Determinar a aplicabilidade do teste de geração de trombina como fator independente na estratificação de risco de TEV na população oncológica em estudo; . Determinar o valor preditivo dos D-dímeros na população oncológica em estudo (discriminação alto versus baixo risco).

DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO

TIPO DE ESTUDO: Estudo observacional prospetivo

AMOSTRA: Assumindo uma incidência média de TEV a 6 meses de 6-10%, e utilizando o critério de um número mínimo de 10 eventos por preditor, será necessário recrutar 450 doentes para a construção de um modelo de risco que inclui 5 preditores de base (score de Khorana). O número médio de primeiras consultas de Oncologia Médica/Hematologia Clinica foi de 145 por mês no ano

de 2017. Tendo em conta que nem todos estes doentes serão elegíveis para o estudo, com o tempo de follow-up previsto de 6 meses, e o tempo máximo estipulado pela bolsa de investigação do GESCAT para a execução do projeto de 1 ano, prevê-se atingir um recrutamento de 200 doentes em 3 meses, que permitirá a derivação do modelo preditivo para posterior validação.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Doentes com idade superior a 18 anos e diagnóstico de neoplasia, proposto para início de tratamento médico anti-tumoral, com seguimento em consulta de Oncologia Médica/Hematologia Clínica no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho (CHVNG/E).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Hemorragia major nos últimos 3 meses. Doentes sob terapêutica anticoagulante ao diagnóstico. Grávidas ou a amamentar. Doentes previamente sujeitos a transplante de medula óssea. Inacessibilidade aos resultados dos biomarcadores ou dos outros elementos previstos no score de Khorana.

OUTCOMES: O outcome primário é a ocorrência de TEV (TVP ou EP), sintomático ou incidental, confirmado por Ecodoppler vascular, Angiotomografia do toráx e/ou Cintigrafia de ventilação/perfusão num período de 6 meses após a inclusão no estudo. Durante este mesmo período serão registados todos os eventos hemorrágicos major.

COLHEITA DE DADOS: Acesso ao processo clínico eletrónico dos doentes incluídos no estudo através da aplicação informática SClínico®. Reavaliação não presencial aos 6 meses após inclusão no estudo para registo dos eventos de TEV. Não será efetuado screening de rotina para diagnóstico de TEV. Serão considerados os episódios sintomáticos e incidentais documentados no processo clinico e exames complementares de diagnóstico.

ANÁLISE LABORATORIAL: As amostras de sangue serão preparadas de acordo com as instruções do fabricante, e armazenadas a -80ºC até ao momento da análise. A geração de trombina será medida com recurso ao kit comercial STG®-Tromboscreen kit (Stago). Os D-dímeros serão quantificados recorrendo ao STA LIATEST® D- DI PLUS (Stago).

ANÁLISE ESTATÍSTICA: De acordo com o score de Khorana previamente validado, são atribuídos 2 pontos a neoplasias consideradas de muito alto risco (estômago e pâncreas); 1 ponto a neoplasias de alto risco (pulmão, linfoma, bexiga, ginecológico, testicular); 1 ponto se plaquetas ≥350x109/L; 1 ponto se leucócitos ≥11x109/L; 1 ponto se hemoglobina <10 g/dL ou se sob tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese; e 1 ponto se IMC ≥35 kg/m2. Será ainda atribuído 1 ponto se D-dímeros ≥1.44 μg/mL19 e 1 ponto se pico de

2018

ADVANCING THE KNOWLEDGEof CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS

BOLSA DEINVESTIGAÇÃO

trombina ≥611nM18 Os valores de cut-o� para D-dímeros e pico de trombina considerados estão de acordo com estudos prévios18,19. Serão também validados os valores preditivos de D-dímeros e pico de trombina para a população em estudo e determinado o percentil 75 da população. Análises de Kaplan-Meier serão usadas para comparar sobrevivência livre de trombose entre grupos de baixo e alto risco de TEV e teste de Log-rank para detetar diferenças estatisticamente significativas entre grupos.

DESCRIÇÃO DOS MEIOS NECESSÁRIOS E ORÇAMENTOOs dados relativos ao doente, nomeadamente o tipo de tumor (diagnóstico histológico), IMC e estudo analítico, serão recolhidos e registados no processo clínico eletrónico pelo médico assistente na primeira consulta de Oncologia médica/Hematologia clínica. O consentimento informado será obtido e assinado e proceder-se-á à colheita das amostras de sangue necessárias para a realização do hemograma, quantificação de D-dímeros e teste de geração de trombina. A realização de hemograma faz parte da rotina pré-tratamento destes doentes, sem custos acrescidos ao projeto. A quantificação dos D-dímeros e ao teste de geração de trombina, será da responsabilidade do Serviço de Imunohemoterapia. O custo médio previsto por doente para a análise dos biomarcadores de trombose é de 25€, o que perfaz um total para execução do projeto de 5000€.

CALENDARIZAÇÃO E PLANEAMENTO DO PROJECTO

AUTORES

Responsável projeto:David FerreiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Assistente

Investigadores principais:Sara LopesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 2º anoJoana MarinhoM.D., PhD., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano

Co-investigadores:Henrique CoelhoM.D., Serviço de Hematologia do CHVNG/E, AssistenteTelma CostaM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, AssistenteJoana MarquesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 5º anoÍsis Legath AlonsoM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 3º anoInês LeãoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano;Lúcia VieiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 1º anoEma NetoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 1º anoFilipa AzevedoServiço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Técnica Superior de Análises Clínicas e Saúde Pública

BIBLIOGRAFIA1. Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119:648-55.2. Wun T, et al. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.3. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal Thromb Haemost 2007;5:632-4.4. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125:490-3.5. Lloyd AJ, et al. What Impact Does Venous Thromboembolism and Bleeding Have on Cancer Patients' Quality of Life? Value Health 2018;21:449-55.6. Mandala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85-92.7. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2018. 2018, at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.)8. Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD008500.9. Agnelli G, et al. Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer. New England Journal of Medicine 2012;366:601-9.10. Barni S, et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and e�ect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9:179.11. Khorana AA, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial. Thromb Res 2017;151:89-95.12. AA K, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.13. van Es N, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.14. Cella CA, et al. Preventing Venous Thromboembolism in Ambulatory Cancer Patients: The ONKOTEV Study. Oncologist 2017;22:601-8.15. Duarte RCF, et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39:259-65.16. Lutsey PL, et al. Peak thrombin generation and subsequent venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) study. J Thromb Haemost 2009;7:1639-48.17. Eichinger S, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008;54:2042-8.18. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.19. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.

PROJETOBIOMARCADORES DE TROMBOSE COMO PREDITORES DE RISCO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO EM DOENTES ONCOLÓGICOS

INTRODUÇÃOO Tromboembolismo venoso (TEV), seja a sua apresentação sob a forma de trombose venosa profunda (TVP) ou de embolia pulmonar (EP), é uma complicação frequente nos doentes com neoplasia, sendo o seu diagnóstico realizado em cerca de 4 a 20% dos doentes oncológicos durante o curso da doença1,2. O TEV é um fator prognóstico independente de mortalidade, sendoa segunda causa de morte nestes doentes1,3,4. É responsável por uma elevada morbilidade dada a necessidade frequente de hospitalização, risco de recorrência, assim como possibilidade de complicações hemorrágicas após anticoagulação, tendo um impacto muito negativo na qualidade de vida destes doentes, já por si fragilizados5. As recomendações internacionais não são favoráveis à tromboprofilaxia do doente oncológico em ambulatório por rotina6,7. Vários estudos mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas apresenta benefício e diminui o risco de TEV8,9, mas aumenta o risco hemorrágico, além do desconforto causado pela injeção subcutânea diária10. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado com Dalteparina mostrou que a tromboprofilaxia no doente oncológico classificado como de elevado risco pelo score de Khorana associa-se a uma diminuição não significativa do risco de TEV, aumentando o risco de hemorragias clinicamente relevantes11. Todos os estudos reforçam a importância da otimização da seleção dos doentes de alto risco com benefício em iniciar tromboprofilaxia.

JUSTIFICAÇÃO RACIONAL DO PROJETOApesar do TEV ser prevenível através da anticoagulação profilática, continua a ser um desafio a estratificação destes doentes em grupos de baixo e alto risco de TEV. Para selecionar os doentes que podem beneficiar de tromboprofilaxia foram desenvolvidas, ao longo dos anos, várias ferramentas de estratificação de risco que combinam parâmetros clínicos e biomarcadores. A ferramenta mais extensamente validada e a única recomendada pelas guidelines é o score de Khorana, que combina o tipo de tumor, quimioterapia (QT), elementos do hemograma e índice de massa corporal (IMC)12. Contudo, apresenta um baixo valor preditivo positivo. Recentemente os quatro scores de risco existentes foram comparados num estudo multicêntrico e todos mostraram um fraco valor preditivo13. Neste estudo o score Vienna Cancer and Thrombosis Study, que combina dois biomarcadores (D-dímeros e P-selectina) com os parâmetros do modelo de Khorana, assim como o score PROTECHT (que inclui o tipo de QT) foram capazes de identificar doentes de alto risco quando usados de forma dicotómica. Recentemente, outro modelo preditivo foi publicado (ONKOTEV), mas ainda carece de validação14.

O doente oncológico apresenta um estado de hipercoagulabilidade, quer seja pela imobilização, comorbilidades, tratamentos antineoplásicos ou pela doença. As células tumorais são capazes de ativar a cascata de coagulação direta ou indiretamente, através da libertação de fatores pró-coagulantes, levando à geração de trombina e subsequente formação de fibrina. Como a geração de trombina tem um papel central na cascata de coagulação, a sua quantificação oferece um método potencialmente promissor para avaliação do perfil trombótico do doente15. Em doentes não oncológicos vários estudos demonstram o valor preditivo do teste de geração de trombina para o diagnóstico de TEV nas suas formas inaugural ou recidivante16,17. Em doentes com neoplasia, elevados níveis de trombina estão independentemente associados com o aumento de risco de TEV (2x superior comparativamente com doentes com baixos níveis)18. No entanto, são necessários mais estudos para determinar a potencialidade do uso deste teste na prática clinica como fator preditivo individual. Este teste começou recentemente a ser comercializado em Portugal, estando disponível apenas num centro. Por conseguinte, este estudo pretende responder à necessidade crescente do desenvolvimento de um modelo de risco abrangente e adaptado à realidade portuguesa tendo em conta também a diversidade de tratamentos anti-tumorais disponíveis (terapêuticas alvo e imunoterapia).

OBJETIVOS . Avaliar a utilidade da incorporação de biomarcadores de trombose (D-dímeros e geração de trombina), no modelo de Khorana, para a estratificação de risco de TEV no doente oncológico em ambulatório; . Determinar a potencialidade deste novo score na estratificação de doentes oncológicos em grupos de alto e baixo risco de TEV, de forma a identificar os doentes que beneficiam de tromboprofilaxia primária; . Determinar a aplicabilidade do teste de geração de trombina como fator independente na estratificação de risco de TEV na população oncológica em estudo; . Determinar o valor preditivo dos D-dímeros na população oncológica em estudo (discriminação alto versus baixo risco).

DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO

TIPO DE ESTUDO: Estudo observacional prospetivo

AMOSTRA: Assumindo uma incidência média de TEV a 6 meses de 6-10%, e utilizando o critério de um número mínimo de 10 eventos por preditor, será necessário recrutar 450 doentes para a construção de um modelo de risco que inclui 5 preditores de base (score de Khorana). O número médio de primeiras consultas de Oncologia Médica/Hematologia Clinica foi de 145 por mês no ano

de 2017. Tendo em conta que nem todos estes doentes serão elegíveis para o estudo, com o tempo de follow-up previsto de 6 meses, e o tempo máximo estipulado pela bolsa de investigação do GESCAT para a execução do projeto de 1 ano, prevê-se atingir um recrutamento de 200 doentes em 3 meses, que permitirá a derivação do modelo preditivo para posterior validação.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Doentes com idade superior a 18 anos e diagnóstico de neoplasia, proposto para início de tratamento médico anti-tumoral, com seguimento em consulta de Oncologia Médica/Hematologia Clínica no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho (CHVNG/E).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Hemorragia major nos últimos 3 meses. Doentes sob terapêutica anticoagulante ao diagnóstico. Grávidas ou a amamentar. Doentes previamente sujeitos a transplante de medula óssea. Inacessibilidade aos resultados dos biomarcadores ou dos outros elementos previstos no score de Khorana.

OUTCOMES: O outcome primário é a ocorrência de TEV (TVP ou EP), sintomático ou incidental, confirmado por Ecodoppler vascular, Angiotomografia do toráx e/ou Cintigrafia de ventilação/perfusão num período de 6 meses após a inclusão no estudo. Durante este mesmo período serão registados todos os eventos hemorrágicos major.

COLHEITA DE DADOS: Acesso ao processo clínico eletrónico dos doentes incluídos no estudo através da aplicação informática SClínico®. Reavaliação não presencial aos 6 meses após inclusão no estudo para registo dos eventos de TEV. Não será efetuado screening de rotina para diagnóstico de TEV. Serão considerados os episódios sintomáticos e incidentais documentados no processo clinico e exames complementares de diagnóstico.

ANÁLISE LABORATORIAL: As amostras de sangue serão preparadas de acordo com as instruções do fabricante, e armazenadas a -80ºC até ao momento da análise. A geração de trombina será medida com recurso ao kit comercial STG®-Tromboscreen kit (Stago). Os D-dímeros serão quantificados recorrendo ao STA LIATEST® D- DI PLUS (Stago).

ANÁLISE ESTATÍSTICA: De acordo com o score de Khorana previamente validado, são atribuídos 2 pontos a neoplasias consideradas de muito alto risco (estômago e pâncreas); 1 ponto a neoplasias de alto risco (pulmão, linfoma, bexiga, ginecológico, testicular); 1 ponto se plaquetas ≥350x109/L; 1 ponto se leucócitos ≥11x109/L; 1 ponto se hemoglobina <10 g/dL ou se sob tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese; e 1 ponto se IMC ≥35 kg/m2. Será ainda atribuído 1 ponto se D-dímeros ≥1.44 μg/mL19 e 1 ponto se pico de

trombina ≥611nM18 Os valores de cut-o� para D-dímeros e pico de trombina considerados estão de acordo com estudos prévios18,19. Serão também validados os valores preditivos de D-dímeros e pico de trombina para a população em estudo e determinado o percentil 75 da população. Análises de Kaplan-Meier serão usadas para comparar sobrevivência livre de trombose entre grupos de baixo e alto risco de TEV e teste de Log-rank para detetar diferenças estatisticamente significativas entre grupos.

DESCRIÇÃO DOS MEIOS NECESSÁRIOS E ORÇAMENTOOs dados relativos ao doente, nomeadamente o tipo de tumor (diagnóstico histológico), IMC e estudo analítico, serão recolhidos e registados no processo clínico eletrónico pelo médico assistente na primeira consulta de Oncologia médica/Hematologia clínica. O consentimento informado será obtido e assinado e proceder-se-á à colheita das amostras de sangue necessárias para a realização do hemograma, quantificação de D-dímeros e teste de geração de trombina. A realização de hemograma faz parte da rotina pré-tratamento destes doentes, sem custos acrescidos ao projeto. A quantificação dos D-dímeros e ao teste de geração de trombina, será da responsabilidade do Serviço de Imunohemoterapia. O custo médio previsto por doente para a análise dos biomarcadores de trombose é de 25€, o que perfaz um total para execução do projeto de 5000€.

CALENDARIZAÇÃO E PLANEAMENTO DO PROJECTO

2018

ADVANCING THE KNOWLEDGEof CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS

BOLSA DEINVESTIGAÇÃO

AUTORES

Responsável projeto:David FerreiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Assistente

Investigadores principais:Sara LopesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 2º anoJoana MarinhoM.D., PhD., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano

Co-investigadores:Henrique CoelhoM.D., Serviço de Hematologia do CHVNG/E, AssistenteTelma CostaM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, AssistenteJoana MarquesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 5º anoÍsis Legath AlonsoM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 3º anoInês LeãoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano;Lúcia VieiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 1º anoEma NetoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 1º anoFilipa AzevedoServiço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Técnica Superior de Análises Clínicas e Saúde Pública

BIBLIOGRAFIA1. Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119:648-55.2. Wun T, et al. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.3. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal Thromb Haemost 2007;5:632-4.4. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125:490-3.5. Lloyd AJ, et al. What Impact Does Venous Thromboembolism and Bleeding Have on Cancer Patients' Quality of Life? Value Health 2018;21:449-55.6. Mandala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85-92.7. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2018. 2018, at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.)8. Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD008500.9. Agnelli G, et al. Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer. New England Journal of Medicine 2012;366:601-9.10. Barni S, et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and e�ect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9:179.11. Khorana AA, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial. Thromb Res 2017;151:89-95.12. AA K, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.13. van Es N, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.14. Cella CA, et al. Preventing Venous Thromboembolism in Ambulatory Cancer Patients: The ONKOTEV Study. Oncologist 2017;22:601-8.15. Duarte RCF, et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39:259-65.16. Lutsey PL, et al. Peak thrombin generation and subsequent venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) study. J Thromb Haemost 2009;7:1639-48.17. Eichinger S, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008;54:2042-8.18. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.19. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.

PROJETOBIOMARCADORES DE TROMBOSE COMO PREDITORES DE RISCO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO EM DOENTES ONCOLÓGICOS

INTRODUÇÃOO Tromboembolismo venoso (TEV), seja a sua apresentação sob a forma de trombose venosa profunda (TVP) ou de embolia pulmonar (EP), é uma complicação frequente nos doentes com neoplasia, sendo o seu diagnóstico realizado em cerca de 4 a 20% dos doentes oncológicos durante o curso da doença1,2. O TEV é um fator prognóstico independente de mortalidade, sendoa segunda causa de morte nestes doentes1,3,4. É responsável por uma elevada morbilidade dada a necessidade frequente de hospitalização, risco de recorrência, assim como possibilidade de complicações hemorrágicas após anticoagulação, tendo um impacto muito negativo na qualidade de vida destes doentes, já por si fragilizados5. As recomendações internacionais não são favoráveis à tromboprofilaxia do doente oncológico em ambulatório por rotina6,7. Vários estudos mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) em doses profiláticas apresenta benefício e diminui o risco de TEV8,9, mas aumenta o risco hemorrágico, além do desconforto causado pela injeção subcutânea diária10. Mais recentemente, um estudo multicêntrico randomizado com Dalteparina mostrou que a tromboprofilaxia no doente oncológico classificado como de elevado risco pelo score de Khorana associa-se a uma diminuição não significativa do risco de TEV, aumentando o risco de hemorragias clinicamente relevantes11. Todos os estudos reforçam a importância da otimização da seleção dos doentes de alto risco com benefício em iniciar tromboprofilaxia.

JUSTIFICAÇÃO RACIONAL DO PROJETOApesar do TEV ser prevenível através da anticoagulação profilática, continua a ser um desafio a estratificação destes doentes em grupos de baixo e alto risco de TEV. Para selecionar os doentes que podem beneficiar de tromboprofilaxia foram desenvolvidas, ao longo dos anos, várias ferramentas de estratificação de risco que combinam parâmetros clínicos e biomarcadores. A ferramenta mais extensamente validada e a única recomendada pelas guidelines é o score de Khorana, que combina o tipo de tumor, quimioterapia (QT), elementos do hemograma e índice de massa corporal (IMC)12. Contudo, apresenta um baixo valor preditivo positivo. Recentemente os quatro scores de risco existentes foram comparados num estudo multicêntrico e todos mostraram um fraco valor preditivo13. Neste estudo o score Vienna Cancer and Thrombosis Study, que combina dois biomarcadores (D-dímeros e P-selectina) com os parâmetros do modelo de Khorana, assim como o score PROTECHT (que inclui o tipo de QT) foram capazes de identificar doentes de alto risco quando usados de forma dicotómica. Recentemente, outro modelo preditivo foi publicado (ONKOTEV), mas ainda carece de validação14.

O doente oncológico apresenta um estado de hipercoagulabilidade, quer seja pela imobilização, comorbilidades, tratamentos antineoplásicos ou pela doença. As células tumorais são capazes de ativar a cascata de coagulação direta ou indiretamente, através da libertação de fatores pró-coagulantes, levando à geração de trombina e subsequente formação de fibrina. Como a geração de trombina tem um papel central na cascata de coagulação, a sua quantificação oferece um método potencialmente promissor para avaliação do perfil trombótico do doente15. Em doentes não oncológicos vários estudos demonstram o valor preditivo do teste de geração de trombina para o diagnóstico de TEV nas suas formas inaugural ou recidivante16,17. Em doentes com neoplasia, elevados níveis de trombina estão independentemente associados com o aumento de risco de TEV (2x superior comparativamente com doentes com baixos níveis)18. No entanto, são necessários mais estudos para determinar a potencialidade do uso deste teste na prática clinica como fator preditivo individual. Este teste começou recentemente a ser comercializado em Portugal, estando disponível apenas num centro. Por conseguinte, este estudo pretende responder à necessidade crescente do desenvolvimento de um modelo de risco abrangente e adaptado à realidade portuguesa tendo em conta também a diversidade de tratamentos anti-tumorais disponíveis (terapêuticas alvo e imunoterapia).

OBJETIVOS . Avaliar a utilidade da incorporação de biomarcadores de trombose (D-dímeros e geração de trombina), no modelo de Khorana, para a estratificação de risco de TEV no doente oncológico em ambulatório; . Determinar a potencialidade deste novo score na estratificação de doentes oncológicos em grupos de alto e baixo risco de TEV, de forma a identificar os doentes que beneficiam de tromboprofilaxia primária; . Determinar a aplicabilidade do teste de geração de trombina como fator independente na estratificação de risco de TEV na população oncológica em estudo; . Determinar o valor preditivo dos D-dímeros na população oncológica em estudo (discriminação alto versus baixo risco).

DESCRIÇÃO DOS MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO

TIPO DE ESTUDO: Estudo observacional prospetivo

AMOSTRA: Assumindo uma incidência média de TEV a 6 meses de 6-10%, e utilizando o critério de um número mínimo de 10 eventos por preditor, será necessário recrutar 450 doentes para a construção de um modelo de risco que inclui 5 preditores de base (score de Khorana). O número médio de primeiras consultas de Oncologia Médica/Hematologia Clinica foi de 145 por mês no ano

de 2017. Tendo em conta que nem todos estes doentes serão elegíveis para o estudo, com o tempo de follow-up previsto de 6 meses, e o tempo máximo estipulado pela bolsa de investigação do GESCAT para a execução do projeto de 1 ano, prevê-se atingir um recrutamento de 200 doentes em 3 meses, que permitirá a derivação do modelo preditivo para posterior validação.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Doentes com idade superior a 18 anos e diagnóstico de neoplasia, proposto para início de tratamento médico anti-tumoral, com seguimento em consulta de Oncologia Médica/Hematologia Clínica no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho (CHVNG/E).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Hemorragia major nos últimos 3 meses. Doentes sob terapêutica anticoagulante ao diagnóstico. Grávidas ou a amamentar. Doentes previamente sujeitos a transplante de medula óssea. Inacessibilidade aos resultados dos biomarcadores ou dos outros elementos previstos no score de Khorana.

OUTCOMES: O outcome primário é a ocorrência de TEV (TVP ou EP), sintomático ou incidental, confirmado por Ecodoppler vascular, Angiotomografia do toráx e/ou Cintigrafia de ventilação/perfusão num período de 6 meses após a inclusão no estudo. Durante este mesmo período serão registados todos os eventos hemorrágicos major.

COLHEITA DE DADOS: Acesso ao processo clínico eletrónico dos doentes incluídos no estudo através da aplicação informática SClínico®. Reavaliação não presencial aos 6 meses após inclusão no estudo para registo dos eventos de TEV. Não será efetuado screening de rotina para diagnóstico de TEV. Serão considerados os episódios sintomáticos e incidentais documentados no processo clinico e exames complementares de diagnóstico.

ANÁLISE LABORATORIAL: As amostras de sangue serão preparadas de acordo com as instruções do fabricante, e armazenadas a -80ºC até ao momento da análise. A geração de trombina será medida com recurso ao kit comercial STG®-Tromboscreen kit (Stago). Os D-dímeros serão quantificados recorrendo ao STA LIATEST® D- DI PLUS (Stago).

ANÁLISE ESTATÍSTICA: De acordo com o score de Khorana previamente validado, são atribuídos 2 pontos a neoplasias consideradas de muito alto risco (estômago e pâncreas); 1 ponto a neoplasias de alto risco (pulmão, linfoma, bexiga, ginecológico, testicular); 1 ponto se plaquetas ≥350x109/L; 1 ponto se leucócitos ≥11x109/L; 1 ponto se hemoglobina <10 g/dL ou se sob tratamento com agentes estimuladores da eritropoiese; e 1 ponto se IMC ≥35 kg/m2. Será ainda atribuído 1 ponto se D-dímeros ≥1.44 μg/mL19 e 1 ponto se pico de

trombina ≥611nM18 Os valores de cut-o� para D-dímeros e pico de trombina considerados estão de acordo com estudos prévios18,19. Serão também validados os valores preditivos de D-dímeros e pico de trombina para a população em estudo e determinado o percentil 75 da população. Análises de Kaplan-Meier serão usadas para comparar sobrevivência livre de trombose entre grupos de baixo e alto risco de TEV e teste de Log-rank para detetar diferenças estatisticamente significativas entre grupos.

DESCRIÇÃO DOS MEIOS NECESSÁRIOS E ORÇAMENTOOs dados relativos ao doente, nomeadamente o tipo de tumor (diagnóstico histológico), IMC e estudo analítico, serão recolhidos e registados no processo clínico eletrónico pelo médico assistente na primeira consulta de Oncologia médica/Hematologia clínica. O consentimento informado será obtido e assinado e proceder-se-á à colheita das amostras de sangue necessárias para a realização do hemograma, quantificação de D-dímeros e teste de geração de trombina. A realização de hemograma faz parte da rotina pré-tratamento destes doentes, sem custos acrescidos ao projeto. A quantificação dos D-dímeros e ao teste de geração de trombina, será da responsabilidade do Serviço de Imunohemoterapia. O custo médio previsto por doente para a análise dos biomarcadores de trombose é de 25€, o que perfaz um total para execução do projeto de 5000€.

CALENDARIZAÇÃO E PLANEAMENTO DO PROJECTO

2018

ADVANCING THE KNOWLEDGEof CANCER ASSOCIATED THROMBOSIS

BOLSA DEINVESTIGAÇÃO

AUTORES

Responsável projeto:David FerreiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Assistente

Investigadores principais:Sara LopesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 2º anoJoana MarinhoM.D., PhD., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano

Co-investigadores:Henrique CoelhoM.D., Serviço de Hematologia do CHVNG/E, AssistenteTelma CostaM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, AssistenteJoana MarquesM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 5º anoÍsis Legath AlonsoM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 3º anoInês LeãoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 2º ano;Lúcia VieiraM.D., Serviço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, interna do 1º anoEma NetoM.D., Serviço de Oncologia Médica do CHVNG/E, interna do 1º anoFilipa AzevedoServiço de Imunohemoterapia do CHVNG/E, Técnica Superior de Análises Clínicas e Saúde Pública

BIBLIOGRAFIA1. Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer 2013;119:648-55.2. Wun T, et al. Epidemiology of cancer-related venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:9-23.3. Khorana AA, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal Thromb Haemost 2007;5:632-4.4. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res 2010;125:490-3.5. Lloyd AJ, et al. What Impact Does Venous Thromboembolism and Bleeding Have on Cancer Patients' Quality of Life? Value Health 2018;21:449-55.6. Mandala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85-92.7. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease. 2018. 2018, at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf.)8. Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;12:CD008500.9. Agnelli G, et al. Semuloparin for Thromboprophylaxis in Patients Receiving Chemotherapy for Cancer. New England Journal of Medicine 2012;366:601-9.10. Barni S, et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and e�ect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9:179.11. Khorana AA, et al. Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial. Thromb Res 2017;151:89-95.12. AA K, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7.13. van Es N, et al. Comparison of risk prediction scores for venous thromboembolism in cancer patients: a prospective cohort study. Haematologica 2017;102:1494-501.14. Cella CA, et al. Preventing Venous Thromboembolism in Ambulatory Cancer Patients: The ONKOTEV Study. Oncologist 2017;22:601-8.15. Duarte RCF, et al. Thrombin generation assays for global evaluation of the hemostatic system: perspectives and limitations. Rev Bras Hematol Hemoter 2017;39:259-65.16. Lutsey PL, et al. Peak thrombin generation and subsequent venous thromboembolism: the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE) study. J Thromb Haemost 2009;7:1639-48.17. Eichinger S, et al. Prediction of recurrent venous thromboembolism by endogenous thrombin potential and D-dimer. Clin Chem 2008;54:2042-8.18. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by measuring thrombin generation: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.19. Ay C, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116:5377-82.