4 - GLICOCORTICÓIDES

GLICOCORTICÓIDES

Química Farmacêutica

GLICOCORTICÓIDES• I - Introdução:• As glândulas supra-renais estão situadas nos pólos superiores de cada rim.

Possuem duas camadas de origem embriológicas diversas e funções inteiramente diferentes; a porção interna (medula) provém do endoderma e está relacionado com a produção de hormônios: adrenalina e noradrenalina. A porção externa (córtex) se origina do mesoderma e produz:

• Hormônios Glicocorticóides - que exercem ação predominante sobre o metabolismo intermediário dos carboidratos, proteínas e gorduras e, além disso, possuem efeitos antiinflamatórios.

• Hormônios Mineralocorticóides - que atuam predominantemente no equilíbrio hidroeletrolítico retendo sódio e depletando potássio.

• Hormônios Sexuais Andrógenos e Estrógenos - secretados em quanti dade desprezível, exceto em condições patológicas nas qual sua produção pode ser aumentada (Ex.: tumores da supra-renal).

2Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

GLICOCORTICÓIDES• O termo glicocorticóide se refere a capacidade

dos compostos de aumen tar a liberação hepática da glicose.

• Os glicocorticóides exercem potentes efeitos antiinflamatórios estimu lando a biossíntese da proteína lipomodulina que, por sua vez, inibe a ação enzimática da fosfolipase A2. Deste modo é impedida a liberação do ácido araquidônico e, em conseqüência, não se formam seus metabólitos, como as prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, que são mediadores da inflamação.


A Glândula Supra Renal

1563: (Bartolomeo Eustacchio) descreve glândulas sobre o pólo superior dos rins

1855: (Thomas Addison) doença de Addison: morte por destruição das supra-renais

1948: (Hench, Kendall e Reichstein) Nobel medicina: início da corticoterapia em pacientes reumáticos

Séc XX: descrição da via hipotálamo-hipofisária(2 metade) e das estruturas dos hormônios envolvidos na síntese de corticosteróides


Fisiologia da Supra Renal

GAdrenalina

Glico e Mineralo- corticóides

Andrógenos e Estrógenos (pequena quantidade)

Córtex

Medula


Os mineralocorticóides e osglicocorticóides exercem ação

sobre o equilíbrio hidroeletrolíticoe sobre o metabolismo intermediário,entretanto existe uma predominânciade um ou outro efeito, em cada grupo

Ações dos Corticosteróides


Ações Predominantesdos Corticosteróides

Glico

Mineralo

Metabolismo Intermediário

Carboidratos Proteínas Gorduras

Equilíbrio Eletrolítico

Retenção de Sódio Depleção de Potássio


Glicocorticóides: Estrutura Básica

HO

O

C

CH2OH

O

OH

Hidrocortisona

NúcleoCiclopentanoperidrofenantreno


Ações Antinflamatórias

Vasodilatação na Microcirculação

Permeabilidade Vascular

Número de Leucócitos Ativados

Expansão Clonal de LT / LB

Secreção de Citocinas

Produção de Eicosanóides

Estabilizam Membrana Lisossomas 9Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

Glicocorticóides e Eicosanóides

Inibição COX

Inibição Transcrição Gene PLA

Produção Lipocortina 1 (inibe PLA)


Glicocorticóides:Duração da Atividade Biológica,

Potência Antiinflamatória RelativaPotência Retentora de Sódio (X)

Ação Prolongada(maior que 48 horas)

DexametasonaBetametasonaCortivazolParametasona

30255010

Ação Curta(menor que 12 horas)

HidrocortisonaCortisona

10,8

X

X

X

Ação Intermediária(entre 12 e 36 horas)

PrednisonaPrednisolonaMetilprednisolonaTriancinolona

3,5455

X


DEXAMETASONA

Decadron e mais de 60 especialidades DEF 93/94

HIDROCORTISONA

Berlison e mais de 20 especialidades DEF 93/94

Algumas Especialidades Farmacêuticas


Receptores de Membranapara Glicocorticóides ??????????????

A existência dereceptores de membranapara os glicocorticóides

é defendida por alguns autores


Glicocorticóides

Reações Adversas

Imunossupressão

Supressão Síntese Endógena de Glicocorticóides

Osteoporose

Hiperglicemia

Depleção Proteica

Lipólise e Redistribuição de Gorduras

ETC14Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

Metabolismo dos Carboidratos

Diminuição da utilização periférica da glicose

Aumento na absorção intestinal da glicose

Estimulação da gliconeogêneseaumento secreção de

fosfoenolpiruvato carboxicinase e glicose-6-fostase


Metabolismo das Proteínas

Aumento do Catabolismo

Diminuição do anabolismo

Aumento da excreção urinária deaminoácidos e ácido úrico


Metabolismo dos Lipídios

LIPÓLISEInibição da síntese de ácidos graxos

Potencialização da atividade de hormônios lipolíticos

OBESIDADE CENTRÍPETASíndrome de Cushing Iatrogênica

Redistribuição de gorduras


Equilíbrio Hidroeletrolítico(mineralocorticóides)

Aumento reabsorção renal de sódio

Aumento secreção renal de potássio/hidrogênio

Mais importante para osMINERALOCORTICÓIDES

Hipertensão


Metabolismo do Cálcio e Ossos

1- Receptores glicocorticóides nos ossos

2- OsteoporoseDiminuem a formação da matriz ósseaEstimulam a atividade osteoclásticaEstimulam a reabsorção de cálcio


Regulação Hormonal

O uso de glicocorticóides exógenos(medicamentos)

exercem ação de retroalimentaçãonegativa sobre a hipotálamo

e hipófise anterior,diminuindo a síntese endógena

destes hormônios


Imunossupressão

Diminuição da ativação leucocitária

Diminuição da expansão colonal de LT/LB

Diminuição da secreção de citocinas

Diminuição componentes do complemento


GLICOCORTICÓIDES• III- Química:• São compostos derivados do núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. As

características estruturais comuns a todos eles e essenciais à sua atividade são 21 átomos de carbono, uma ligação dupla entre os átomos C-4 e C-5, um grupo cetônico no C-3 e um grupo alfa cetol em C-20 e C-21. Os glicocor ticóides que são usados como anti-reumáticos, contém um oxigênio em C-11 e um alfa cetol (-OH) em C-17.

• O núcleo fundamental é formado pelo anel de fenantreno (A, B, C) li gado a um anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valências livres, pelo hidrogênio .

O

OH

CH3

CH3OH

O

A B

C D17

20

11

3

45

21


GLICOCORTICÓIDES• A cortisona e a prednisona possuem um hidrogênio no carbono

11, que sofrem redução pela enzimas hepáticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.

O

O

CH3

CH3

O

OH

OH

CORTISONA

O

O

CH3

CH3

O

OH

OH

PREDNISONA

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

HIDROCORTISONAO

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

PREDNISOLONA23Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

GLICOCORTICÓIDES

• As alterações na molécula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos compostos glicocorticóides atuais, mais potentes como antiinflamatórios e com menor capacidade de retenção de sódio .

• O acréscimo de uma ligação dupla entre os carbonos 1 e 2 da hidrocortisona e da cortisona originou respectivamente a prednisolona e a prednisona, com a capacidade antiinflamatória quatro (4) vezes maior que a hidrocortisona .


GLICOCORTICÓIDES

O

O

CH3

CH3

O

OH

OH

O

O

CH3

CH3

O

OH

OH

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

CORTISONAPREDNISONA

HIDROCORTISONA PREDNISOLONA


GLICOCORTICÓIDES

• Somando-se um grupo metil (- CH3) ao carbono 6 da prednisolona temos a 6-metil-prednisolona .

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

CH3

6

6-METIL-PREDNISOLONA


GLICOCORTICÓIDES

• Se acrescentarmos um átomo de flúor (F) ao carbono 9 da prednisolona esta se transforma na 9-alfa-fluorprednisolona, cuja ação é vinte (20) vezes maior do que a hidrocortisona, porém com igual aumento da atividade mineralocorticóide .

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

F

9

9-ALFA-FLUORPREDNISOLONA


GLICOCORTICÓIDES• Ao introduzirmos neste composto um radical hidroxila (-OH)

ou metil (CH3), no carbono 16, teremos, respectivamente, a triancinolona e a betametasona ou dexametasona, esta última tem ação glicocorticóide trinta (30) vezes mais potente que a hidrocortisona e a atividade mineralocorticoídica quase nula .

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

F

CH3

O

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

F

OH

BETAMETASONA OU DEXAMETASONA

TRIANCINOLONA


GLICOCORTICÓIDES

• Através da metilação do carbono 6 e 16 da hidrocortisona e da introdução de um anel pirazólico (heterocíclico) unidos ao carbono 2 e 3 e do acrés cimo de uma dupla ligação entre os carbonos 6 e 7, temos o cortivazol, o mais potente antiinflamatório conhecido, além de apresentar melhor tolerância que os glicocorticóides habitualmente usados .


GLICOCORTICÓIDES

OH

CH3

CH3

O

OH

OH

CH3

CH3

N

N

O

CH3

Cortivazol


GLICOCORTICÓIDES

• IV- Considerações Finais:• A falta de qualquer uma destas características

químicas no núcleo tira da substância a habilidade de atuar fisiológica ou farmacologicamente como hormônio corticóide .

• A hidrocortisona além de ter atividade glicocorticoídica, tem também embora em pequena quantidade a atividade mineralocorticoídica, devido a hidroxila (- OH) do carbono 21.

• A meia-vida da hidrocortisona é de 98 minutos e da prednisolona e da dexametasona é de 200 minutos .


GLICOCORTICÓIDES•

A introdução de grupos metílicos nas posições 10, 13 e um grupo etílico na posição 17 dá origem ao pregnano, núcleo fundamental presente em todos os esteróides supra-renais com atividade corticóide, isto ocorre graças a oxidação ao nível do carbono 3, dupla ligação entre o carbono 4 e 5 e oxidação do carbono 20. A introdução de um grupo metil (-CH3) no carbono 13 (substituindo o H) forma o núcleo estrano com 18 carbonos (chamado núcleo dos esteróides C-18) do qual derivam o estradiol, estrona e o estriol .

• Em geral, os glicocorticóides são usados como ésteres (acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, valerato), acetonidos ou sais (fosfato sódico, succinato sódico). Os ésteres e acetonidos são na verdade pró-fármacos, porque in vivo, por hidrólise, os fármacos matrizes são liberados. A duração de ação destes pró-corticóides é, portanto, mais longa que a dos compostos originais.


GLICOCORTICÓIDES• A Organização Mundial da Saúde recomenda não

associar corticosterói des com antibióticos.• Em sua maioria os glicocorticóides são insolúveis ou

praticamente insolúveis em água. Mas as formas fosfato sódico e succinato sódico são solúveis em água; portanto, podem ser administradas pelas vias intravenosa ou intramuscular.

• Os glicocorticóides comercializados no Brasil são: beclometasona, betametasona, clobetasol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, fludroxicortida, flumetasona, acetonido de fluocinolona, fluormetolona, fluocortolona, fluprednideno, halcinonida, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisolona, prednisona e triancinolona.


Efeitos Indesejáveis

• Os efeitos indesejáveis são observados principalmente com o uso sistêmico prolongado como agentes antiinflamatórios ou imunossupressores.

- supressão da resposta à infecção

- supressão da síntese de glicocorticóides endógenos

- ações metabólicas

- Síndrome de Cushing (iatrogênica)


Efeitos Indesejáveis

Rang & Dale, 2001 35Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

Propriedades Farmacológicas

Ação Curta Ef. Antiinflamat. Ef. Mineralocort.

-Hidrocortisona 1 1

- Corticosona 0,8 0,8

Ação Intermediária

- Prednisona 4 0,3

- Prednisolona 5 0,8

- Metilprednisolona 5 0,5

- Triancinolona 5 0


Propriedades Farmacológicas

Ação Prolongada Ef. Antiinflamat. Ef. Mineralocort.

-Betametasona 30 0

- Dexametasona 30 0

- Parametasona 10 0

Mineralocorticoídes

- Fludrocortisona 10 125

- Desoxicorticosterona 0 20


Principais indicações clínicas

Terapia de reposição para pacientes com

insuficiência renal (p. ex. doença de Addison).

Ministrar juntamente com um mineralocorticóide



Terapia antiinflamatória e imunossupressora

-- na asma (por inalação, ou, nos casos graves, por via sistêmica)

- topicamente, em condições inflamatórias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz.

- nos estados de hipersensibilidade (p. ex., reações alérgicas graves a drogas ou ao veneno de insetos)

- em doenças auto-imunes (lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática)

- na prevenção da doença de enxerto - versus -hospedeiro após transplante de órgãos



Terapia de doenças neoplásicas

- em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda)

- para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona)

- como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia

QUANDO UTILIZADOS COM AG ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES, AS AÇÕES METABÓLICAS TORNAM-SE EFEITOS INDESEJÁVEIS 40Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

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